甲亢治療若干問題李

甲亢治療若干問題李第1頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一1、甲巰咪唑VS丙基硫氧嘧啶2、131I治療甲亢再認(rèn)識3、妊娠期甲亢的治療第2頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

甲巰咪唑VS丙基硫氧嘧啶第3頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一◆抗甲狀腺藥物（ATD）于20世紀(jì)40年代開始應(yīng)用于臨床，至今仍是甲狀腺功能亢進(jìn)癥尤其Graves病治療的基礎(chǔ)◆一般適用于兩種情況：作為甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Graves病）的基本治療，或作為放射治療和外科手術(shù)前的準(zhǔn)備用藥◆對其作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)的了解也比較深入，但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)仍有許多懸而未決、尚存爭議的問題第4頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一甲巰咪唑(1-甲基-2-巰基咪唑,他巴唑,MMI)-----咪唑類丙基硫氧嘧啶(6-丙基-2-硫氧嘧啶,PTU)-----硫脲類第5頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一兩種藥物的主要作用機(jī)制是抑制甲狀腺激素合成，對已合成的甲狀腺激素?zé)o效PTU還能抑制T4在甲狀腺和外周組織轉(zhuǎn)化成T3，但所需的藥物劑量較大（大于600mg/天）第6頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一◆MMI的血漿半衰期明顯長于PTU，可以采用單次頓服（30-45mg/日）的給藥方法，與大劑量PTU

（300-450mg/日)，分2-3次口服的療效相當(dāng)◆有許多研究發(fā)現(xiàn)MMI效果優(yōu)于PTU

，因其起效快、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生較少、患者的依從性更好第7頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一一項(xiàng)回顧性研究：MMI10mg,tid(66例)或PTU100mg,tid(17例)，比較血清T4和T3

恢復(fù)正常的速度，結(jié)果表明MMI治療比PTU更快使甲狀腺功能恢復(fù)正常另一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)顯示：71例Graves病患者隨機(jī)接受MMI15mg/天或PTU150mg/天治療12周，每月檢測FT3和FT4，MMI組所有時(shí)間點(diǎn)檢測的FT3和FT4值均低于PTU組第8頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一◆由于血漿半衰期較長，MMI可以每天一次頓服，而PTU需要多次給藥◆前瞻性研究表明患者依從性比率（根據(jù)藥片計(jì)數(shù)評估，按時(shí)服用80％以上的給藥為依從性好）MMI為83％，PTU為52％，（p<0.01）第9頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一ATD不良反應(yīng)總的發(fā)生率約1-5%，MMI和PTU均可引起，常見的藥物副作用，如白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、皮疹、關(guān)節(jié)痛、胃腸不適等，兩種藥物的發(fā)生率類似但MMI導(dǎo)致的副作用呈劑量相關(guān)性，而PTU發(fā)生副作用與劑量無關(guān)。低劑量MMI幾乎不引起不良反應(yīng)，而PTU在任何劑量都可引起而藥物源性肝炎和ANCA陽性血管炎多發(fā)生于PTU治療的患者第10頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

ATD嚴(yán)重不良反應(yīng)包括◆粒細(xì)胞減少（缺乏）癥◆藥物性肝損害◆抗中性粒細(xì)胞胞槳抗體（ANCA

）陽性小血管炎第11頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率為0.2%-0.5%，是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一般于治療的前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、感染等

PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg/日時(shí)很少發(fā)生

第12頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一藥物性肝炎發(fā)生率低于0.5%，機(jī)制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，MMI則引起膽汁淤積性黃疸ATD引起的肝損害多見于用藥后3個(gè)月內(nèi)．據(jù)報(bào)道最早可在服藥1天內(nèi)發(fā)生．最長者可在1年后發(fā)生第13頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

PTU肝損害為變態(tài)反應(yīng)性肝炎伴肝細(xì)胞損傷，活檢顯示以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高

