涂家生教授注射劑的藥學(xué)進(jìn)展

涂家生教授注射劑的藥學(xué)進(jìn)展第1頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一內(nèi)容前言常見注射用輔料的安全性和功能性新劑型無(wú)菌和無(wú)菌保證結(jié)語(yǔ)第2頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、前言臨床意義：皮下、皮內(nèi)、肌肉和靜脈注射。近年來(lái)，新機(jī)型發(fā)展微粒：埋植用微球在臨床中具有重要意義；脂質(zhì)體：控釋、緩釋、靶向給藥；納米制劑：靶向制劑的重要支撐。注射給藥的關(guān)注：無(wú)菌性熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素第3頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一給藥途徑和生物利用度AbsorbtionPlasmawaterMetabolismExcretionSiteofActionTissueoralintramuscularsubcutanoustopicalintravenous第4頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一注射途徑示意圖IntravascularIntramuscularSubcutaneousIntradermalIntraarticularIntraspinalIntrathecalIntracardiacIntrasynovialIntravaginalIntraarterial27thDecember20125第5頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常見注射部位視圖

subcutanouslyintramuscularlyintravenously第6頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一皮下注射AbsorptiondependingonbloodflowConstant&slowabsorptionProlongedeffectDrugsInsulinHeparin第7頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一皮下注射的部位腹部大腿三角區(qū)第8頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一肌肉注射AbsorptiondependingonbloodflowRapidonset&shorterdurationShockDrugsGlucagonAdrenaline第9頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一肌肉注射第10頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一IntramuscularInjectionSites第11頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一IntramuscularInjectionSites第12頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一肌肉注射的優(yōu)缺點(diǎn)LimitationsNeurovasculardamageBleeding(eganticoagulanttherapy)PainInfectionDelayedabsorptioninshockInterpretationofdiagnostictests第13頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一靜脈注射RapidimmediateonsetPermitstitrationAdministerslowlyDrugsMidazolam第14頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一靜脈注射部位PeripheralCentral第15頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一靜脈注射的缺點(diǎn)LimitationsMaybemoredifficulttoobtainIncreasedriskofadverseeffectsRequiresintravenousaccessInfectionPain第16頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一過敏反應(yīng)DefinitionImmunologicallymediatedreactiontoantigencausingsystemicsymptomsPotentiallylifethreateningFrequentAntigensAntibioticsLatexAnaestheticagentsColloidfluids第17頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一過敏反應(yīng)DiagnosisCollapseDifficultybreathingWheezeAngio-oedemaUrticaria第18頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)付過敏PreventionAvoidunnecessarydrugsparticularlyivTakedrughistoryAdequatestafftrainingandfacilities第19頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一措施1RemovetriggeragentStopinjectionorinfusionofdrugRemovetriggeringmaterialsRememberlatexallergyChlorhexidineSummonassistance

第20頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一措施2BasiclifesupportCheckairway,breathing,circulationOxygenGiveadrenaline(0.5-1mgim)Elevatelegs(Giveintravenousfluids)第21頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一繼續(xù)措施AntihistaminesChlorpheniramineivSteroidsHydrocortisoneivIntensivecareunitImmunologicalTesting第22頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一注射劑的危害和風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法預(yù)測(cè)：不溶性微粒、特殊反應(yīng)、過敏生產(chǎn)、使用帶入：細(xì)菌、內(nèi)毒素藥物、輔料選擇第23頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一注射劑的處方設(shè)計(jì)要點(diǎn)1、溶解度2、穩(wěn)定性3、配伍4、安全性5、無(wú)菌和內(nèi)毒素6、。。。。第24頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一注射劑處方設(shè)計(jì)很大程度是輔料的選擇1、注射用輔料的分級(jí)：聚山梨酯802、選擇可以使用的輔料：PEG、Cremophor、Poloxamer、Polysorbates、Solutol3、功能性輔料的設(shè)計(jì)：靶向性和緩釋第25頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、注射劑常用輔料的功能性和安全性溶解、增溶功能輔料安全性是首要的第26頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察建立聚山梨酯80較明確的物質(zhì)基礎(chǔ)建立物質(zhì)基礎(chǔ)與安全性之間的關(guān)系

