腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

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腫瘤

從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，再?gòu)膯蝹€(gè)或少量癌細(xì)胞發(fā)展成為具有臨床意義的腫瘤，是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素與機(jī)體因素相互作用、多基因參與、經(jīng)多階段發(fā)展的結(jié)果。

第一節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展概述

一、腫瘤發(fā)生的多階段性學(xué)說(shuō)

化學(xué)致癌過(guò)程是一個(gè)多階段的過(guò)程，多階段理論認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展可分為啟動(dòng)（initiation）、促進(jìn)（promotion）、進(jìn)展（progression）和轉(zhuǎn)移（metastasis）等階段。

二、腫瘤的克隆源性和腫瘤異質(zhì)性

克?。╟lone）是指單個(gè)細(xì)胞經(jīng)無(wú)性繁殖而形成具有一致基因型的細(xì)胞群

體。多數(shù)研究說(shuō)明人類腫瘤為單克隆起源，也存在腫瘤的多克隆起源。

腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）是指腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生在形態(tài)、核型、免疫表型、生化產(chǎn)物、增殖能力、分化程度、侵襲和轉(zhuǎn)移能力以及藥物敏感性等方面具有各自細(xì)胞學(xué)特征的腫瘤細(xì)胞亞群。

其次節(jié)腫瘤病因?qū)W

腫瘤的病因包括環(huán)境因素（外因）和機(jī)體自身因素（內(nèi)因）兩大方面。環(huán)境致癌因素可分為化學(xué)致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大類，機(jī)體自身因素包括遺傳、免疫、內(nèi)分泌和代謝以及精神神經(jīng)等因素。

一、化學(xué)致癌因素

化學(xué)致癌物（chemicalcarcinogen）引起腫瘤約占人類腫瘤病因的80％，是最主要的導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素。

共同特點(diǎn)：①化學(xué)致癌物的致癌作用具有劑量和時(shí)間效應(yīng)；②不同化學(xué)致癌物同時(shí)或先后作用于機(jī)體可出現(xiàn)累積、協(xié)同或拮抗等不同效應(yīng)；③化學(xué)致癌物所造成的細(xì)胞遺傳性損傷可通過(guò)細(xì)胞分裂遺傳到子代細(xì)胞；④大多數(shù)化學(xué)致癌物本身并不直接致癌，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，所形成的衍生物具有致癌作用的，稱為間接致癌物（indirectcarcinogen）。

（一）化學(xué)致癌物的分類

1.芳烷化劑（aralkylatingagents）：其代表性的是多環(huán)芳烴類（polycyclicaromatichydrocarbons，PAH)，多環(huán)芳烴類是迄今已知致癌物中數(shù)量最多、分布

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最廣、對(duì)人類健康要挾最大的一類環(huán)境化學(xué)致癌物。如圖。

多環(huán)芳烴類屬于間接致癌物。廣泛存在于汽車廢氣、香煙煙霧、廚房油煙、焦油、煤煙、瀝青、工業(yè)廢氣及薰烤食物中。多環(huán)芳烴類侵入途徑有吸入、食入、經(jīng)皮吸收。與該類物質(zhì)經(jīng)常接觸者易除患皮膚癌和肺癌等腫瘤，還可能患食道癌和胃癌。

2.芳基異羥肟胺類（arylhydroxylamines）。具有代表性的是芳香胺（aromaticamines，AA）（如聯(lián)苯胺、2-萘胺）和芳香酰胺（如2-乙酰氨基芴），是一類含有苯環(huán)與氮原子的化合物。致癌芳香胺化合物是一種間接致癌物。廣泛存在于各種染料、殺蟲(chóng)劑、除草劑、塑料和橡膠之中。易誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥（膀胱癌、輸尿管癌、腎癌）。

3、烷化劑（alkylatingagents）

（1）亞硝胺類（nitrosamines，NA）。亞硝胺類致癌作用強(qiáng)，包括亞硝胺和亞硝酰胺兩類。亞硝酸鹽是亞硝胺類化合物的前體物質(zhì)。亞硝酸鹽主要來(lái)源于食物中。攝入較多的亞硝胺能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤。如食管癌、胃癌、肝癌等多器官腫瘤。

（2）黃曲霉毒素（aflatonxin，AF）。一些植物和真菌毒素也屬于烷化劑。其中最著名的是黃曲霉毒素。AF主要誘發(fā)肝癌，胃癌、腎癌、淚腺癌、直腸癌、乳腺癌，卵巢及小腸等部位的腫瘤，還可出現(xiàn)畸胎。

