深部真菌感染及治療藥物

深部真菌感染及治療藥物第1頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一真菌分類(lèi)

真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌毛孢子菌念珠菌（假絲酵母菌）組織胞漿菌馬爾尼菲青霉孢子絲菌球孢子菌鐮刀菌結(jié)合菌曲霉發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)槽曲霉土曲霉第2頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一念珠菌(假絲酵母菌)白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌第3頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一念珠菌培養(yǎng)產(chǎn)生酵母樣菌落。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長(zhǎng)出芽管，是重要的實(shí)驗(yàn)室鑒別特征。

念珠菌廣泛存在于自然界中，大多無(wú)致病性。作為人體的正常菌群，只有在機(jī)體防御機(jī)制受損時(shí)才會(huì)引起疾病第4頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一口腔白色念珠菌感染第5頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一面包酵母第6頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

致病性隱球菌

隱球菌屬中新生隱球菌是最常見(jiàn)的致病菌培養(yǎng)產(chǎn)生奶油色酵母樣菌落，顯微鏡下可見(jiàn)到球形或橢圓形酵母細(xì)胞，直徑2～5μm隱球菌病好發(fā)于艾滋?。ˋIDS）、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、器官移植等患者第7頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一真菌分類(lèi)

真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌毛孢子菌念珠菌（假絲酵母菌）組織胞漿菌馬爾尼菲青霉孢子絲菌球孢子菌鐮刀菌結(jié)合菌曲霉發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)槽曲霉土曲霉第8頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一曲霉菌Blankophor(?G.Armstrong,HopeHospital,Manchester.(?O.ZimmermanandR.Ruchel,Gottingen,Germany)霉菌廣泛存在于枯葉、谷物、干草、建筑灰塵等周?chē)h(huán)境中多由吸入鼻竇及肺部感染煙曲霉是曲霉感染最常見(jiàn)的病原體高死亡率第9頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第10頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

在免疫功能正常個(gè)體，曲霉可成為過(guò)敏原或引起肺或鼻竇的局限性感染在免疫功能受損患者，曲霉可在肺部或鼻竇處大量生長(zhǎng)，然后播散至身體其它器官曲霉菌感染第11頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一毛霉菌

相對(duì)少見(jiàn)兩性霉素B0.5-1mg/Kg/d若累及CNS或鼻竇，可考慮手術(shù)干預(yù)與單用抗真菌治療相比，增加手術(shù)干預(yù)能夠降低病死率（11%比60%）Reference：《中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期第12頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一卡氏肺孢子菌

分子生物學(xué)研究顯示卡氏肺孢子菌與真菌有平均60%的相似性,而與原蟲(chóng)只有20%的相似性卡氏肺孢子菌引起的肺部感染，稱(chēng)為卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎主要見(jiàn)于艾滋病和免疫功能受損患者第13頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一真菌分類(lèi)

真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌毛孢子菌念珠菌（假絲酵母菌）組織胞漿菌馬爾尼菲青霉孢子絲菌球孢子菌鐮刀菌結(jié)合菌曲霉發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)槽曲霉土曲霉第14頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一深部真菌?。ǜ腥荆赫婢秩雰?nèi)臟、血管、粘膜或表皮角質(zhì)層以下深部皮膚結(jié)構(gòu)，引起感染，包括單一器官及多器官的系統(tǒng)性感染；目前多統(tǒng)稱(chēng)為侵襲性真菌感染真菌寄生：患有慢性肺部疾病的免疫功能相對(duì)正常者，真菌在呼吸道寄生，如肺空洞內(nèi)的曲菌球真菌過(guò)敏：真菌作為過(guò)敏原引起支氣管哮喘發(fā)作，如變應(yīng)性支氣管肺曲霉病定義第15頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一致病性真菌：原發(fā)性病原菌，導(dǎo)致免疫功能正常者的原發(fā)性外源性感染，組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子絲菌等條件致病性真菌：機(jī)會(huì)性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵襲性真菌感染，念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉屬、根霉屬、鐮刀霉屬、青霉屬、肺孢子菌等致病性真菌和條件致病性真菌第16頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一念珠菌仍是目前臨床最常見(jiàn)的致病真菌2004年6月-2005年3月期間，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院對(duì)350株深部真菌感染標(biāo)本分離鑒定結(jié)果8.粟芳等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志。2006;16(4):445-447。第17頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一光滑念珠菌16%白色念珠菌54%近平滑念株菌15%熱帶念株菌8%克魯斯念珠菌2%其他念珠菌5%Pfaller