第27頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察物質(zhì)基礎(chǔ)檢測(cè)方法：紫外分光光度法；紅外分光光度法；MALDI-TOF-MS法；安全性檢測(cè)方法：溶血性實(shí)驗(yàn)；β-氨基己糖苷酶釋放實(shí)驗(yàn)；物質(zhì)基礎(chǔ)與安全性關(guān)系第28頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察

聚山梨酯80紫外吸收?qǐng)D譜

Fig.1UV-visspectralofPolysorbate80第29頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察聚山梨酯80紅外吸收?qǐng)D譜Fig.2IRspectrumof3200nm-2000nm第30頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察聚山梨酯80MALDI-TOF-MS圖譜

Fig.3MALDI-TOF-MSofsample1第31頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察Fig.4MALDI-TOF-MSofsample3第32頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察Fig.5MALDI-TOF-MSofsample4第33頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察Fig.6MALDI-TOF-MSofsample7第34頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察不同來(lái)源聚山梨酯80溶血性結(jié)果

Fig.7Theprofileofthehemolysisrate(%)第35頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察不同來(lái)源聚山梨酯80β-氨基己糖苷酶釋放率考察結(jié)果

Fig.8Thebeta-hexreleasebasedonthreeconcentrationsofPolysorbate80第36頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同來(lái)源聚山梨酯80的綜合考察小結(jié)：紫外光譜對(duì)聚山梨酯80鑒別能力較強(qiáng)紅外光譜對(duì)聚山梨酯80鑒別能力較弱聚山梨酯80的MALDI-TOF-MS圖譜的峰型基本呈兩個(gè)“鐘罩型”分子峰，但分子量分布呈顯著差異。不同來(lái)源聚山梨酯80溶血性和致敏性具有差異低分子量物質(zhì)與聚山梨酯80的溶血性和致敏性存在相關(guān)性。

第37頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的鑒別和表征不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的安全性考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的功能性考察

第38頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察（R=CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH）w+x+y+z=20Fig.9SynthesisofPolysorbate80Fig.10Structuresofcyclicsorbitol-derivedethers第39頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察1H-HMR法UV-vis法MALDI-TOF-MS法HPLC法不同母體結(jié)構(gòu)的鑒別與表征第40頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的紫外吸收?qǐng)D譜

Fig.11UV-visspectralofpolysorbate80baseondifferentmatrixstructures第41頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的MALDI-TOF-MS檢測(cè)結(jié)果

Fig.12MALDI-TOF-MSofthePOI（2#）第42頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig.13MALDI-TOF-MSofthePOS（3#）第43頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的1H-NMR檢測(cè)

Fig.141H-NMRofPOS（3#）第44頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig.151H-NMRofPOI（2#）第45頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的HPLC考察

