白血病含融合基因染色體慢粒預(yù)處理

白血病含融合基因染色體慢粒預(yù)處理第1頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

白血病

(leukemia)

總論、概述、研究、治療

馮獻(xiàn)啟老師青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科第2頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一§9~1

概述

(overview)一、定義（definition）

一類(lèi)造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，停滯于細(xì)胞發(fā)育不同階段并在骨髓和其他造血組織中大量增生累積正常造血受抑制并浸潤(rùn)其他器官和組織貧血、出血、感染和浸潤(rùn)等表現(xiàn)第3頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

分類(lèi)（classification）

特點(diǎn)：早、快、短

AL

分類(lèi)：ALL、ANLL白血病特點(diǎn)：晚、慢、長(zhǎng)CL分類(lèi):CML、CLL

概述overview第4頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、流行病學(xué)（epidemiology）

發(fā)病率：

我國(guó)2.76/10萬(wàn)(低于歐美)

AL＞CL(5.5:1)

ANLL最多（1.62/10萬(wàn)）

ALL(0.69/10)

CML(0.36/10萬(wàn))

CLL少見(jiàn)(0.05/10萬(wàn))（歐美多發(fā)）男性略高于女性（1.81:1）成人ANLL多見(jiàn)，兒童ALL多見(jiàn)

概述overview第5頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、流行病學(xué)（epidemiology）

死亡率:惡性腫瘤致死率中白血病居第6位（男性）和第8位（女性）兒童及35歲以下成人中居第1位

概述overview第6頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、病因和發(fā)病機(jī)制（etiopathogenisis）

病毒：

HTLV-IATL（成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤）

EBV、HIV與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)

電離射線：

包括x射線、r射線、電離輻射等與工作、居住、治療或意外等有關(guān)

多為AL和CML

概述overview第7頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、病因和發(fā)病機(jī)制（etiopathogenisis）

化學(xué)因素:苯及含苯有機(jī)溶劑（如制鞋工人）

氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉等藥物抗腫瘤藥物（尤其烷化劑）

以ANLL為多

遺傳因素：

家族性白血?。ㄕ?/1000）某些遺傳病白血病發(fā)病率明顯增高如：Downs綜合癥（21+，20倍）

其他：MDS、MPD、lymphoma、MM等

白血病

概述overview第8頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一§9~2

急性白血病

(

acuteleukemia,AL)

定義

（definition）

異常的原始細(xì)胞、幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖、廣泛浸潤(rùn)抑制正常造血貧血、出血、感染和浸潤(rùn)等征象第9頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一分類(lèi)

classification

一、FAB分類(lèi)：1976年FAB協(xié)作組制訂

ALL:L1、L2、L3

ALAML:M0~M7

ALL：

L1:原、幼淋以小細(xì)胞為主（<12um）L2:原、幼淋以大細(xì)胞為主（>12um）L3:原、幼淋細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，胞漿空泡明顯，漿嗜堿，染色深

第10頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

一、FAB分類(lèi)：1976年FAB協(xié)作組制訂

AML：

M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）

原始細(xì)胞>30%,髓過(guò)氧化酶（MPO)、蘇丹黑（+）<3%,無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）

原粒（Ⅰ+Ⅱ）>90%(NEC)，其中MPO（+）>3%M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）

原粒30~89%(NEC),單核細(xì)胞<20%,其他粒細(xì)胞>10%

分類(lèi)Classification第11頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、FAB分類(lèi)：1976年FAB協(xié)作組制訂

AML：M3(急性早幼粒細(xì)胞白血病，APL)

特點(diǎn):

顆粒增多的早幼粒細(xì)胞>30%（NEC）

分類(lèi)Classification第12頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、FAB分類(lèi)：1976年FAB協(xié)作組制訂

AML：

M4(急性粒-單核細(xì)胞白血病，AMML)

原始細(xì)胞>30%,粒細(xì)胞30%-80%,單核>20%（NEC）

M4Eo:嗜酸粒細(xì)胞>5%（NEC）

M5(急性單核細(xì)胞白血病，AMoL)

原單、幼單、單核>80%（NEC）

M5a:原單≧80%；M5b:原單<80%M6(紅白血病，EL)

原始、幼紅≧50%，原始細(xì)胞≧30%(NEC)

M7(急性巨核細(xì)胞白血病，AMeL)

原始巨核細(xì)胞≧30%，血小板抗原（+），血小板過(guò)氧化物酶（+）

分類(lèi)Classification第13頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、我國(guó)修訂FAB分類(lèi)：1986年

