癌癥病人的三階梯止痛治療原則

癌癥病人的三階梯止痛治療原則第1頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一癌癥患者三階梯止痛治療秦侃合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部2第2頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一主要內(nèi)容三階梯止痛治療的產(chǎn)生背景和進(jìn)程三階梯止痛治療的原則三階梯止痛治療的藥物選擇三階梯止痛治療的現(xiàn)狀與展望

3第3頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一三階梯止痛治療的產(chǎn)生背景和進(jìn)程4第4頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一疼痛對患者的影響

疼痛是癌癥的常見癥狀，也是影響此類患者生活質(zhì)量的主要原因。–—

癌癥診斷時即有四分之一患者伴有疼痛–—晚期患者約有四分之三伴有疼痛

WHO統(tǒng)計，全世界癌癥患者伴有疼痛的比例為30％-50％，晚期患者為60％-90％；北京的調(diào)查顯示約50％的癌癥患者伴有疼痛；上海約44％的癌癥患者伴有不同程度的疼痛。5第5頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一疼痛會使患者感到不適，影響患者的活動、情緒和日常生活；劇烈的或持久性疼痛，常使患者遭受種種痛苦，嚴(yán)重者還可以導(dǎo)致生理功能紊亂，引發(fā)疼痛性休克；隨著癌腫擴(kuò)散，疼痛進(jìn)行性加重，不僅本人遭受疼痛的折磨，家人也不得安寧。6第6頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一癌癥患者的理想疼痛治療從無創(chuàng)傷和低危險性方法開始，然后再考慮有創(chuàng)傷和高危險性方法；對處于早期、正接受積極治療的患者，充分緩解癌痛使其能耐受抗癌治療所必需的診療措施，從而提高抗癌治療效果；對于晚期患者，充分緩解癌痛改善其生活質(zhì)量，并達(dá)到相對無痛苦地死亡。7第7頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一最初解決疼痛不影響睡眠（即增加無痛睡眠時間）為目標(biāo)；其次以在白天安靜時無疼痛（即解除休息時疼痛）為目標(biāo)；最后以站立、活動時無疼痛（解除站立或活動時疼痛）為目標(biāo)。8第8頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一疼痛治療的實施疼痛治療是支持治療的一部分，在癌癥診斷初期即應(yīng)對疼痛進(jìn)行治療并且貫穿于整個病程，而不應(yīng)認(rèn)為是晚期癌癥的姑息治療。

世界衛(wèi)生組織(WHO)癌癥疼痛治療專家委員會經(jīng)過科學(xué)論證達(dá)成共識,一致認(rèn)為合理使用現(xiàn)有的藥物和知識,可以控制大多數(shù)癌癥（90％以上）患者的疼痛。

9第9頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一

癌癥疼痛是一個普遍的世界性問題。有效的止痛治療，尤其對于晚期癌癥病人是WHO癌癥綜合規(guī)劃中的四項重點之一（即：早期預(yù)防、早期診斷、根治性治療和緩解疼痛）。1982年提出到2000年達(dá)到全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)。第10頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一三階梯止痛治療原則的制定和進(jìn)程1986年WHO發(fā)布《癌癥三階梯止痛治療原則》，建議在全球范圍內(nèi)推行癌癥三階梯止痛治療方案；1990年我國衛(wèi)生部與WHO專家合作，正式開始推行WHO癌癥三階梯止痛治療方案。1991年衛(wèi)生部以衛(wèi)藥發(fā)(91)第12號文下達(dá)了《關(guān)于在我國開展癌癥病人三階梯止痛治療工作的通知》；

11第11頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一1993年又以文件形式發(fā)布了《癌癥病人三階梯止痛治療指導(dǎo)原則》；1999年我國出版《癌癥病人三階梯止痛治療指導(dǎo)原則》修訂版,并在2002年再版；1999年出版《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范:癌癥疼痛控制與姑息治療分冊》；2005年出版孫燕、羅愛倫教授主編的《麻醉藥品臨床使用與管理規(guī)范化培訓(xùn)》教材。12第12頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一三階梯止痛治療的原則13第13頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一

國際疼痛研究協(xié)會對疼痛的定義為：疼痛是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷。掌握癌癥疼痛產(chǎn)生的機(jī)理、分類、程度以及能正確地對癌痛治療進(jìn)行評估是應(yīng)用三階梯止痛治療原則的基礎(chǔ)和前提。14第14頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一15第15頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一指導(dǎo)原則

正確地選擇藥物、劑量，適宜的給藥方式和間隔，可以解除晚期癌癥在內(nèi)的絕大多數(shù)疼痛患者的痛苦。WHO癌癥疼痛治療專家委員在全球范圍內(nèi)推行癌痛治療計劃，提出了簡便易行，且具有廣泛指導(dǎo)意義的止痛藥臨床應(yīng)用五項基本原則：按階梯給藥；口服給藥；按時給藥；用藥個體化；注意具體細(xì)節(jié)。16第16頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一癌癥疼痛