MA,etal.TheSENTRYParticipantGroup.AntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.第18頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一念珠菌感染具有很高的發(fā)病率及死亡率院內(nèi)血流感染前4位病原體的分布和死亡率百分比(%)凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌腸球菌念珠菌2.WisplinghoffHetal.ClinInfectDis.2003;36:1103-1110.818/2711311/2711230/2711315/2711185/55352/24584/18861/228自1995年至2001年由美國(guó)49所醫(yī)院對(duì)2340例院內(nèi)血流感染患者進(jìn)行的一項(xiàng)大型前瞻性研究，分析研究院內(nèi)血流感染最常見(jiàn)的致病菌及其藥物敏感性。第19頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

侵襲性肺真菌感染的流行病學(xué)2005年南京軍區(qū)總醫(yī)院30例：曲霉31%，白念24%，光滑念17%，熱帶念13%，新生隱球菌、克柔念及近平滑念各3%總之，目前仍以念珠菌感染為主，但發(fā)病呈下降趨勢(shì)，白念減少，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成為主要病原菌第20頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一重癥患者IFI的診斷分3個(gè)級(jí)別：診斷確診擬診臨床診斷由危險(xiǎn)（宿主）因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)四部分組成。組織病理學(xué)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)第21頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一危險(xiǎn)(宿主)因素?zé)o免疫功能抑制的患者

經(jīng)抗生素治療72～96h仍有發(fā)熱等感染征象，并滿(mǎn)足下列條件之一的為高危人群。①患者因素：

I．老年(年齡>65歲)、營(yíng)養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、腎功能不全、嚴(yán)重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等。Ⅱ．存在念珠菌定植，尤其多部位定植②治療相關(guān)性因素：I．各種侵入性操作：機(jī)械通氣>48h、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管／氣管切開(kāi)、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。Ⅱ．藥物治療：長(zhǎng)時(shí)間使用3種或3種以上抗菌藥物(尤其是廣譜抗生素)、多成分輸血、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、任何劑量的糖皮質(zhì)激素治療等。Ⅲ．高危腹部外科手術(shù)：消化道穿孔>24h、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開(kāi)、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。第22頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一危險(xiǎn)(宿主)因素存在免疫功能抑制的患者(如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植／異基因造血干細(xì)胞移植、存在移植物抗宿主病等)，當(dāng)出現(xiàn)體溫>38℃或<36℃，滿(mǎn)足下述條件之一的為高危人群。

①存在免疫功能抑制的證據(jù)，具備下述情況之一：I．中性粒細(xì)胞缺乏(<0.5x109／L)且持續(xù)10d以上；Ⅱ．之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)中性粒細(xì)胞缺乏并超過(guò)10d

；Ⅲ．之前30d內(nèi)接受過(guò)或正在接受免疫抑制治療或放療(口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個(gè)療程)；Ⅳ．長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(靜脈或口服相當(dāng)于潑尼松0.5mg/kg.d

以上>2周)。②高危的實(shí)體器官移植受者——重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)第23頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一微生物學(xué)檢查（1）符合以下條件之一，可考慮為微生物學(xué)診斷依據(jù)氣管吸引物或合格痰鏡檢見(jiàn)菌絲，且培養(yǎng)≥2次同樣真菌BALF鏡檢見(jiàn)菌絲，培養(yǎng)出同樣真菌BALF或合格痰鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌血、胸水等無(wú)菌體液鏡檢、細(xì)胞學(xué)和培養(yǎng)檢出真菌第24頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.一般細(xì)菌培養(yǎng)：咽部正常菌群生長(zhǎng)2.真菌培養(yǎng)：培養(yǎng)出白色念珠菌（附藥敏報(bào)告）藥物名稱(chēng)MIC（UG/ML）敏感度氟胞嘧啶<=4敏感兩性霉素<=1敏感益康唑>8耐藥咪康唑>8耐藥酮康唑<=1敏感克霉唑>8耐藥制霉菌素<=4敏感伊曲康唑>1耐藥氟康唑<=8敏感第25頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