AML：M2：M2a：即FAB分類(lèi)M2

M2b：亞急性（異常中幼）粒細(xì)胞白血病

特點(diǎn):原始+早幼粒增多，但以異常中幼粒為主，常有核仁，此類(lèi)細(xì)胞>30%。M3：M3a（粗顆粒型）和M3b（細(xì)顆粒型）

分類(lèi)Classification第14頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、我國(guó)修訂FAB分類(lèi)：1986年

ANLL（AML）：

M4：

M4a：原始粒及早幼粒為主，原、幼、單≧20%（NEC）

M4b：原單+幼單為主，原始、早幼粒>20%（NEC）

M4c：原始細(xì)胞既有粒細(xì)胞特點(diǎn)又有單核細(xì)胞特點(diǎn)，此類(lèi)細(xì)胞>30%

M4Eo：除有上述M4各型特點(diǎn)外嗜酸細(xì)胞>5%~30%

分類(lèi)Classification第15頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、MIC協(xié)作組MICM分類(lèi)：1985年

細(xì)胞形態(tài)學(xué)Morphology

免疫學(xué)Immunology

細(xì)胞遺傳學(xué)Cytogenesis

分子生物學(xué)Molecularbiology四、WHO髓系和淋系腫瘤分類(lèi)法:2001年

綜合了FAB分類(lèi)、歐美淋巴瘤分型修訂案（和

REAL分型）的優(yōu)點(diǎn)，如強(qiáng)調(diào)了染色體核型和分子學(xué)特點(diǎn)、MDS病史、化療相關(guān)與否等。

分類(lèi)Classification第16頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一臨床表現(xiàn)

Clinicalmanifestation

一、正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)

1、貧血：常呈進(jìn)行性，50%就診時(shí)即重度貧血。

2、感染/發(fā)熱：低熱/高熱，感染可見(jiàn)各個(gè)部位，病原體以G-菌最常見(jiàn)、G+菌呈上升趨勢(shì)，真菌、病毒亦常見(jiàn)（尤其長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素、伴免疫缺陷者）。

3、出血：早期約占40%，以皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過(guò)多為多見(jiàn)，眼底出血/顱內(nèi)出血，約62%AL死于出血，其中87%為顱內(nèi)出血，主要原因?yàn)锳L細(xì)胞血管內(nèi)淤滯及浸潤(rùn)、血小板減少和凝血異常以及感染。第17頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、白血病細(xì)胞增值浸潤(rùn)的表現(xiàn)1淋巴結(jié)和肝、脾腫大

淋巴結(jié)腫大以ALL多見(jiàn)，其次為單核縱隔淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)于T-ALL

AL者肝、脾常輕至中度腫大2骨骼和關(guān)節(jié)

常有胸骨下段壓痛，關(guān)節(jié)、骨骼疼痛，尤以兒童多見(jiàn)

骨髓壞死可引起骨骼劇痛3眼部

粒細(xì)胞肉瘤或綠色瘤，常累及骨膜，以眼眶部位最常見(jiàn)，引起眼球突出、復(fù)視或失明

臨床表現(xiàn)Clinicalmanifestation第18頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、白血病細(xì)胞增值浸潤(rùn)的表現(xiàn)

4口腔和皮膚

牙齦增生、腫脹，尤其是M4、M5

皮膚藍(lán)灰色斑丘疹、紫藍(lán)色結(jié)節(jié)

5CNSL

常發(fā)生于治療后緩解期

ALL最常見(jiàn)，兒童尤甚，其次為M4、M5、M2

輕者頭暈、頭痛，重者嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、昏迷等

6睪丸

無(wú)痛性腫大，多為一側(cè)性

多見(jiàn)于ALL化療緩解后的幼兒和兒童

是僅次于CNSL的白血病髓外復(fù)發(fā)的根源

臨床表現(xiàn)Clinicalmanifestation第19頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.Examination一、血象

白細(xì)胞

：

高>100×109/L-白細(xì)胞增多性白血病；

正常\低<1.0×109/L-白細(xì)胞不增

多性白血??；

血片分類(lèi)可見(jiàn)原始、幼稚細(xì)胞。

紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板:

可降低。第20頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination二、骨髓象

骨髓增生極度活躍，白血病細(xì)胞（原幼）>30%（NEC），紅、巨核減少

白血病細(xì)胞形態(tài)異常，胞體大、核漿比例失調(diào)、核形異常、染色質(zhì)粗等。ANLL細(xì)胞中可見(jiàn)Auer小體，獨(dú)立診斷意義

中間細(xì)胞缺如：裂孔現(xiàn)象少數(shù)骨髓增生低下，原始細(xì)胞>30%，為低增生性急性白血病第21頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination二、骨髓象（圖片）