PTU所致肝損害的確切機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為可能與機(jī)體的特異性體質(zhì)反應(yīng)有關(guān)，免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)有可能在其中起重要作用。也有人認(rèn)為PTU在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性，引起肝小葉中心壞死第14頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一PTU相關(guān)性肝損害嚴(yán)格確定診斷很困難，國外以肝活檢或尸檢確認(rèn)之，國內(nèi)開展很少

Hanson學(xué)者提出診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

1、臨床和生化檢查證實(shí)有肝細(xì)胞損害；

2、發(fā)病與用藥時(shí)間相關(guān)；

3、甲型或乙型肝炎亦無其它病毒感染的血清學(xué)所見；

4、無急性肝病(如膿毒性休克)；

5、無慢性肝??；

6、未同時(shí)使用其它藥物，尤其是已知對肝臟有損害的藥物第15頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

PTU相關(guān)性肝損害病人的治療涉及兩個(gè)問題：肝病治療和甲亢治療：前者應(yīng)立即停用PTU并輔以支持治療。大多數(shù)經(jīng)停PTU和支持對癥治療后肝功能逐漸恢復(fù)正常。還有一些病人經(jīng)肝移植恢復(fù)正常。甲亢的治療，不再用PTU，肝功能恢復(fù)正常后可小心試用MMI，或選用131I放射治療美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）己向PTU藥物標(biāo)簽提出警告，即有報(bào)導(dǎo)顯示在成人與兒童用藥者中均發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重肝損傷及急性肝功能不全

第16頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一MMI肝損害以肝內(nèi)淤膽為主?；顧z顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門靜脈周圍炎癥主要表現(xiàn)為膽紅素升高第17頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

ANCA相關(guān)小血管炎是ATD治療的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，PTU治療比MMI治療更常見◆年齡：各年齡段均有◆服藥時(shí)間：PTU后數(shù)天-數(shù)年(9天-9年)◆受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥◆大多數(shù)病人都有抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過氧化酶ANCA第18頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎，全身系統(tǒng)受累：◆腎臟是最易受累的器官，可表現(xiàn)為急性腎功能衰竭、腎炎綜合征，既可表現(xiàn)急劇起病，也可緩慢進(jìn)展◆皮膚受累多表現(xiàn)為雙下肢對稱或不對稱性紫癜，也可表現(xiàn)為皮膚潰瘍◆關(guān)節(jié)受累多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，以大關(guān)節(jié)為主◆肺臟受累，嚴(yán)重者可肺出血，咯血，呼衰危及生命◆血液系統(tǒng)受累多表現(xiàn)為貧血，多為中重度貧血第19頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

機(jī)制：PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎可能存在遺傳易感因素(HLA2DR3與其密切相關(guān))，在某種外因(如感染)的刺激下激活中性粒細(xì)胞，發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，釋放髓過氧化物酶。髓過氧化物酶與PTU發(fā)生相互作用，將PTU轉(zhuǎn)化為毒性的代謝產(chǎn)物或半抗原，當(dāng)其與中性粒細(xì)胞內(nèi)多種胞質(zhì)抗原和核抗原相結(jié)合時(shí)，具有免疫原性，作為抗原被T細(xì)胞識別，進(jìn)一步活化B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，造成腎、肺及其他器官小血管的免疫損傷，引起血管炎。

第20頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

由于PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎多有抗髓過氧化物酶抗體。Choi等學(xué)者認(rèn)為，PTU誘發(fā)的ANCA相關(guān)小血管炎可能與甲狀腺本身有關(guān)，因?yàn)榧谞钕龠^氧化物酶與髓過氧化物酶在結(jié)構(gòu)上有一定的同源性，且在ANCA相關(guān)小血管炎患者血清MPO2ANCA滴度與甲狀腺過氧化物酶抗體的變化呈對等性。第21頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

診斷：服用PTU的患者，本身無腎、肺疾病或其他自身免疫性疾病，在PTU加量期,如出現(xiàn)血尿、蛋白尿、貧血、發(fā)熱，痰中帶血或咯血、肺部陰影、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等臨床表，pANCA陽性，且具有高滴度的抗髓過氧化物酶抗體，并可識別多種抗原成分，停用PTU后，抗體滴度很快下降，且未服用過肼苯噠嗪、普魯卡因胺、青霉胺等易致血管炎的藥物，則可診斷PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎。腎穿活檢多表現(xiàn)為局灶節(jié)段纖維素樣壞死性和/或新月體性腎小球腎炎。