測定（劃線法、數(shù)字法、視覺模擬評分法

）、評估病因?qū)W

病因治療、放化療、抗癌藥物對癥治療輕中度疼痛重度疼痛止痛藥：非阿片類±弱阿片類輔助性止痛藥解救治療

止痛藥：強(qiáng)阿片類輔助性止痛藥急救治療

增加劑量、神經(jīng)阻滯劑、神經(jīng)外科治療

疼痛控制

持續(xù)疼痛疼痛控制持續(xù)疼痛癌癥疼痛處理流程17第17頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一一、按階梯給藥

是指止痛藥物的選擇應(yīng)根據(jù)疼痛程度由弱到強(qiáng)按順序提高，除非是重度疼痛。這類藥物分別為非阿片類、弱阿片類、強(qiáng)阿片類，另外根據(jù)疼痛的病理生理選擇聯(lián)合應(yīng)用輔助藥物。18第18頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一第一階梯使用阿斯匹林、撲熱息痛或其他非甾體類抗炎藥物治療輕度疼痛；輔助藥物主要用于增強(qiáng)止痛效果，治療使疼痛加劇的并發(fā)癥，在治療特殊的疼痛時，輔助藥物可產(chǎn)生獨(dú)立止痛作用，因此可用于任何階梯中；如果疼痛持續(xù)或加劇，則應(yīng)選用第二階梯藥物，第二階梯代表藥物為可待因、奇曼丁。19第19頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一第一、二階梯藥物在使用時，其鎮(zhèn)痛作用有“天花板效應(yīng)”；第三階梯代表藥物為嗎啡，此階梯藥物沒有“天花板效應(yīng)”；如果病人就診時疼痛已在中度疼痛，則應(yīng)該從第二階梯開始治療；三階梯用藥絕對不能從下階梯開始，只能上階梯。20第20頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一WHO三階梯鎮(zhèn)痛治療

(Who:CancerPainRelief,Genf1986)2.弱阿片類+非阿片類+輔助藥3.強(qiáng)阿片類+非阿片類+輔助藥1.非阿片類+輔助藥

嗎啡(緩釋)

羥考酮(緩釋)

芬太尼(經(jīng)皮)疼痛持續(xù)或加重可待因雙氫可待因曲馬多疼痛持續(xù)或加重乙酰水楊酸安乃近撲熱息痛21第21頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一

WHO在2000年頒布的《國家麻醉藥品管制政策平衡原則》中強(qiáng)調(diào)：盡管癌癥疼痛的藥物治療及非藥物治療方法多種多樣，但是在所有止痛治療方法中，阿片類止痛藥是癌癥疼痛治療中必不可少的藥物。對于中度及重度的癌癥疼痛病人，阿片類止痛藥具有無可取代的地位。22第22頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一阿片類止痛藥的特殊優(yōu)勢

止痛作用強(qiáng)阿片類藥物的止痛作用明顯超過其他非阿片類止痛藥。與非阿片類止痛藥相比較，阿片類止痛藥幾乎只作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)——大腦和脊髓，能在很大范圍和程度上阻斷和限制疼痛信號的傳遞，從而獲得強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。長期用藥無器官毒性作用阿片類藥的中樞性鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制提示，其強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用并非意味著同時會出現(xiàn)更多不良反應(yīng)。阿片類藥物本身對胃、腸、肝、腎器官無毒性作用。23第23頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一無封頂效應(yīng)當(dāng)病人的疼痛因腫瘤進(jìn)展而加重時，或用阿片類藥止痛未達(dá)到理想效果時，可通過增加阿片類藥物的劑量提高止痛治療效果，其用藥量無最高限制性劑量。讓病人了解了阿片類藥具有無封頂效應(yīng)的特性，可以解除病人對使用阿片類止痛藥的恐懼和擔(dān)憂，如擔(dān)心“過早”使用阿片類止痛藥，會導(dǎo)致今后當(dāng)腫瘤病情惡化疼痛加重時阿片類藥治療無效，或無強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥可選擇等顧慮。24第24頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一人體內(nèi)阿片受體的容量是非常大的，并且可以上調(diào)，即受體被結(jié)合后又收到刺激，更多的阿片受體會產(chǎn)生，從臨床角度來講，100％占有阿片受體是不可能的，因為臨床上的阿片類藥物不可能用到幾千、幾萬毫克，所以說在副反應(yīng)耐受的情況下，阿片類藥物可以無極限加量直至患者的疼痛得到充分的控制。25第25頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一阿片類藥物的劑型多樣化口服制劑 經(jīng)直腸給藥i.v./s.c.經(jīng)粘膜經(jīng)皮

溶液糖衣片緩釋片劑緩釋混懸液緩釋肛塞制劑注射液舌下含片經(jīng)皮給藥系統(tǒng)26第26頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一目前推薦使用的阿片類藥物和劑型：嗎啡控釋片及緩釋片、羥考酮控釋片、芬太尼透皮貼劑、嗎啡直腸栓劑、羥考酮直腸栓劑、芬太尼粘膜含劑等。不推薦使用的阿片類藥包括：哌替啶、阿片激動/拮抗混合劑（如噴他佐辛、布托啡諾、納布芬）、部分激動劑（如丁丙諾啡）。27第27頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一二、口服給藥

在可能的情況下，力爭口服給藥。這種方法方便、經(jīng)濟(jì)。即可免除創(chuàng)傷性給藥的不適，又能增加患者的獨(dú)立性，有利于長期用藥。而阿片類藥物口服給藥時吸收慢，血藥濃度峰值出現(xiàn)晚，不易產(chǎn)生藥物依賴性。28第28頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一三、按時給藥