微生物學(xué)檢查（2）符合以下條件之一，可考慮為微生物學(xué)診斷依據(jù)血清乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽(yáng)性血清1,3--D葡聚糖抗原檢測(cè)（G試驗(yàn)）陽(yáng)性1-3-β-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過(guò)程稱(chēng)為G試驗(yàn)。應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、足分支菌隱球菌、毛霉菌除外血清半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性半乳甘露聚糖（GM）是曲霉細(xì)胞壁上一種抗原可以從血清、腦脊、胸水、BALF檢測(cè)到檢測(cè)血清中的GM抗原（IA活動(dòng)時(shí)釋放入血）I<0.5,GM抗原陰性陰性結(jié)果提示低于可檢測(cè)水平結(jié)果陰性也不能排除IA的診斷。如果結(jié)果陰性但懷疑為IA，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)I>0.5,GM抗原陽(yáng)性第26頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一臨床特征主要臨床特征肺曲霉病早期X線/CT片胸膜下高密度結(jié)節(jié)影，暈輪征，1015天后液化壞死，空洞，新月征肺孢子菌肺炎CT片磨玻璃樣肺實(shí)質(zhì)、間質(zhì)浸潤(rùn)影，伴低氧血癥凝固壞死急性出血第27頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一臨床特征次要臨床特征發(fā)熱96h，抗生素?zé)o效癥狀：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困難，肺部啰音影像學(xué)：除主要臨床特征之外的非特異性肺浸潤(rùn)影第28頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一確診危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)第29頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一確診

具有≥1項(xiàng)危險(xiǎn)因素具有臨床特征具有組織病理學(xué)依據(jù)或

(1)外正常無(wú)菌的封閉體腔／器官中發(fā)現(xiàn)真菌:肺組織、胸液、血培養(yǎng)真菌生長(zhǎng)肺組織、胸液、血鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌肺組織、BALF或痰檢出肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體

(2)真菌血癥

(3)導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥

針對(duì)確診患者，應(yīng)進(jìn)行目標(biāo)治療第30頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

目標(biāo)治療針對(duì)的是確診侵襲性真菌感染的患者。針對(duì)真菌種類(lèi)進(jìn)行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對(duì)性的治療，也可適當(dāng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來(lái)調(diào)整給藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類(lèi)、臨床病情和患者耐受性等因素后選定?！匕Y患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)

第31頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一臨床診斷危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)檢查

+

+第32頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一臨床診斷

十分重要，因確診難以做到同時(shí)具有≥1項(xiàng)危險(xiǎn)因素同時(shí)具有1項(xiàng)主要臨床特征或2項(xiàng)次要臨床特征同時(shí)具有1項(xiàng)微生物學(xué)依據(jù)針對(duì)臨床診斷患者，應(yīng)進(jìn)行搶先治療第33頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

搶先治療搶先治療：針對(duì)的是臨床診斷IFI的患者。對(duì)有高危因素的患者開(kāi)展連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測(cè)等。如發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，立即開(kāi)始抗真菌治療，即搶先治療。其重要意義在于盡可能降低不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療所致的抗真菌藥物的不必要使用，降低真菌耐藥及醫(yī)療花費(fèi)增加的可能性。現(xiàn)有的關(guān)于搶先治療與經(jīng)驗(yàn)性治療比較的研究顯示，患者存活率無(wú)差異，經(jīng)驗(yàn)性治療的花費(fèi)與應(yīng)用的抗真菌藥物相對(duì)更多。搶先治療有賴(lài)于臨床醫(yī)生的警覺(jué)性及實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的進(jìn)步。新的血清學(xué)診斷方法，包括半乳甘露聚糖檢測(cè)、B-D-葡聚糖檢測(cè)以及對(duì)于真菌特異DNA的PCR技術(shù)，與臨床征象、微生物培養(yǎng)，尤其是CT掃描一起，為開(kāi)始搶先治療、監(jiān)測(cè)疾病病程、評(píng)價(jià)治療反應(yīng)提供了更多有參考價(jià)值的資料。搶先治療的藥物選擇應(yīng)依據(jù)檢測(cè)到的真菌種類(lèi)而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。——重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)

