葉酸代謝能力測定

葉酸葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸和L-谷氨酸組成，也叫蝶酰谷氨酸，它是B族維生素的一種。葉酸第一頁，共29頁。葉酸的作用參與DNA和RNA的合成充當一碳單位的載體參與血紅蛋白及甲基化合物的合成第二頁，共29頁。肝臟食物中的葉酸若經(jīng)長時間烹煮，可損失50%～90%。天然：多谷氨酸葉酸合成：單谷氨酸葉酸葉酸來源第三頁，共29頁。葉酸代謝通路第四頁，共29頁。MTHFR基因及相關(guān)SNP位點

MTHFR全稱5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶，位于第一號染色體1p36.3位置，全長19.3kb，共有外顯子12個，mRNA全長7,105nt，編碼657個氨基酸殘基組成的蛋白。

SNP：

（1）MTHFRC677Trs1801133；（2）MTHFRA1298Crs1801131；第五頁，共29頁。MTHFR突變在不同人種分布頻率野生純合子突變雜合子突變純合子MTHFR677T非洲78202亞洲30-6035-503-20高加索30-5540-504-25西班牙裔20-4540-5020-30MTHFR1298C非洲65303亞洲50-6530-452-4高加索45-5040-4510-12西班牙裔50-6525-352-6MTHFR677T&MTHFR1298C非洲4亞洲14-15高加索15-23西班牙裔15我國人群的MTHFR677TT基因型的攜帶率約為25%，遠高于西方國家10%-16%的水平。第六頁，共29頁。MTHFR常見基因型葉酸代謝能力野生純合子突變雜合子突變純合子MTHFR677TC/CC/TT/T葉酸代謝能力100%功能下降40%功能下降75%MTHFR1298CA/AA/CC/C葉酸代謝能力100%功能下降20%功能下降40%MTHFRC677T&MTHFRA1298CT/C葉酸代謝能力功能下降40-50%第七頁，共29頁。治療方案補充維生素B6、維生素B12和葉酸，降低血漿中同型半胱氨酸水平；限制甲硫氨酸的攝入，飲食中減少動物蛋白攝入量補充葉酸第八頁，共29頁。葉酸利用率下降高同型半胱氨酸血癥（HCY升高）低甲硫氨酸血癥（DNA低甲基化）

危害?危害?血清葉酸水平正常MTHFR基因突變第九頁，共29頁。新生兒出生缺陷出生缺陷神經(jīng)管缺陷先天性心臟病唇腭裂唐氏綜合癥第十頁，共29頁。動物模型（基因敲除）MTHFR突變純合子老鼠雖未見NTD，但臉部異常，眼睛凸出，背部凸出畸形，尾部彎曲，通常僅存活5周。和人類NTD表現(xiàn)存在相似性。第十一頁，共29頁。大數(shù)據(jù)回顧：MTHFR突變與出生缺陷第十二頁，共29頁。WHO推薦補充方案第十三頁，共29頁。提示：新生兒缺陷風險人群治療：強化葉酸補充方案孕中監(jiān)測：加強B超檢查葉酸代謝缺陷—孕婦第十四頁，共29頁。MTHFR突變對成人健康的影響MTHFR突變冠心病腦卒中H型高血壓血栓阿爾茨海默癥第十五頁，共29頁。血漿Hcy升高5umol/L，腦卒中風險增加59%(OR=1.59;95%CI:1.30-1.95)；而Hcy降低3umol/L可降低腦卒中風險約24%(15%-33%)，

血清同型半胱氨酸濃度上升5μmol/l血清同型半胱氨酸濃度下降3μmol/l研究類型研究數(shù)樣本量Summaryoddsratio(95%CI)Combinedoddsratio(95%CI)Oddsratio(95%CI)Riskreduction(95%CI)缺血性心臟病

MTHFR46121931.43(1.11to1.84)1.33(1.22to1.46)0.84(0.80to0.89)16%(11%to20%)