按藥物有效時間間隔給藥，即下一次劑量在前次劑量效果消失前給予，維持有效血藥濃度，如每4小時給藥一次，而不是按需給藥（出現(xiàn)疼痛時給藥），使病人的疼痛得到持續(xù)的緩解，可減少患者不必要的痛苦及機(jī)體的耐受性。29第29頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一四、用藥個體化阿片類藥物的用藥劑量個體差異很大，應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，初次給藥時需劑量滴定，而無標(biāo)準(zhǔn)劑量。理論上講，能使疼痛得到控制而無大的副反應(yīng)的劑量就是合適的劑量。因此，進(jìn)行劑量滴定是成功控制癌痛的關(guān)鍵。30第30頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一劑量滴定的兩個步驟確定初始劑量：大多數(shù)患者普通嗎啡每次5mg－10mg，每4小時一次；為持續(xù)控制痛疼及避免夜間服藥引起的不便，最后一次用藥應(yīng)增加50%或者100%的劑量。嗎啡控釋片每次10mg－30mg，每12小時一次。若即往口服普通嗎啡片的患者改用嗎啡控釋片時，應(yīng)在給予控釋片初始劑量同時給予最后一次劑量的嗎啡普通片。31第31頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一調(diào)整及增加劑量－TIME原則滴定起始劑量（titrate,T）

起始劑量確定根據(jù)需要每24小時調(diào)整一次劑量，由于個體差異及不同用藥史，部分患者需要2-3天的劑量滴定，才能完全控制疼痛。增加每日劑量（increase,I）

臨床試驗表明，相當(dāng)一部分癌痛患者需通過劑量調(diào)整才能獲得滿意疼痛控制。劑量增加幅度開始可為前次劑量的50%-100%，以后應(yīng)改為33%-50%，如嗎啡控釋片具有增量情況為：30mg/日或60mg/日-90mg/日-120mg/日-180mg/日-240mg/日-300mg/日-400mg/日-500mg/日。速效嗎啡具體增量與此一樣。32第32頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一處理突破性疼痛（manage,M）此時應(yīng)用速效嗎啡來處理，劑量為前次用量的25%-32%。提高單次用量（elevate,E）若病人鎮(zhèn)痛效果不理想，則24小時后應(yīng)提高每日用量，一般情況下應(yīng)通過增加每日給藥劑量而非給藥頻率來實現(xiàn)。但由于代謝差異，約10%病人需要每8小時給藥一次才能達(dá)到完全無痛。33第33頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一五、注意具體細(xì)節(jié)

對應(yīng)用止痛藥的患者應(yīng)注意監(jiān)護(hù)，密切觀察其反應(yīng)，盡可能使患者在獲得最佳療效的同時副反應(yīng)最小。34第34頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一哌替啶不能代替嗎啡用于治療癌痛

哌替啶的止痛作為嗎啡的1/8，對劇烈疼痛其效果不及嗎啡。它止痛作用時間可維持2.5-3.5小時，嗎啡為4-6小時，若要得到與每4小時注射嗎啡10mg相等的止痛效果，就必須注射哌替啶100—150mg，每3小時1次。該藥經(jīng)肝臟能迅速代謝成去甲哌替啶，其止痛作用更弱，半衰期長，是哌替啶的4倍，抽搐作用是哌替啶的2倍，且產(chǎn)生明顯毒癮。35第35頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一反復(fù)使用哌替啶導(dǎo)致去甲哌替啶體內(nèi)蓄積產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，中樞神經(jīng)受毒害后會引起神志不清，煩躁不安，肌陣攣，震顫或癲癇大發(fā)作等；有明顯的心理依賴性；還可產(chǎn)生腎毒性，一旦腎功能受損害，更使藥物清除速度減慢，加重毒性作用。該藥口服效率低，注射時肌注部位可引起刺激和疼痛、長久肌注造成肌肉組織重度纖維化。36第36頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一臨床上用哌替啶只能暫緩解疼痛，而做不到長期堅持用藥以達(dá)到無痛及改善癌痛患者生活質(zhì)量的目的。故其適用于短時的急性疼痛，對需要長期連續(xù)應(yīng)用止痛劑的慢性疼痛或癌癥疼痛應(yīng)屬禁忌。而嗎啡止痛效果好，副作用少，無極量，可隨時加量；有多種給藥途徑：口服、直腸、陰道、靜脈、皮下、肌肉、硬膜外、蛛網(wǎng)膜腔；對嗎啡的研究比較全面，阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮可有效解除嗎啡中毒；價格便宜，購買容易。37第37頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一

因此慢性長期疼痛使用麻醉藥品止痛的基本原則：1、不主張使用度冷??；2、主張使用控、緩釋、長效制劑；3、盡量減少注射劑的使用。在國內(nèi)尤其在基層醫(yī)院將其用于癌痛治療現(xiàn)象還相當(dāng)普遍，應(yīng)引起重視并加強(qiáng)宣傳，采用止痛作用和安全性均優(yōu)于哌替啶的嗎啡取而代之。38第38頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一三階梯止痛治療的藥物選擇39第39頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一用于輕度癌痛的非阿片類藥物種類藥物每次推薦劑量mg/4-6h給藥途徑主要ADR推薦藥物阿司匹林