第34頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

+或擬診危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)檢查第35頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

擬診

具有≥1項(xiàng)發(fā)病危險(xiǎn)因素具備

1

項(xiàng)微生物學(xué)檢查結(jié)果陽(yáng)性

或者具有可能感染部位的

1項(xiàng)主要臨床特征或

2項(xiàng)次要臨床特征。

治療屬試驗(yàn)性，選強(qiáng)效、廣譜、不良反應(yīng)少的藥物，盡快觀察療效，5～10天評(píng)價(jià)

對(duì)于擬診患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療

第36頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一經(jīng)驗(yàn)治療

經(jīng)驗(yàn)性治療：針對(duì)的是擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類(lèi)及藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素。

關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者。對(duì)于這類(lèi)患者應(yīng)用唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)及多烯類(lèi)藥物，臨床癥狀改善明顯?！匕Y患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)

第37頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

微生物并未導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生感染，但患者具有發(fā)生感染的高危因素預(yù)防治療

第38頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一預(yù)防治療適應(yīng)證各類(lèi)移植患者免疫功能?chē)?yán)重低下患者其他具有符合真菌感染高危因素患者預(yù)防性抗真菌治療限于深部念珠菌感染危險(xiǎn)極高的患者第39頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一預(yù)防性抗真菌藥物種類(lèi)的選擇氟康唑?qū)︻A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，通常口服氟康唑4OOmg／d。有部分研究建議首劑量加倍(800mg)。伊曲康唑的抗菌譜廣，可擴(kuò)展至曲霉與非白念珠菌。預(yù)防治療通常用伊曲康唑口服液4OOmg／d或靜脈注射液200mg／d。為減少口服液的胃腸不良反應(yīng)，可在初始幾天聯(lián)合使用伊曲康唑膠囊和口服液，或短期用靜脈注射液后改口服制劑。棘白菌素類(lèi)，如卡泊芬凈與米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防有效而安全，通?？ú捶覂襞c米卡芬凈的劑量為50mg／d。兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反應(yīng)與腎毒性，一般不用于預(yù)防治療。第40頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一藥物治療長(zhǎng)期性抗真菌治療起效慢、療程長(zhǎng)對(duì)于沒(méi)有明顯轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠菌血癥，推薦療程為血培養(yǎng)念珠菌陰性且念珠菌血癥引起的癥狀消失后2周（A-III）

推薦進(jìn)行瓣膜置換，抗真菌治療應(yīng)持續(xù)至瓣膜置換后至少6周，而發(fā)生瓣周膿腫或其他并發(fā)癥患者應(yīng)當(dāng)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間（B-III）

對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的念珠菌感染，抗真菌治療應(yīng)持續(xù)到所有癥狀體征、CSF異常以及影像學(xué)異常消失（B-III）2009IDSA念珠菌病指南第41頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.

April24-27,2002.Milan,Italy.核苷類(lèi)似物-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯三唑類(lèi)真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細(xì)胞核棘白菌素類(lèi)抗真菌藥的作用機(jī)制

第42頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

深部真菌感染治療藥物分類(lèi)1.多烯類(lèi)：兩性霉素B、兩性霉素B含脂制劑、制霉菌素2.三唑類(lèi)：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑

3.棘白菌素類(lèi)：卡泊芬靜、米卡芬凈

4.

核苷類(lèi)似物：氟胞嘧啶第43頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

抗深部真菌藥物（1）：多烯類(lèi)兩性霉素B：多烯類(lèi)，與胞膜麥角固醇結(jié)合，損傷胞膜通透性，可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI；藥代動(dòng)力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結(jié)合率高，可通過(guò)胎盤(pán)屏障、血漿半衰期為24h,腎臟清除很慢。用法與用量：靜脈給藥，起始15mg/d，每日或隔日加5mg，至每天0.5一1.0mg／kg