第22頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination二、骨髓象（裂孔現(xiàn)象）第23頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination二、骨髓象第24頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、細(xì)胞化學(xué)常見(jiàn)急性白血病細(xì)胞化學(xué)鑒別

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination第25頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四、免疫學(xué)檢查：確定細(xì)胞系來(lái)源和分化

白血病細(xì)胞免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGIL，1988）

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination

分值

B系

T系

髓系

2

1

0.5

CD79aCyCD22CyIgMCD19CD20CD10CD24

CD3TCR-αβ-γδCD2CD5CD8CD10CD7CD1aMPOCD117CD13CD33CD65CD14CD15CD64第26頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四、免疫學(xué)檢查

白血病免疫分型歐洲組（EGIL）將AL分為4型：

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination

1

急性未分化型白血?。ˋUL）

積分均<2

2

急性混合細(xì)胞白血病

（雙表型、雙克隆、雙系列）

積分均>2

3

伴有髓系抗原表達(dá)的ALL

淋系積分>2

髓系積分<2

4

單表型AML表達(dá)淋系者髓系積分0

表達(dá)髓系者淋系積分0第27頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四、免疫學(xué)檢查

急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination

免疫表型兒童成人FABB-系早前-B-ALL普通-B-ALL前-B-ALL成熟-B-ALLT-系前T-ALLT-ALLCD19+HLA-DR+CD10-CD10+CD10+CyIg+CD10±

SIg+CyCD3+，CD7+CD2-CD1a-sCD3CD2+CD5±CD8±CD4

±

885651531211176115110424717L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2第28頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一五、染色體和基因改變

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination白血病常伴有特異的染色體和基因改變。如90%AML-M3有t（15；17）（q22；q21）即15號(hào)染色體的PML與17號(hào)染色體RARa形成PML/RARa融合基因

N-ras癌基因點(diǎn)突變、活化。P53、Rb等抑癌基因失活

第29頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一五、染色體和基因改變

白血病常見(jiàn)的染色體異常和受累基因

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination

染色體異常

受累基因常見(jiàn)白血病類(lèi)型

t(8;21)(q22;q22)t(15;17)(q22;q21)t(11;17)(23;21)inv(16)(p13;q22)t(16;16)(p13;q22)t(variable;11q23)t(8;14)(q24;q43)t(9;22)(q34;q11)AML1-ETOPML-RARαPLZF-RARαCBFβ-MYH11CBFβ-MYH11MLL

M2M3M3M4EOM4EOM4/M5or其他

L3CML,ALL,AML第30頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一五、染色體和基因改變

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination第31頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一六、血液生化改變：

實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination

血尿酸高，尤其化療期間；DIC時(shí)凝血機(jī)制障礙；M4、M5血清和尿溶菌酶活性增高，其他類(lèi)型AL不高。

CNSL時(shí)，腦脊液壓力高、白細(xì)胞高，蛋白質(zhì)高，糖低，找到白血病細(xì)胞。

第32頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

診斷和鑒別診斷

Diagnosisanddifferentialdiagnosis

依據(jù)臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象診斷。應(yīng)確定白血病類(lèi)型。初診時(shí)做MICM檢查分析。

一、MDS

RAEB和RAEB-t:病態(tài)造血，外周血中有原始幼稚細(xì)胞，全血細(xì)胞減少、染色體異常。但骨髓原始細(xì)胞<30%

WHO已將RAEB-t劃為AL。第33頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

診斷和鑒別診斷

Diagnosisanddifferentialdiagnosis二、感染引起白細(xì)胞異常

如傳單的異形淋巴，但嗜異性抗體高,自愈。病毒感染時(shí)，淋巴細(xì)胞高,形態(tài)正常,自愈。骨髓象原始幼稚細(xì)胞不增多。三、巨幼細(xì)胞性貧血

與紅白血病相鑒別，原始細(xì)胞不高，PAS陰性。四、AA、ITP

與白細(xì)胞少白血病相鑒別，骨髓可鑒別。

五、急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期

骨髓中原幼細(xì)胞可高，但其他細(xì)胞正常。第34頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一治療

Treatment

患者意愿經(jīng)濟(jì)能力綜合性個(gè)體化治療疾病特點(diǎn)（最佳、完整、系統(tǒng)）醫(yī)療條件一、一般治療

（一）緊急處理高白細(xì)胞血癥

WBC>200×109/L

呼吸困難、低氧血癥白細(xì)胞淤積癥

(leukostasis)

反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)不清顱內(nèi)出血、陰莖勃起

早期死亡率、髓外發(fā)病率和復(fù)發(fā)率增加第35頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、一般治療