250－1000口服胃腸功能紊亂、便血，血小板功能障礙、過敏等主要藥物撲熱息痛500-1000口服肝、腎毒性布洛芬200-400口服胃腸道刺激、血小板減少吲哚美辛25－50口服胃腸道刺激可選擇藥物消炎痛控釋片、

奈普生、高烏甲素、去痛片40第40頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一非甾體類抗炎藥

機(jī)理為抑制前列腺素合成，因前列腺素可致敏外周性疼痛受體并引起發(fā)熱，故其對輕度疼痛伴癌熱者有效。這類藥物還可能直接作用于脊髓，水平降低機(jī)體對脊髓P物質(zhì)受體激活所致疼痛的過度敏感性。

常以單藥用于輕度疼痛治療，與阿片類藥物聯(lián)合用于中、重度疼痛的治療時可減少阿片類藥物的用量。對于某些類型的疼痛，如骨轉(zhuǎn)移疼痛等伴有前列腺素等炎性因子釋放顯著增加的疼痛，NSAID還具有特殊的抗炎性因子作用。41第41頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一NSAID類藥應(yīng)用中值得重視的問題NSAID類藥物濫用問題由于NSAID類藥物應(yīng)用十分廣泛，比較容易非處方獲取，因此NSAID濫用的機(jī)會也可能相對較多。與阿片類藥物相比較，NSAID的止痛作用較弱，止痛作用有劑量封頂效應(yīng)－“天花板”效應(yīng)。給藥劑量超過一定水平，鎮(zhèn)痛療效不再增加。長期大劑量服用NSAID發(fā)生消化道潰瘍、血小板功能障礙、腎毒性等不良反應(yīng)的危險性明顯增加。42第42頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一NSAID類藥物應(yīng)用進(jìn)展

限制NSAID用量，據(jù)臨床經(jīng)驗,將NSAID的上限劑量限定為標(biāo)準(zhǔn)推薦用量的1.5～2.0倍。新研制環(huán)氧化酶－2（COX－2）特異性抑制劑。大量研究證明，傳統(tǒng)的NSAID的治療作用主要來自于藥物對COX－2的抑制作用，而藥物的不良反應(yīng)則主要是藥物同時非選擇性地抑制環(huán)氧化酶－1（COX－1）所致。因此，COX－2特異性抑制劑具有與傳統(tǒng)NSAID相同的抗炎止痛作用，但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)的NSAID。

43第43頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一

新研制的COX－2特異性抑制劑包括：Celecoxib(西樂葆)，Refecoxib(羅非昔布),Meloxicam(美洛昔康)，Lornoxicam(氯諾昔康)。研究結(jié)果顯示，COX－2特異性抑制劑在與傳統(tǒng)NSAID止痛消炎作用相似的情況下，可以使嚴(yán)重胃腸毒性反應(yīng)的危險性降低54％，消化道出血的危險性降低62％。44第44頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一阿司匹林(0.3g／片)，一般0.3g-0.6g一次，每天3-4次；一次口服3-4片，止痛效果也不會繼續(xù)增加；腸溶阿司匹林片胃刺激較?。毁嚢逼チ?賴氨酸阿司匹林)為針劑(0.9g／支)，肌注或靜注成人每日1-2次，每次0.9g-1.8g。撲熱息痛止痛、退熱作用與阿司匹林一樣，抗炎作用不明顯，胃腸道反應(yīng)及腎毒性小，但大劑量可出現(xiàn)肝毒性。撲熱息痛控釋片(泰諾林控釋片)650mg／片，一次服用2片，鎮(zhèn)痛效果長達(dá)8小時。45第45頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一消炎痛臨床上常用，25mg每6-8小時一次，容易引起胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)副作用，消炎痛栓劑可直腸給藥。意施丁為消炎痛控釋片，25mg早晚各一次，療效持續(xù)12小時。美舒寧是一種有新型抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛活性的化合物，為高度選擇性COX-2抑制劑，消化道副作用較其他NSAID小。用法：成人100mg，每日二次，餐后服用；或200mg栓劑，直腸給藥—天兩次。46第46頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一用于中度癌痛的弱阿片類藥物種類藥物每次推薦劑量mg/4-6h給藥途徑主要ADR推薦藥物可待因30－60口服便秘、嘔吐雙氫可待因