體重。注意事項(xiàng)：1.傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑具有嚴(yán)重的腎毒性，需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測(cè)。2.當(dāng)腎功能顯著下降時(shí)應(yīng)予減量，并應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。3.不能用氯化鈉稀釋?zhuān)蚩僧a(chǎn)生沉淀。4.每次滴注時(shí)間需6小時(shí)以上。5.為減少輸液反應(yīng)，同時(shí)予氫化可的松25-50mg或地塞米松1-2mg。第44頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗深部真菌藥物（1）：多烯類(lèi)兩性霉素B含脂制劑：因其分布更集中于單核一吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽低。由于采用脂質(zhì)體技術(shù)制備，故價(jià)格較昂貴。適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI；無(wú)法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功能?chē)?yán)重?fù)p害，不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者。藥代動(dòng)力學(xué)：非線性動(dòng)力學(xué)，易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積。兩性霉素B含脂制劑目前有3種制劑：

兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(ABLC)

5mg/kg

兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)

34mg/kg

兩性霉素B脂質(zhì)體(L—AmB)

35mg/kg

起始劑量為每天lmg／kg體重，經(jīng)驗(yàn)治療的推薦劑量為每天3mg／kg

體重，確診治療為每天3mg／kg

體重或5mg／kg

體重，靜脈輸注時(shí)間不應(yīng)少于lh

。注意事項(xiàng)：腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)亦大大減少，但仍需監(jiān)測(cè)腎功能。第45頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

器官功能障礙時(shí)兩性霉素B的使用延長(zhǎng)兩性霉素B的輸注時(shí)間可減少其腎毒性與相關(guān)的寒戰(zhàn)、高熱等毒性反應(yīng)。研究證實(shí)，24h持續(xù)靜脈注射或延長(zhǎng)兩性霉素B脫氧膽酸鹽的輸注時(shí)間，可增加患者對(duì)其耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性。應(yīng)用兩性霉素B時(shí)，應(yīng)盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽的過(guò)程中，如出現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病惡化或血肌酐進(jìn)行性升高、使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān)副作用、使用藥物總量>500mg仍無(wú)效時(shí)，應(yīng)考慮換藥。使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后可逐漸恢復(fù)，永久性的腎衰竭少見(jiàn)。兩性霉素B的腎毒性與藥量呈正相關(guān)。腎功能損害大多發(fā)生于使用大劑量?jī)尚悦顾谺后(總劑量>4g)。第46頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗深部真菌藥物（1）：多烯類(lèi)制霉菌素：多烯類(lèi)，作用機(jī)制同兩性霉素B，廣譜，對(duì)念珠菌、新型隱球菌、曲霉、毛霉、小孢子菌、小孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、皮膚癬菌；藥代動(dòng)力學(xué)：口服胃腸不吸收，幾乎全部藥量自糞便排出，局部外用不被皮膚和粘膜吸收，注射劑毒性大，故不作注射用；劑量及用法：消化道念珠菌?。嚎诜?/p>

50萬(wàn)～100萬(wàn)單位，每日3次口腔念珠菌?。夯鞈乙好看?0萬(wàn)～60萬(wàn)單位含于口中，充分接觸病創(chuàng)面，然后吞服，每日4次制霉菌素400萬(wàn)單位（50萬(wàn)單位×8片）+生理鹽水250ml每日含漱數(shù)次

第47頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

深部真菌感染治療藥物分類(lèi)

1.多烯類(lèi)：兩性霉素B、兩性霉素B含脂制劑、制霉菌素2.三唑類(lèi)：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑3.棘白菌素類(lèi)：卡泊芬靜、米卡芬凈4.

核苷類(lèi)似物：氟胞嘧啶第48頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗深部真菌藥物（2）：三唑類(lèi)氟康唑：三唑類(lèi)，抑制胞膜麥角固醇的合成，損傷胞膜并改變其通透性；對(duì)白念、熱念、近平滑念、新生隱球菌效好，對(duì)光滑念、克柔念及酵母菌以外真菌無(wú)活性；藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收完全，生物利用度90%以上，進(jìn)食對(duì)藥物吸收無(wú)影響，蛋白結(jié)合率低，腎臟清除，血漿半衰期為2O～30h，血中藥物可經(jīng)透析清除。用法與用量：侵襲性念珠菌病：4OO～800

mg／d；念珠菌病的預(yù)防：5O一200mg／d，療程不宜超過(guò)2～3周。注意事項(xiàng)：長(zhǎng)期治療者注意肝功能。第49頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