Prospective1631441.32(1.19to1.45)靜脈血栓

MTHFR2634391.60(1.15to2.22)0.75(0.62to0.92)25%(8%to38%)腦卒中

MTHFR712171.65(0.66to4.13)1.59(1.30to1.95)0.76(0.67to0.85)24%(15%to33%)Prospective86761.59(1.29to1.96)缺血性心臟病前瞻性研究和MTHFR突變文獻數(shù)據(jù)匯總第十六頁，共29頁。H型高血壓H型高血壓：伴有高同型半胱氨酸血癥(Hcy≥10umol/L)的原發(fā)性高血壓。Graham等的大樣本流行病學研究證明，“H型”高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純存在高血壓的患者高出約5倍，較正常人高出25-30倍。在男性約增加12倍風險，在女性達28倍第十七頁，共29頁。1990-1997年1998-2002年在美國和加拿大實施一項大樣本試驗干預的人群定向研究，該研究以美國、加拿大自1998年起推廣應用強化葉酸含量的濃縮谷物產(chǎn)品為背景，1998-2002年5年間腦卒中死亡率的變化情況：研究充分表明葉酸可以有效降低腦卒中的死亡率。年均下降0.3％年均下降2.9％（P=0.0005）年均下降1.0％年均下降5.4％（P＜0.0001）美、加谷物強化葉酸一級預防研究美國加拿大第十八頁，共29頁。中國腦卒中一級預防研究（CSPPT)美國時間2015年3月15日，霍勇教授在美國心臟病學會年會(ACC2015)上，首次正式對外公布CSPPT研究結(jié)果：該研究是世界上首次針對高血壓患者補充葉酸預防卒中的大規(guī)模、隨機、對照研究。在對2萬余例中國高血壓患者平均4.5年的隨訪中顯示，在降壓治療同時補充葉酸，可以顯著降低首次卒中的風險。第十九頁，共29頁。第二十頁，共29頁。

中美腦卒中一級預防研究

MTHFR基因型的影響CT基因型TT基因型1.4%2.8%葉酸水平在基準1/4以下補充葉酸葉酸水平在基準1/4以上腦卒中發(fā)病率注：TT基因型腦卒中風險最高第二十一頁，共29頁。為什么需要MTHFR基因檢測？

直接增補葉酸？只檢測血清葉酸水平？血清同型半胱氨酸水平？第二十二頁，共29頁。0.4mgVB12過鋅葉酸安全劑量和補充過量危害（1）合成葉酸攝入量不能高于1mg/天，中國孕婦建議增補量為0.4mg/天，神經(jīng)管缺陷生育史孕婦建議4mg/天葉酸攝入過多會影響人體對VB12的吸收。尤其當體內(nèi)供應量充足的時候，若大量地攝入葉酸會掩蓋惡性貧血時的VB12缺乏，造成VB12缺乏的初期癥狀不易顯現(xiàn)，一直到后期神經(jīng)受到損害時才覺察，這將會對健康造成嚴重的危害葉酸服用過量會干擾抗驚厥藥物的作用，誘發(fā)病人驚厥發(fā)作孕婦口服葉酸達到350微克就可能影響鋅的吸收，從而導致鋅缺乏，使胎兒發(fā)育遲緩，低出生體重兒增加第二十三頁，共29頁。葉酸補充過量危害（2）后過病合在懷孕期間攝入過量葉酸的女性或會導致其后代在以后的生活中患肥胖和糖尿病攝入葉酸過多能導致出現(xiàn)老年癡呆增補的合成葉酸會增加罹患乳腺癌的幾率多達32%，直腸癌的幾率也會增加，補充葉酸的下一代顯著增加神經(jīng)相關(guān)疾病肝臟吸收合成葉酸的量有限，未被吸收的過量合成葉酸會進入血液，有可能引起白血病、關(guān)節(jié)炎等疾病第二十四頁，共29頁。常見血清學葉酸水平低的原因巨幼細胞性貧血，溶血性貧血甲亢營養(yǎng)不良，慢性腹瀉，吸收不良酒精中毒重癥皮膚病惡性腫瘤骨髓增生性疾病肝臟疾病正常妊娠第二十五頁，共29頁。常見同型半胱氨酸升高原因遺傳因素營養(yǎng)狀況：攝入維生素B6、B12、葉酸不足。腎功能不全生活方式：咖啡、酒精、吸煙等其他疾?。簮盒阅[瘤、銀屑病、甲狀腺功能低下等藥物影響第二十六頁，共29頁。推薦補充方案葉酸代謝能力孕前3個月孕早期（0–12周）孕中/后期（13-40周）備注正常400微克/天400微克/天膳食補充注意增補VB12較弱400微克/天800微克/天400