60/12h口服頭昏、便秘、嘔吐主要藥物曲馬多50-100口服頭昏、惡心、嘔吐、多汗100-200/6-8h肌注氨酚待因1－2片口服便秘、肝損害頭昏、惡心、嘔吐可選擇藥物強(qiáng)痛定、氨酚待因Ⅱ號、丙氧氨酚等47第47頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一可待因(30mg／片)止痛效果溫和并有鎮(zhèn)咳作用，其30mg-60mg作用與0.6g阿司匹林相似。用法：30-60mg，每天3-4次，嚴(yán)重疼痛時可增加到100mg但每次量不>100mg，每日總量不>250mg。雙氫可待因止痛鎮(zhèn)咳作用是可待因的2倍，且副作用不大于可待因。雙氫可待因控釋片(雙克因)可每12小時服用一次。強(qiáng)痛定應(yīng)用廣泛(60mg、90mg／片)，60-90mg每6-8小時一次口服；或50mg、100mg／支，每8小時肌注50-100mg。48第48頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一曲馬多為合成的嗎啡類藥物，它具有獨(dú)特的雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制，即兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。對中、重度疼痛的緩解率均為82%。奇曼丁為曲馬多緩釋片，止痛時間維持12小時。丙氧氨酸(達(dá)寧：丙氯氨酚50mg+撲熱息痛250mg)是弱阿片類藥物與非阿片類藥物的新型復(fù)方制劑。用法：每次2片，一日三次。使用最大劑量每次可4-5片，每4-6小時一次。49第49頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一用于中、重度癌痛的強(qiáng)阿片類藥物種類藥物每次推薦劑量mg/4-6h給藥途徑主要ADR推薦藥物嗎啡5－30口服便秘、嘔吐10肌注低血壓、暈厥、縮瞳主要藥物美散痛5-20口服便秘、惡心、嘔吐10肌注呼吸抑制、蓄積而引起鎮(zhèn)靜哌替啶50－100口服惡心、嘔吐、呼吸抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性可選擇藥物丁丙諾啡、安儂痛、二氫嗎啡酮、羥甲左馬喃等50第50頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一嗎啡及其控、緩釋制劑嗎啡為中樞阿片受體激動劑，誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)啡肽和腦啡肽起作用，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并且減輕疼痛為選擇性的，而不影響其他感覺(如視、聽及觸覺等)。其作用還包括抗焦慮、安定以及鎮(zhèn)靜作用。它的緩釋或控釋劑型已是目前治療癌痛的最優(yōu)越的藥物。51第51頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一第一代嗎啡(1805年)嗎啡單體，極不穩(wěn)定；第二代嗎啡(1874年)醋酸嗎啡，穩(wěn)定性差；第三代嗎啡(1914年)酒石酸嗎啡，穩(wěn)定性較差；第四代嗎啡(1934年)鹽酸嗎啡，穩(wěn)定性提高，但仍不夠理想。因阿片受體上無鹽酸根相似的結(jié)構(gòu)，與鹽酸嗎啡結(jié)合的親和力欠佳，易致療效降低。緩釋片為美菲康(30mg／片)，長效劑型，每12小時給藥一次。嗎啡劑型的演變

52第52頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一第五代嗎啡(1941年)硫酸嗎啡，穩(wěn)定性最高。阿片受體上有硫酸腦苷酯(含硫酸酯基)結(jié)構(gòu)，可與硫酸嗎啡進(jìn)行高親和力結(jié)合，導(dǎo)致效果增強(qiáng)。緩釋片為路泰(30mg／片)，控釋片為美施康定(30mg／片)，均為長效劑型，每12小時給藥一次。對頑固性惡心、嘔吐，吞咽困難或意識減退等不能口服患者，美施康定還能直腸給藥。53第53頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一推薦劑量是每次5～10mg，4小時1次，劑量由小逐步增大。如給藥后4小時內(nèi)不能止痛可按起始量增加60%重復(fù)給藥直至不痛，多數(shù)病人24小時可測出需要量和固定量，長期服藥即按此給藥。大多數(shù)病人每次5～30mg，每4小時一次即可獲較好的止痛效果。睡前可增加50%～100%的劑量，使病人在半夜不需要再吃藥。

速釋嗎啡54第54頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一有時治療劇烈疼痛，推薦嗎啡肌注、劑量為10mg，肌注嗎啡10mg相當(dāng)于30mg口服嗎啡，就以相當(dāng)于肌注劑量的口服嗎啡作為起始劑量使用。用藥后立即對疼痛緩解作出評價，直至選出合適的劑量，完全控制疼痛。嗎啡合劑(Brompton合劑)配方，鹽酸嗎啡15mg+可卡因100mg+90%乙醇2m1+糖漿4m1再加氯仿水至15m1，用法是每4小時一次，每次15-20m1?？烧{(diào)整嗎啡劑量，直至產(chǎn)生滿意鎮(zhèn)痛效果。據(jù)報道該合劑有效率約90%，并在調(diào)整好嗎啡劑量后可持續(xù)使用數(shù)月至數(shù)年。55第55頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一利用先進(jìn)的制藥工藝（CONTINTM），保證了其成為真正持續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛的口服嗎啡制劑

—原理是將藥物活性成分與纖維素基質(zhì)制成對水及其它溶劑具有選擇水溶性的混合物。藥物活性成分與纖維素基質(zhì)緊密結(jié)合；再包被以蠟質(zhì)層并壓制成片，表面進(jìn)一步包被外衣。美施康定56第56頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一患者服用藥物后，消化液可逐層溶解、分離包被藥片的各層，暴露出纖維基質(zhì)與藥物活性成分的混合物。藥物經(jīng)滲透作用按等量穩(wěn)定釋放并為小腸所吸收。避免了即釋制劑血藥濃度曲線呈波浪形大幅波動，對持續(xù)緩解癌痛、減少用藥次數(shù)、減少藥物依賴和耐受的發(fā)生具有重要意義。57第57頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一常規(guī)初始劑量為每12小時30mg，觀察1－2天疼痛無緩解時可根據(jù)需要進(jìn)行個體劑量滴定，每24小時一次，每次按30-50%劑量逐漸遞增，直到疼痛緩解。滴定的維持劑量是其能完全控制疼痛達(dá)12小時的劑量。注意點：個體化用藥要遵循TIME原則。58第58頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一羥考酮控釋片羥考酮是從生物堿蒂巴因提取的半合成阿片類止痛藥，為純阿片受體激動劑，無封頂效應(yīng)。奧施康定是其鹽酸控釋片，具有獨(dú)特的制片技術(shù)（ACROCONTINTM）：即將羥考酮先由一層疏水乙酰聚合物所包被；形成的藥物顆粒:與高臘狀的疏水性高飽和脂肪層混合；形成大顆粒并制成片劑。59第59頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一奧施康定片劑延遲釋放的機(jī)制延遲釋放的機(jī)制: AcroContinTM