抗深部真菌藥物（2）：三唑類(lèi)伊曲康唑：譜較廣，對(duì)念珠菌屬、曲霉、隱球菌和組織胞漿菌有活性，對(duì)鐮刀霉、毛霉無(wú)效；藥代動(dòng)力學(xué)：高度脂溶性，膠囊口服吸收利用度差，應(yīng)與食物同服，口服液生物吸收利度55%，單次給藥消除半衰期2O～30h，多次給藥消除半衰期3O～40h，蛋白結(jié)合率高，主要在肝臟代謝；用法與用量：第l～2天200mg，靜脈注射，每天2次；第3～l4天200mg，靜脈注射，每天1次；輸注時(shí)間不得少于lh；之后序貫使用口服液，200mg每天2次。注意事項(xiàng)：長(zhǎng)期治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能，不得與其他肝毒性藥物合用，靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通路。第50頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

抗深部真菌藥物（2）：三唑類(lèi)伏立康唑：新三唑類(lèi)，譜廣，念珠菌屬（含光滑念及克柔念）、隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬及組織胞漿菌等，對(duì)接合菌綱無(wú)活性；對(duì)曲霉優(yōu)于兩性毒素B，對(duì)念珠菌療效相當(dāng)，不良反應(yīng)顯著低于后者，短暫視覺(jué)障礙；藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性，AUC增加比例遠(yuǎn)大于劑量增加比例，口服吸收迅速完全，口服生物利用度96%，主要在肝臟代謝，消除半衰期6～9h，賦形劑二丁醚硫-β-環(huán)糊精在輕度至重度腎功能減退者科發(fā)生積蓄，應(yīng)選擇口服給藥，輕中度肝功能減退負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半，血液透析可清除；劑量及用法：首日負(fù)荷量

6mg/kg

q12h，維持量念珠菌感染3mg/kgq12h

曲霉菌4mg/kgq12h，不能耐受者3mg/kgq12h，靜滴;病情穩(wěn)定后口服，200mgq12h；第51頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

抗深部真菌藥物（2）：三唑類(lèi)泊沙康唑：新三唑類(lèi)，伊曲康唑衍生，對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉、毛孢子菌、鐮刀霉，接合菌綱及組織胞漿菌活性強(qiáng)，對(duì)光滑念及克柔念療效較差；能透血腦屏障，口服劑型；用于曲霉、鐮刀霉及接合菌引起的耐藥真菌感染；我國(guó)尚未上市第52頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗深部真菌藥物（3）：棘白菌素類(lèi)卡泊芬靜：棘白菌素類(lèi)，真菌胞壁成份多聚糖及－(1,3)－D葡聚糖合成酶抑制劑，致細(xì)胞溶解；抗菌譜含念珠菌屬和曲霉，對(duì)肺孢子菌有效，對(duì)隱球、鐮刀霉、毛霉無(wú)活性，不良反應(yīng)少；藥代動(dòng)力學(xué)：血藥濃度與劑量呈等比例增長(zhǎng)，蛋白結(jié)合率>96％，清除半衰期為40～50h，主要在肝臟代謝，中度肝功能不全應(yīng)適當(dāng)減量，腎功能不全不需調(diào)整劑量，血透不能清除。用法與用量：首日負(fù)荷劑量70mg／d，隨后維持劑量50mg／d，靜注，輸注時(shí)間不得少于lh，療程依患者病情而定。注意事項(xiàng)：對(duì)肝功能受損的患者慎重用藥。

第53頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗深部真菌藥物（3）：棘白菌素類(lèi)米卡芬凈：棘白菌素類(lèi)，抑制胞壁合成；白念（包括耐氟康唑者）及多數(shù)念珠菌及曲霉敏感，對(duì)隱球菌、毛孢子菌、鐮刀屬或結(jié)合菌無(wú)活性；藥代動(dòng)力學(xué)：本品體內(nèi)分布廣泛，血漿與組織濃度較高，肺濃度高，很少進(jìn)腦脊液，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄，與其他藥物相互作用少。用法與用量：對(duì)念珠菌病50mg/d，對(duì)曲霉50～150mg/d，靜滴，對(duì)重癥難治性可用300mg/d；治療食管念珠菌病的推薦劑量150mg／d，預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者念珠菌感染的推薦劑量為50mg／d。不良反應(yīng)：肝功能異常，但發(fā)生率并不高。第54頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一深部真菌感染治療藥物分類(lèi)

1.多烯類(lèi)：兩性霉素B、兩性霉素B含脂制劑、制霉菌素2.三唑類(lèi)：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑3.棘白菌素類(lèi)：卡泊芬靜、米卡芬凈4.