Fig.16HPLCofsample2#第46頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig.17HPLCofsample3#第47頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig.18HPLCofsample1#第48頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig.19HPLCofsample4#第49頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察溶血性致敏性細(xì)胞毒性不同母體結(jié)構(gòu)成分的安全性第50頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的溶血性考察Fig.20Theprofileofthehemolysisrate第51頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80致敏性考察Fig.21Thebeta-hexreleaseofPOI&POSat1%and3%concentration第52頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80細(xì)胞毒性考察Fig.22CytotoxicityofthePOSandPOI第53頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察增溶特性比較最大載藥量比較CMC值測(cè)定不同母體結(jié)構(gòu)功能性考察（CQAs）第54頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80增容特性考察Fig.231H-NMRspectraofDocetaxel第55頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig.241H-NMRspectraofPOS-Docetaxel第56頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig.251H-NMRspectraofPOI-Docetaxel第57頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80最大載藥量考察m(ps-80):m(DTX)LoadingRatePOSPOI5：127.53%25.1%15：189.28%68.92%25：197．62%87.95%Tab.1Maximumloadingrateinspectionofpolysorbate80第58頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察山梨醇母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80的CMC考察Fig.26CMCofthePOS第59頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察小結(jié)對(duì)不同母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80進(jìn)行了成分的鑒定和分析異山梨醇酐母體結(jié)構(gòu)組分具有極強(qiáng)致敏性和溶血性山梨醇母體結(jié)構(gòu)組分功能性未受影響第60頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不同母體聚山梨酯80的綜合考察山梨醇為母體結(jié)構(gòu)的聚山梨酯80山梨醇為母體結(jié)構(gòu)聚山梨酯80更適合用于注射致敏性低溶血性低較低細(xì)胞毒性增溶特性良好最大載藥量更高CMC值與市售相似第61頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏機(jī)制的初步探討滲透壓差異與蛋白質(zhì)絡(luò)合產(chǎn)生異常膠束行為第62頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏機(jī)制的初步探討Fig.27Theosmoticpressureresultsofsixsamples第63頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏機(jī)制的初步探討Fig.28GrainsizeofthePOS第64頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏機(jī)制的初步探討Fig.29GrainsizeoftheBSA第65頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏機(jī)制的初步探討Fig.30GrainsizeofthePOS-BSA第66頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏機(jī)制的初步探討Fig.31Twopossible“necklaceandbead”structuresofprotein-surfactantcomplexes第67頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏機(jī)制的初步探討小結(jié)聚山梨酯80引起的不良反應(yīng)并非由滲透壓差異導(dǎo)致聚山梨酯80引起的不良反應(yīng)可能是由于其與蛋白發(fā)生相互作用而導(dǎo)致。第68頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、新劑型的無(wú)菌保證和細(xì)菌內(nèi)毒素滿足基本要求穩(wěn)定性和無(wú)菌的平衡第69頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一微?；蚣{米制劑滅菌技術(shù)特點(diǎn)和要求：必須除去所有微生物可控性：需要論證對(duì)藥物無(wú)影響（穩(wěn)定性和質(zhì)量）技術(shù)、方法包括：熱壓滅菌輻射滅菌過濾除菌第70頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一濾過除菌優(yōu)點(diǎn)：無(wú)需過多的熱量和輻射產(chǎn)生的不可逆的破壞缺點(diǎn)：受微粒的大小限制。當(dāng)微粒大于200nm是就不適合這種方法,200nm一下認(rèn)為合適。同樣對(duì)于粘性的微粒也不適合第71頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一熱壓滅菌滅菌可靠。主要可能會(huì)影響活性成分或微粒材料的降解。多聚體納米粒傾向于降解，在升高的溫度下其較低的玻璃轉(zhuǎn)化溫度和包含一些表面修飾物。納米粒會(huì)導(dǎo)致粒徑的增加。熱導(dǎo)致的凝結(jié)和絮凝，與輔料及表面修飾的分散介質(zhì)在其曇點(diǎn)（thecloudpointofsurfactant）以上直接有關(guān)。第72頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一g射線輻射滅菌優(yōu)點(diǎn)：已被歐洲藥典接受的一種有效的方法。主要優(yōu)點(diǎn)是高的穿透能力和均勻的熱量分布尤其對(duì)于對(duì)熱敏感的材料。同樣可以確保滅菌的均一性，常用來(lái)有包裝的產(chǎn)品，這樣可以避免進(jìn)一步的細(xì)菌感染。缺點(diǎn)：可能會(huì)對(duì)藥物傳遞系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。能量在轉(zhuǎn)移過程會(huì)導(dǎo)致共價(jià)鍵的斷裂和自由基的產(chǎn)生，反過來(lái)導(dǎo)致材料的降解或產(chǎn)生有毒的物質(zhì)。第73頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一γ射線滅菌在微囊、納米囊滅菌中的應(yīng)用（一）γ射線滅菌法：什么是γ射線滅菌γ射線滅菌的原理γ射線滅菌的優(yōu)點(diǎn)γ射線滅菌適用于哪些材料的滅菌第74頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一γ射線滅菌法γ射線滅菌是以放射性同位素（60Co或137Cs）放射的γ射線殺菌的方法。滅菌原理是γ射線具有較高的能量，能使受輻射物質(zhì)內(nèi)部的原子和分子產(chǎn)生電離，從而產(chǎn)生一系列直接和間接的物理、化學(xué)和生物反應(yīng)。這些反應(yīng)使生物分子的內(nèi)部發(fā)生復(fù)雜的分解和聚合，破壞和改變了生物分子的內(nèi)部結(jié)構(gòu)（特別是DNA），從而起到了抑制或殺死微生物的效應(yīng)。第75頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一γ射線滅菌的優(yōu)點(diǎn)和適用范圍由于γ射線的能量大，穿透力強(qiáng)等特點(diǎn)，輻射滅菌與高溫濕熱、環(huán)氧乙烷等其他醫(yī)療器械常用的滅菌方式相比，具有可在室溫下進(jìn)行，可用于熱敏感材料，穿透力強(qiáng)，殺菌均勻徹底，滅菌無(wú)殘留毒物，速度快，操作簡(jiǎn)便，穩(wěn)定可靠，可連續(xù)作業(yè)，經(jīng)濟(jì)省力等特點(diǎn)γ射線滅菌適合于維生素、抗生素、激素、肝素、羊腸線、醫(yī)療器械、高分子材料等的滅菌。第76頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一γ射線滅菌在微粒、納米粒制劑中的應(yīng)用微粒、納米粒通常難以采用熱壓滅菌，無(wú)菌操作代價(jià)高，而且不易保證。第77頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一PBCA(聚氰基丙烯酸正丁酯)納米粒滅菌方法滅菌方法PBCA的性質(zhì)產(chǎn)生的影響熱壓滅菌(121℃,10min)對(duì)熱敏感聚集和沉降，對(duì)穩(wěn)定性產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的損害化學(xué)滅菌(60℃的甲醛氣體)同上同上γ射線滅菌可耐受？？過濾滅菌和無(wú)菌操作<100nm可耐受第78頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一γ射線滅菌對(duì)微粒、納米粒的影響1、柔紅霉素PBCA納米粒粒徑、聚合物分子量、主藥的影響：第79頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)PBCA分子量的影響以25kGy的輻射劑量照射粒后，未見PBCA的分子量分布有顯著的變化。以35kGy照射后，分子量從2000變3000。第80頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)主藥柔紅霉素的影響：在35KGY輻射下，未鍵明顯雜質(zhì)增加第81頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2、對(duì)PLGA微球的載藥率、粒徑、聚合物、釋放度的影響阿昔洛韋PLGA微球