第22頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

治療：懷疑PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎時(shí)，應(yīng)及時(shí)停用PTU，半數(shù)患者癥狀可很快緩解，一部分在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和/或環(huán)磷酰胺后也得以緩解，少數(shù)患者如發(fā)展為慢性腎功能不全時(shí)，則需要透析治療。故及時(shí)停藥、早期治療是良好預(yù)后的關(guān)鍵。由于PTU與MMI等都有硫氫基團(tuán)，存在交叉免疫反應(yīng)，因此，停用PTU后不建議換用MMI治療甲亢，宜行131I治療或甲狀腺次全切除術(shù)。

第23頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3，且不易透過胎盤，所以嚴(yán)重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療，而輕、中度甲亢及甲亢維持治療首選MMI體內(nèi)試驗(yàn)顯示MMI治療者胎兒臍血和母血中MMI比例為0.72～1.00，而PTU僅為0.27～0.35，提示胎盤通過率PTU低于MMI

。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為MMI可引起多種先天性異常，如皮膚發(fā)育不良、鼻后孔閉鎖、氣管-食管瘺及精神發(fā)育遲緩等，少有報(bào)道PTU致先天異常。第24頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一FDA建議：PTU應(yīng)該用于不能耐受MMI、或因首次治療而不適合放射性碘及手術(shù)治療的患者兒童患者若非對MMI過敏或不能耐受、及缺乏其它可行治療方案，則不應(yīng)使用PTU對其治療因觀察發(fā)現(xiàn)胎兒畸形與妊娠早期應(yīng)用MMI相關(guān)，故妊娠前3個(gè)月內(nèi)的患者可采用PTU治療

第25頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

131I治療甲亢再認(rèn)識第26頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一◆1942年Hertz和Hamilton用131I治療甲亢成功并一直沿用至今，成為甲亢治療的經(jīng)典方法之一◆我國1958年開始131I治療甲亢，已有54年歷史，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)◆目前，我國Graves病131I治療的比例已超過

22%

第27頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一美國1995年確立甲亢治療首選131I

方法。1996年報(bào)告甲亢首選131I治療占甲亢治療的80%，ATD療法占20%。后來總體上超過70%第28頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一甲亢131I

治療優(yōu)點(diǎn)方法簡便療效肯定安全無創(chuàng)作用持久沒有痛苦溫和耐受適應(yīng)證廣副作用輕經(jīng)濟(jì)實(shí)用復(fù)發(fā)率低不需住院并發(fā)癥少效益成本比最高，是放射性核素治療學(xué)最成熟和應(yīng)用最廣泛的方法第29頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一甲亢131I治療的適應(yīng)證(1)

中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司（1997）：《核醫(yī)學(xué)診斷與治療規(guī)范》1.甲狀腺中度彌漫性腫大、25歲以上患者2.抗甲狀腺藥物治療無效、過敏或復(fù)發(fā)者3.有手術(shù)禁忌證、不愿手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)者4.甲狀腺攝取131I后，其有效半衰期>3天者第30頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一甲亢131I治療的適應(yīng)證(2)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)（2004.3）：《臨床技術(shù)操作規(guī)范?核醫(yī)學(xué)分冊》1.Graves甲亢患者2.抗甲狀腺藥物療效差、過敏或多次復(fù)發(fā)、或術(shù)后復(fù)發(fā)的青少年Graves甲亢患者3.Graves甲亢伴白細(xì)胞或血小板減少的患者4.Graves甲亢伴房顫的患者5.Graves甲亢合并橋本攝131I率增高的患者第31頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一甲亢131I治療的相對適應(yīng)證