核苷類(lèi)似物：氟胞嘧啶第55頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

抗深部真菌藥物（4）：核苷類(lèi)似物

氟胞嘧啶：抑菌劑，高濃度時(shí)具有殺菌作用，對(duì)新生隱球菌、白色念和非白色念有良好抗菌，但對(duì)非白色念敏感性不及白色念，對(duì)曲霉菌中高度敏感，其他真菌多呈耐藥，通常與兩性霉素B聯(lián)用；藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收完全，生物利用度78～90%，蛋白結(jié)合率低，消除半衰期2.4～4.8h，90%藥量以原形經(jīng)腎臟排泄；用法與用量：每日100～150mg/kg，口服分4次給藥，靜滴分2～4次給藥；第56頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常用抗真菌藥的抗菌活性微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈兩性霉素-B白色念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋熱帶念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋近平滑念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑＋＋mic↑＋＋＋光滑念珠菌±±＋＋＋＋＋＋＋＋＋克柔念珠菌－±＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋季也蒙念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑＋＋mic↑＋＋新型隱珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋＋煙曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋黃曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑土曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋－結(jié)合菌（毛霉菌、根霉菌）－－－－－＋＋＋尖端孢子菌－±＋＋＋±±±＋有活性，三線用藥；

±可能有活性；－無(wú)活性；熱病2008-《抗微生物治療指南》---38版＋﹢有活性，二線用藥；＋﹢﹢療效好，一線用藥；第57頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一肝功能不全時(shí)藥物的選擇與劑量調(diào)整肝功能不全患者應(yīng)用唑類(lèi)藥物應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無(wú)明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并密切監(jiān)測(cè)肝功能。伊曲康唑：用于肝硬化患者時(shí)，其清除半衰期會(huì)延長(zhǎng)，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。對(duì)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、有活動(dòng)性肝病或出現(xiàn)過(guò)藥物性肝損傷的患者應(yīng)慎用伊曲康唑。伏立康唑：在輕度或中度肝功能不全患者中，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的情況下使用伏立康唑，第一天負(fù)荷量不變，之后維持劑量減半。目前尚無(wú)伏立康唑應(yīng)用于嚴(yán)重肝功能障礙患者的研究?？ú捶覂簦涸谳p度肝功能障礙時(shí)，不需減量，中度肝功能障礙時(shí)需減量至35mg／d

，目前尚無(wú)重度肝功能障礙患者的研究，若重度肝功能障礙應(yīng)考慮進(jìn)一步減量或停藥。第58頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腎功能障礙或衰竭時(shí)藥物的選擇與劑量調(diào)整氟康唑：

80％原型經(jīng)腎臟排出，肌酐清除率>50ml／min，無(wú)需調(diào)整劑量，<50ml／min時(shí)劑量減半。

伊曲康唑：其賦形劑從腎臟代謝，肌酐清除率<30ml／min時(shí)，不推薦靜脈給藥?？诜旱纳锢枚容^膠囊有所提高，達(dá)53％以上，患者腸道吸收功能尚可時(shí)考慮改為口服用藥，空腹服用可提高生物利用度。

伏立康唑：其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐清除率<50ml／min時(shí)，不推薦靜脈給藥；口服制劑生物利用度達(dá)95％以上，患者腸道吸收功能尚可，考慮改為口服用藥。卡泊芬凈：主要在肝臟代謝，腎功能障礙患者無(wú)需調(diào)整藥量。第59頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

血液透析和血液濾過(guò)時(shí)抗真菌藥物劑量的調(diào)整藥物名稱(chēng)CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800

mgq24h每次血透后給藥一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h伊曲康唑－－血液透析前給藥卡泊芬凈無(wú)需調(diào)整劑量?jī)尚悦顾谺兩性霉素B脫氧膽酸鹽兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B脂質(zhì)體0.4～1.0mg/kgq12h0.4～1.0mg/kgq12h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h