釋放系統(tǒng)

雙相釋放系統(tǒng).60第60頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一ACROCONTINTM技術(shù)保證奧施康定雙相釋放和吸收即釋相：部分藥物快速釋放控釋相：其余藥物精確、緩慢釋放克服普通控釋藥物達(dá)峰時間長，起效較慢的缺點；長久維持有效、平穩(wěn)的血藥濃度。雙相釋放和吸收速效＋長效的完美結(jié)合61第61頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一奧施康定口服生物利用度為60%-87%（首過效應(yīng)影響?。瑐€體差異小，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的2倍。一般起始10mgq12h口服，用藥1.6～2天內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，如疼痛控制則維持；疼痛不能控制，按30-50%比例增加劑量；需要減量，按30-50%比例遞減。62第62頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一藥物吸收呈雙相吸收峰，38%的羥考酮即刻釋放快速吸收迅速鎮(zhèn)痛（1小時以內(nèi)），62%的羥考酮緩慢釋放慢速吸收持續(xù)鎮(zhèn)痛（12小時）。清除半衰期較短，為4.5小時；主要代謝物為去甲羥考酮和3-葡萄糖醛酸甙，雖具藥理活性，但量少，對臨床影響甚微，因此未出現(xiàn)嗎啡的幻覺、譫妄副反應(yīng)。63第63頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一芬太尼緩釋透皮貼劑

芬太尼為低分子量(334.6)，高脂溶性又具水溶性的藥物。是與μ阿片受體有高親和力和選擇性的純激動劑。其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的75-100倍，鹽酸哌替啶的1000倍。與其它強(qiáng)效μ阿片受體激動藥一樣，芬太尼鎮(zhèn)痛濃度與血漿濃度密切相關(guān)，但也存在著明顯的個體差異，鎮(zhèn)痛作用有耐受性，但無封頂效應(yīng)。64第64頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一多瑞吉為芬太尼經(jīng)皮控釋吸收系統(tǒng)。通過外貼皮膚獨(dú)特的給藥方式來穩(wěn)定釋放芬太尼入血，72小時絕對生物利用度為92%。在血液中，芬太尼的血漿蛋白(白蛋白、糖蛋白、脂蛋白)結(jié)合率高(84%)，表觀分布容積很大(200L)。65第65頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一在首次使用貼劑后6—12小時，逐步開始出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，一般24小時達(dá)峰濃度，且在整個72小時期間保持穩(wěn)定。測定的用藥后24h皮膚存藥量為吸收量的36%，指示組織、血漿和皮膚共同構(gòu)成了穩(wěn)定血藥濃度的儲池。適于進(jìn)食困難、嚴(yán)重惡心嘔吐或便秘的癌癥疼痛患者。66第66頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一阿片類藥物的副作用及處理便秘惡心、嘔吐鎮(zhèn)靜呼吸抑制軀體依賴67第67頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一便秘▲預(yù)防措施(預(yù)防性給藥)（１）刺激性緩瀉劑+糞便軟化劑（番瀉葉+多庫酯，每天早晨2片）；（２）當(dāng)阿片類藥物劑量增加時，增加緩瀉劑劑量?！黾右后w攝入▲增加膳食纖維▲增加適量運(yùn)動68第68頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一如果便秘進(jìn)展▲評估便秘的原因和嚴(yán)重程度▲治療引起便秘的其他原因▲考慮采用復(fù)方鎮(zhèn)痛藥以減少阿片類藥物劑量▲滴定緩瀉劑劑量至按需最大量（番瀉葉+多庫酯，4片bid），目標(biāo)是保證每1-2天有一次非用力的腸運(yùn)動。69第69頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一如果便秘持續(xù)▲重新評估引起便秘的原因和嚴(yán)重程度▲檢查有無梗阻▲考慮增加另一種藥物，如氫氧化鎂30-60ml/日；乳果糖30-60ml/日；山梨醇30ml，每2小時1次共3次，然后必要時給予；或枸櫞酸鎂每日80g口服?！}水或自來水灌腸70第70頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一惡心、嘔吐▲預(yù)防措施：處方阿片類藥物時開出止吐藥處方如果惡心進(jìn)展▲評估引起惡心的其他原因（如便秘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、化療、放療、高鈣血癥）?？紤]給予氯丙嗪10mg口服，每6小時必要時；硫乙拉嗪10mg口服，每6小時必要時；氟哌啶醇0.5-1.0mg口服，每6-8小時或甲氧氯普胺10-20mg口服，6次/日。71第71頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一如果按需給予方案不能控制惡心▲考慮按時給予止吐藥1周，然后改為按需給予。