平均載藥率γ射線滅菌前70.98±2.36%γ射線滅菌后70.86±2.15%

平均粒徑γ射線滅菌前46.38±12.79μmγ射線滅菌后45.47±13.36μm第82頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)微球結(jié)構(gòu)的影響第83頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)阿昔洛韋PLGA微球釋放度的影響第84頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一相似因子計(jì)算結(jié)果第85頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一γ射線滅菌對(duì)PLGA微球的不利影響及解決方法γ射線對(duì)于PLGA聚合物的影響已有很多人進(jìn)行了研究，最常見的影響是影響聚合物理化性質(zhì)，如交聯(lián)，鏈斷裂，生成自由基以及分子量的降低研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)分子量高的PLGA影響大；溫度低時(shí)影響小。第86頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

干冰可以保護(hù)PLGA微球免受γ射線滅菌的不利影響第87頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第88頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

未用干冰保護(hù)的樣品在輻射時(shí)的玻璃化溫度(Tg)(35.28?C)明顯要比保護(hù)的樣品低(40.39?C)第89頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第90頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一熱壓滅菌和無(wú)菌操作在微粒制劑、納米制劑中的應(yīng)用主要用于耐熱輔料在使用前的滅菌；卵磷脂穩(wěn)定化修飾的固體脂質(zhì)納米粒；含有Poloxamer類穩(wěn)定劑的納米粒采用121oC滅菌時(shí)不適用，因?yàn)樵摐囟冉咏渑R界絮凝溫度。第91頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一無(wú)菌操作無(wú)菌操作在納米粒、微粒納制劑中適用較多；成本高；脂質(zhì)體生產(chǎn)：多泡脂質(zhì)體微粒制劑和納米制劑第92頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一多泡脂質(zhì)體的制備流程第93頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一濾過滅菌法在微粒和納米粒制劑中的應(yīng)用原理優(yōu)點(diǎn)局限適用范圍應(yīng)用第94頁(yè)，共104頁(yè)，2023年，2月20日，星期一原理濾過滅菌是通過一種物理截留的方法除去微生物的方法。它利用不同粒徑的藥物與微生物通過一定的孔徑實(shí)現(xiàn)分離滅菌。第