3～5mg/kgq24h

3～5mg/kgq24h表1CVVH、CVVHD及CVVHDF時(shí)抗真菌藥物劑量調(diào)整

第60頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

2009年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)念珠菌病治療指南要點(diǎn)第61頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一念珠菌血癥治療方案1.非中性粒細(xì)胞減少者對(duì)于多數(shù)成人患者的初始治療，推薦氟康唑[負(fù)荷量800mg(12mg／kg)；然后400mg(6mg／kg)，每天1次]或棘白茵素類(lèi)(卡泊芬凈：負(fù)荷量70mg，然后50mg／d；米卡芬凈：100mg／d；阿尼芬凈：負(fù)荷量200mg，然后100mg／d)(A-I)。對(duì)于中重度感染或近期有唑類(lèi)藥物暴露史的患者，推薦棘白菌素類(lèi)；對(duì)于病情不重且近期無(wú)唑類(lèi)藥物暴露史的患者，推薦氟康唑(A-Ⅲ)。兒童方案與成人相同(需調(diào)整劑量)。如果培養(yǎng)結(jié)果為對(duì)唑類(lèi)敏感的念珠菌(如白念珠茵)，且患者病情穩(wěn)定，可以從棘白菌素轉(zhuǎn)換為氟康唑治療(A-Ⅱ)。對(duì)光滑念珠菌感染，推薦使用棘白菌素類(lèi)作為初始治療(B-Ⅲ)。若無(wú)明確的藥敏試驗(yàn)，不推薦用氟康唑或伏立康唑(B-Ⅲ)。對(duì)初始治療采用氟康唑或伏立康唑的患者，若臨床癥狀改善，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，可以繼續(xù)使用唑類(lèi)藥物至治療結(jié)束(B-Ⅲ)。對(duì)近平滑念珠菌感染，推薦使用氟康唑作為初始治療(B-Ⅱ)。

第62頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一已經(jīng)使用棘白菌素類(lèi)的患者，若臨床癥狀改善，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，可繼續(xù)使用棘白菌素(B-Ⅲ)。若缺乏上述藥物或患者不能耐受時(shí)，可用兩性霉素B[(0．5—1．0mg／(kg·d)]或其脂質(zhì)體[3—5mg／(kg·d)](A-I)。若患者的病情穩(wěn)定且培養(yǎng)的菌株對(duì)氟康唑敏感(如白念珠茵)，可以從兩性霉素B轉(zhuǎn)換到氟康唑治療(A-I)。伏立康唑[首日400mg(6mg／kg)，每天2次；然后200mg(3mg／kg)，每天2次，對(duì)念珠茵血癥有效(A-I)，但不優(yōu)于氟康唑，口服伏立康唑僅限于克柔念珠菌或伏立康唑敏感的光滑念珠茵感染時(shí)的降階梯治療(B-Ⅲ)。對(duì)無(wú)明顯轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠茵血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀緩解后繼續(xù)治療2周(A-Ⅲ)。強(qiáng)烈推薦拔除中心靜脈導(dǎo)管(A-Ⅱ)。

第63頁(yè)，共68頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

念珠菌血癥治療方案2.中性粒細(xì)胞減少者對(duì)多數(shù)患者推薦使用棘白菌素類(lèi)(卡泊芬凈：負(fù)荷量70mg，然后50mg／d；米卡芬凈：100mg／d)(A-Ⅱ)；阿尼芬凈：負(fù)荷量200mg，然后100mg／d(A-Ⅲ)或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體[3～5mg／(kg-d)](A-Ⅱ)。對(duì)病情不重且近期無(wú)唑類(lèi)藥物暴露史的患者，可選用氟康唑[負(fù)荷量800mg(12mg／kg)；然后400mg(6mg／kg)，每天1次](B-Ⅲ)。若懷疑合并霉菌感染，可選用伏立康唑[首日400mg(6mg／kg)，每天2次；然后200mg(3mg／kg)，每天2次](B-Ⅲ)。對(duì)光滑念珠茵感染，推薦使用棘白菌素類(lèi)(B-Ⅲ)，兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體同樣有效，但價(jià)格較高并有潛在毒性(B-Ⅲ)。對(duì)已經(jīng)采用伏立康唑或氟康唑治療并取得臨床改善的患