▲考慮增加5－羥色胺受體拮抗劑（格拉司瓊2mg口服每日1次，或昂丹司瓊8mg口服8小時一次）。如果惡心持續(xù)1周以上▲重新評估引起惡心的原因和嚴(yán)重程度▲更換阿片類藥物▲考慮采用復(fù)方鎮(zhèn)痛藥以減少阿片類藥物劑量72第72頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一如果采用以上措施及試用幾種阿片類藥物后惡心仍持續(xù)存在▲重新評估引起惡心的原因和嚴(yán)重程度；▲考慮采用軸索鎮(zhèn)痛藥或神經(jīng)消融技術(shù)以減少阿片類藥物劑量。73第73頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)靜▲預(yù)防措施根據(jù)患者臨床狀態(tài)和既往阿片類藥物應(yīng)用史，給予起始劑量，如果必須增加阿片類藥物劑量，建議增加25%-50%。如果給予阿片類藥物起始劑量后鎮(zhèn)靜進(jìn)展或持續(xù)超過1周▲評估其他原因引起的鎮(zhèn)靜（如CNS病理、其他鎮(zhèn)靜藥物、高鈣血癥、脫水、膿毒癥、低氧血癥）74第74頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一如果較低劑量阿片類藥物能控制疼痛▲考慮減少阿片類藥物劑量▲考慮采用復(fù)方鎮(zhèn)痛藥以減少阿片類藥物劑量▲考慮小劑量阿片類藥物多次給予以降低阿片類藥物峰濃度；75第75頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一▲考慮增加咖啡因100-200mg口服每6小時；或右旋苯丙胺5-10mg/日口服。如果采用以上措施或更換幾種阿片類藥物后鎮(zhèn)靜仍持續(xù)▲考慮鞘內(nèi)或硬膜外給予阿片類藥物或進(jìn)行神經(jīng)阻滯以降低阿片類藥物劑量；▲重新評估引起鎮(zhèn)靜的原因和嚴(yán)重程度。76第76頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一阿片類過量阿片類藥物過量的主要特征為鎮(zhèn)靜狀態(tài)和呼吸抑制。當(dāng)發(fā)現(xiàn)這些臨床情況時，瞳孔縮?。ㄡ樇鈽油祝┦窃\斷阿片類藥物過量的一種有用的征兆。納絡(luò)酮是阿片類藥物的拮抗劑，用法為0.1mg每2-3分鐘靜脈注射，直到劑量達(dá)到0.4～２mg。如果病人沒有呼吸抑制，僅出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，而且可以被喚醒，這種情況并不是納絡(luò)酮的應(yīng)用指征。在發(fā)熱情況下，芬太尼等透皮帖劑應(yīng)該慎用，因為由于吸收的增加使阿片類藥物過量的風(fēng)險加大。77第77頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一藥物依賴性