中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司（1997）：《核醫(yī)學(xué)診斷與治療規(guī)范》1.年齡小于25周歲的甲亢患者2.甲亢合并心臟病或肝病患者3.甲亢伴白細(xì)胞或血小板減少4.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲亢者5.甲狀腺131I有效半衰期<3天者第32頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一甲亢131I治療的禁忌證(1)

中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司（1997）：《核醫(yī)學(xué)診斷與治療規(guī)范》

1.妊娠而不愿終止妊娠的甲亢患者

2.甲狀腺極度腫大并有壓迫癥狀者第33頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一甲亢131I治療的禁忌證(2)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)（2004.3）：《臨床技術(shù)操作規(guī)范?核醫(yī)學(xué)分冊》

1.妊娠或哺乳期患者

2.急性心肌梗死患者

3.嚴(yán)重腎功能障礙的患者第34頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一131I治療劑量◆在我國，計(jì)算法是目前是最常用的方法，符合個(gè)體化治療

◆半固定劑量法和固定劑量法，方法簡單，個(gè)別醫(yī)院使用

◆無論是使用哪種方法，均會(huì)發(fā)生治療后甲減，使用固定劑量法，甲減的發(fā)生幾率高于其他方法第35頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一131I治療劑量難有最佳劑量

一次治療后剛好達(dá)到甲功正常是困難的未被破壞的組織在促甲狀腺激素受體的反復(fù)刺激下可能導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā)一般來說，治療后發(fā)生甲減更常見

SridamaV,McCormickM,KaplanEL,FauchetR,DeGrootLJ.Long-termfollowupstudyofcompensatedlow-dose131ItherapyforGraves’disease.NEnglJMed1984;311:426-32.DouglasS.Ross,M.D.RadioiodineTherapyforHyperthyroidism.NEnglJMed2011;364:542-50第36頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

131I治療甲亢的目的

盡早治愈甲亢（甲減或甲功正常）、縮短甲亢持續(xù)時(shí)間而不是避免甲減的發(fā)生，已成為公認(rèn)的131I治療目標(biāo)要求第37頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

大劑量131I比小劑量131I治療能更快實(shí)現(xiàn)甲亢治愈，從而降低甲亢相關(guān)的死亡率。131I治療是安全的，但是大多數(shù)患者會(huì)發(fā)生治療后甲減，需要個(gè)體化劑量的甲狀腺激素終生替代治療。這種療法既解決了甲亢的治療問題，也最大限度降低了甲減相關(guān)性疾病發(fā)生率

——美國內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）甲亢及甲減臨床指南第38頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一對131I治療后甲減的認(rèn)識

◆過去認(rèn)為：甲減是131I治療的并發(fā)癥或副作用等

◆現(xiàn)在觀點(diǎn)：甲減是治療的一種轉(zhuǎn)歸或是期望的結(jié)局相比甲亢甲減的治療更容易，危害程度更輕第39頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

妊娠期甲亢的治療第40頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一妊娠期甲亢主要包括兩種類型◆妊娠一過性甲狀腺毒癥(gestationaltransientthyrotoxicosis,GTT)，與hCG濃度增高有關(guān)，是妊娠早期甲亢最常見的原因◆妊娠Graves病，與甲狀腺自身免疫異常有關(guān)第41頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一GTT臨床特點(diǎn)◆常在妊娠前三個(gè)月發(fā)生◆是一種hCG相關(guān)性甲亢,hCG增高的水平與病情的程度相關(guān)◆無自身免疫性甲狀腺疾病史◆

TRAb及TPOAb陰性◆甲狀腺功能的改變多為暫時(shí)性，不需治療◆妊娠劇吐一過性甲亢（THHG）：伴劇烈惡心、嘔吐，◆體重下降5%以上、嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)脫水和酮癥第42頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

妊娠期甲亢的治療

抗甲狀腺藥物治療首選手術(shù)治療合適時(shí)機(jī)放射性131I治療禁忌第43頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

妊娠期甲亢ATD的比較

丙硫氧嘧啶甲巰咪唑胎兒/母體藥物濃度比0.27-0.350.72-1.0胎盤通過率