（一）緊急處理高白細(xì)胞血癥

WBC>100×109/L

1外周血白細(xì)胞單采術(shù)ALL:地塞米松10mg/m2

緊急處理

2化療藥物（預(yù)處理）AML:羥基脲

3水化1.5~2.5g/6h,36h

4預(yù)防：高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等并發(fā)癥

治療

Treatment第36頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、一般治療

（二）防治感染

AL常伴粒細(xì)胞減少或缺乏(尤其是放化療后)

宜住層流病房或消毒隔離病房

G-CSF/GM-CSF：ALL、老年/強(qiáng)化療/伴感染AML

如發(fā)熱，應(yīng)做病原體培養(yǎng)并經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療

（三）成分輸血

貧血：吸氧、輸注RBC懸液（Hb>80g/L）

出血：輸注PLT懸液(PLT>10×109或發(fā)熱感染時(shí)>20×109)

治療

Treatment第37頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、一般治療（四）防治尿酸性腎病鼓勵(lì)多飲水或24h補(bǔ)液（尿液>150ml/m2.h)并堿化尿液別嘌呤醇：100mg，Tid

（五）營(yíng)養(yǎng)支持

補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，高蛋白、高熱量、易消化

治療

Treatment第38頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、抗白血病治療

(一)治療策略

1、誘導(dǎo)緩解治療

CR

①白血病癥狀、體征消失

②外周血：N≧1.5×109，PLT100×109，

無(wú)白血病細(xì)胞

③骨髓：原粒+早幼粒（原幼單或原幼淋）

≦5%，（M3還應(yīng)無(wú)Auer小體），紅系和巨系正常、無(wú)髓外白血病。2、緩解后治療長(zhǎng)期DFS和痊愈

治療

TreatmentCR標(biāo)準(zhǔn)第39頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、抗白血病治療（二）ALL化療成人CR率達(dá)80%~90%。

1、誘導(dǎo)緩解治療:VP方案（長(zhǎng)春新鹼+潑尼松），VDP、VDLP。注意防治副作用。

2、緩解后治療:鞏固、強(qiáng)化（HD-MTX、HD-AraC）、維持（6-MP）治療以及HSCT。

3、CNSL預(yù)防性治療。（三）AML化療

1、誘導(dǎo)緩解治療:DA方案（柔紅霉素+阿糖胞苷）CR達(dá)80％。HA（高三尖酯鹼+阿糖胞苷）。M3用維甲酸誘導(dǎo)分化，CR達(dá)85%。

2、緩解后治療:鞏固、強(qiáng)化、維持治療。強(qiáng)化治療MD-Ara-C，加VP16、Mt等。

治療

Treatment第40頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、抗白血病治療（三）AML化療

3、復(fù)發(fā)和難治性AML治療HD-Arac聯(lián)合化療;新藥聯(lián)合化療如氟達(dá)拉濱等;預(yù)激化療如CAG方案

HSCT及免疫治療。

M3用砷劑治療10mg靜滴3~4h，4周;（四）老年白血病的治療

>60歲AL、MDS-ANLL、繼發(fā)性的、重要器官功能不全、不良核型者等應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療

治療

Treatment第41頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

CML是一種早期多能造血干細(xì)胞惡性骨髓增殖性疾病?！?~3慢性粒細(xì)胞白血病

（Chronicmyelocyticleukemia）第42頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一臨床表現(xiàn)和病程演變

Clinicalmanifestation

起病慢，中年以上發(fā)病多見(jiàn)，男＞女。慢性期（CP）乏力、低熱、多汗、體重減輕，脾大是顯著癥狀，白細(xì)胞高可發(fā)生白細(xì)胞淤滯癥。1~4年；加速期（AP）發(fā)熱、虛弱，脾腫大迅速，貧血，出血，原藥物無(wú)效，數(shù)月~數(shù)年；急變期（BP/BC）終末期，與AL類(lèi)似。急粒變或急淋、單核、巨核、紅變等。預(yù)后極差。數(shù)月內(nèi)死亡。第43頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期一實(shí)驗(yàn)室檢查

Lab.examination一、慢性期（一）血象:

白細(xì)胞高,中性粒細(xì)胞為主，可見(jiàn)各階段粒細(xì)胞,中、晚幼、桿狀核居多。原始粒細(xì)胞＜10%。嗜酸嗜堿粒細(xì)胞易見(jiàn)。早期血小板和紅細(xì)胞正?；蛟龈?晚期可減少。（二）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）:減低或陰性。（三）

骨髓:

增生極度活躍,粒細(xì)胞為主，中、晚、桿狀核多見(jiàn)，原粒<10%。嗜酸嗜堿粒細(xì)胞增多。巨核細(xì)胞