WHO已經(jīng)不再使用“成癮性”這一術(shù)語,取而代之的是“藥物依賴性”，其定義是：藥物與機(jī)體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，表現(xiàn)出一種要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適?？梢园l(fā)生或不發(fā)生耐受性，同一個人可以對一種以上藥物產(chǎn)生依賴性。包括身體依賴性(亦稱生理依賴性)和精神依賴性(亦稱心理依賴性)，“成癮性”即精神依賴性。78第78頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一關(guān)于藥物依賴性的診斷，WHO的標(biāo)準(zhǔn)為具有以下6種現(xiàn)象中的3種以上者可診斷為藥物依賴：1、對某種藥物的強(qiáng)烈向往或難以抑制的精神需求。2、難以控制對該類藥物的使用行為，包括需求沖動發(fā)作、終止以及所需的劑量。3、當(dāng)終止使用或減量使用該類藥物時，患者會出現(xiàn)典型的停藥綜合癥，于是再次使用相同或類似的藥物以期緩解或避免出現(xiàn)停藥綜合癥。79第79頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一4、出現(xiàn)耐藥性表現(xiàn)，例如需要增加麻醉藥物劑量以便達(dá)到最初使用小劑量時獲得的效果。5、由于迷戀于該類藥物，病人越來越對社會上的娛樂性活動不感興趣，而把更多的時間用于尋求及使用該類藥物上或需要更長時間從藥物使用中恢復(fù)過來。6、盡管已經(jīng)表現(xiàn)出藥物過量的毒性反應(yīng)，例如出現(xiàn)精神抑郁或功能障礙，患者也確定知道這些有害的性質(zhì)及程度，但還是堅持地使用該藥物。80第80頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一當(dāng)疼痛的傷害性刺激沿著傳遞疼痛的神經(jīng)通路上行的過程中,疼痛患者的體內(nèi)生成了特殊的阿片受體。這些受體散布在已有阿片類物質(zhì)中間,分散了進(jìn)入體內(nèi)的緩解疼痛的藥物。沒有疼痛的個體并不存在這些特殊的受體,此時任何進(jìn)入體內(nèi)的阿片類物質(zhì)大部分都直接與腦內(nèi)的受體結(jié)合,造成阿片類藥物突然增高,增加了藥物成癮的可能。81第81頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一成癮的發(fā)生率與藥物的給藥方式有關(guān),直接靜脈注射使血藥濃度突然增高,易于導(dǎo)致成癮。在慢性疼痛治療中多采用阿片類藥物的控釋片,此時藥物與胃腸道緩慢釋放的物質(zhì)組合在一起,使血液中的活性物質(zhì)在一定程度上保持恒定。82第82頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一軀體依賴性和耐受性是阿片類鎮(zhèn)痛藥物治療中的正常生理反應(yīng),不同于“成癮性”。“成癮性”是一種行為綜合征,以精神依賴性和異常的藥物相關(guān)行為為特征。不能僅僅因為慢性疼痛患者使用阿片類鎮(zhèn)痛藥就把他們當(dāng)作成癮者。如果不能區(qū)分“成癮性”和軀體依賴性,將會導(dǎo)致疼痛病人得不到足夠的鎮(zhèn)痛治療而遭受不必要的痛苦。83第83頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一阿片類藥濫用人們擔(dān)心阿片類藥物在癌癥疼痛及醫(yī)療中的廣泛應(yīng)用會導(dǎo)致阿片類濫用。美國的藥物濫用警告網(wǎng)絡(luò)（DrugAbuseWarningNetwork,簡稱DAWN系統(tǒng)）回顧性調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)1990～1996年全美嗎啡、芬太尼、羥考酮、氫嗎啡酮等4種阿片類藥物的消耗量分別增長59％、27％、23％和19％。相反，哌替啶的消耗量減少了35％。84第84頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一然而,在此期間除嗎啡濫用人數(shù)略有所增加（從838人增至865人,增加3％）,其他阿片類止痛濫用人數(shù)明顯減少：芬太尼從59人減至24人,減少59％；羥考酮從4526人減至3190人,減少29％；氫嗎啡酮從718人減至609人,減少15％；哌替啶從1335人減至806人,減少39％。此外，1996年阿片類藥物濫用人數(shù)僅占所有藥物濫用人數(shù)的3.8％,也較1990年（5.1％）降低。調(diào)查結(jié)果顯示，阿片類止痛藥醫(yī)療用藥并未增加阿片類藥濫用的危險。85第85頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一因此美國的有關(guān)法規(guī)規(guī)定“在沒有其他有效的治療措施時,醫(yī)生可以給疼痛患者使用麻醉性藥物”。為了促進(jìn)阿片類止痛藥的醫(yī)療應(yīng)用,WHO藥物依賴性專家委員會發(fā)表聲明:建議通過對醫(yī)務(wù)工作者(護(hù)士、藥劑師、醫(yī)生)、保健機(jī)構(gòu)和全體公眾的教育來促進(jìn)合理地使用阿片類鎮(zhèn)痛藥,以保證需要的患者得到充分的治療。86第86頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一用于癌癥止痛的輔助藥物種類藥物常用劑量（mg）給藥途徑主要ADR抗抑郁藥阿米替林10－20/睡前，嚴(yán)重者150－200口服口干、便秘、尿潴留、精神錯亂抗驚厥藥卡馬西平100－400，1天2次口服頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、精神錯亂抗焦慮藥安定5-10，1天2－3次口服嗜睡、共濟(jì)失調(diào)皮質(zhì)類固醇強(qiáng)的松10，1天3次口服水鈉潴留、消化道出血87第87頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一一般對于神經(jīng)性疼痛，由于嗎啡阿片類藥物療效差，應(yīng)輔以抗驚厥藥，抗抑郁藥或皮質(zhì)類固醇；抗驚厥藥卡馬西平、苯妥英納，可抑制自發(fā)性神經(jīng)元放電，有效地用于特種神經(jīng)痛如撕裂性及燒灼樣痛和放化療后疼痛。對于癌痛伴發(fā)的心理紊亂(如恐懼、焦慮、抑郁等)，可適當(dāng)先用抗抑郁藥。88第88頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一抗抑郁藥阿米替林、多慮平、美舒郁、白憂解、用來鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，改變心情，使用劑量低于治療抗抑郁癥的劑量。皮質(zhì)類固醇激素，可用以減輕周圍神經(jīng)水腫和壓迫以及顱高壓等情況，并能改善心情和刺激食欲。氯丙嗪能減輕焦慮，還有止吐和抗精神病癥的作用。89第89頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一三階梯止痛治療的現(xiàn)狀與展望90第90頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一WHO提出的觀念：一個國家嗎啡的消耗量是反映疼痛治療進(jìn)步的一項重要指標(biāo)。在推行WHO癌癥三階梯止痛原則之前,我國的阿片類藥物醫(yī)療用藥消耗量極低,居國際麻管局統(tǒng)計國家的倒數(shù)第2位。通過學(xué)習(xí)和掌握原則，目前癌性疼痛中阿片類藥物已較廣泛應(yīng)用，但在非癌性疼痛中尚未得到足夠的應(yīng)用。越來越多的癌痛患者得到合理止痛治療

91第91頁，共101頁，2023年，2月20日，星期一經(jīng)過10余年努力,我國的嗎啡醫(yī)療消耗量從1983年的7kg/年(人均消耗量0.006mg)升至2002年的253kg/年(人均0.195mg),年消耗總量增長35倍(人均消耗量增長31.5倍)?？?/p>