（3）氯乙烯：氯乙烯化學(xué)式為CH2CHCl，是鹵代烴的一種，工業(yè)上大量用作生產(chǎn)聚氯乙烯（PVC）的單體。氯乙烯是一種間接致癌物。主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼和肝臟的毒性反應(yīng)。

（4）苯：苯是一種略帶芳香味的有機(jī)溶劑，做皮鞋用的膠、多種油漆和裝修涂料中的溶劑，都含有苯。也可作為有機(jī)化學(xué)合成中常用的原料，用來(lái)制造農(nóng)藥、塑料、洗滌劑等。

（5）丁二烯：1,3-丁二烯簡(jiǎn)稱丁二烯，是分子式為C4H6的有機(jī)化合物，一種重要的化工原料，可用于制造合成橡膠（丁苯橡膠、順丁橡膠、丁腈橡膠、氯丁橡膠、ABS樹(shù)脂）。可引發(fā)肺癌。

4.有機(jī)農(nóng)藥：有機(jī)氯主要誘發(fā)肝癌，有機(jī)磷可致乳腺和卵巢癌，有機(jī)氮與淋巴癌有關(guān)。

5.無(wú)機(jī)致癌物無(wú)機(jī)化合物（inorganiccomponds）包括鉻、鎘、砷、鎳、

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鈹?shù)冉饘僭丶捌浠衔锏?，可通過(guò)職業(yè)性暴露、環(huán)境污染或食物攝人等途徑進(jìn)入人體。

（二）化學(xué)致癌物作用機(jī)制

1、DNA損傷

（1）DNA加合物的形成：化學(xué)致癌物與DNA形成加合物是啟動(dòng)致癌作用的一個(gè)重要特征，鳥(niǎo)嘌呤是最常見(jiàn)受到攻擊的部位。

（2）與癌基因和抑癌基因的作用（3）誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變2.蛋白質(zhì)加合物的形成

二、物理致癌因素（一）物理致癌因素分類

1、電離輻射

電離輻射是一切能引起物質(zhì)電離的輻射總稱。人工輻射已廣泛各個(gè)領(lǐng)域，如核工業(yè)系統(tǒng)、農(nóng)業(yè)照射、醫(yī)學(xué)診斷治療等。主要可導(dǎo)致造血障礙、白血病和各種實(shí)體瘤、以及胎兒死亡和畸形等。

2、非電離輻射

紫外線（ultraviolet，UV）照射及日光長(zhǎng)期暴曬可引起人或動(dòng)物的皮膚癌，且腫瘤發(fā)生率與累積暴露劑量有關(guān)。著色性干皮病患者在紫外線照射下更易導(dǎo)致皮膚癌。3、長(zhǎng)期的熱輻射

可導(dǎo)致皮膚癌和軟組織腫瘤。

（二）物理致癌機(jī)制

電離輻射致癌的主要機(jī)制包括對(duì)DNA的直接解離或形成氧自由基間接破壞DNA結(jié)構(gòu)，造成DNA斷裂、缺失以及異位等，誘導(dǎo)一系列癌基因的活化或抑癌基因的失活而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。三、生物致癌因素

（一）腫瘤病毒分類

腫瘤病毒分為DNA腫瘤病毒（DNAoncovirus）和RNA腫瘤病毒（RNAoncovirus）兩大類。

1.DNA腫瘤病毒與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的DNA病毒主要有以下3種。①Epstein-Bar病毒（EBV）：EB病毒（epstein-barrvirus，EBv），又稱人類皰疹病毒（Humanherpesvirus4(HHV-4)）。它主要感染人類口咽部的上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。主要與人類四種腫瘤有關(guān)：Burkitt's淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者（如HIV感染患者）中的B-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’sdisease)。②乙型肝炎

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病毒（hepatitisBvirus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）：此兩種病毒的感染與人原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。③人乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）：HPV可引起人類良性的腫瘤和疣。

2.RNA腫瘤病毒。有人類癌癥相關(guān)的RNA腫瘤病毒有：①人T細(xì)胞白血病病毒-1（humanTcellleukemiavirus-1，HTLV-1）和人T細(xì)胞白血病病毒-2（HTLV-2）②艾滋病病毒（HIV）：可發(fā)生Kaposis肉瘤或惡性淋巴瘤。（二）腫瘤病毒致癌機(jī)制

1、DNA腫瘤病毒已知的大多數(shù)DNA腫瘤病毒沒(méi)有細(xì)胞同源基因。DNA腫瘤病毒感染細(xì)胞后，病毒基因可整合到宿主DNA中并且作為細(xì)胞的基因加以表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，即使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。

2.RNA腫瘤病毒一些RNA腫瘤病毒本身含有癌基因（如v-src，v-abl，v-myb等），病毒感染細(xì)胞后，以病毒RNA為模板在逆轉(zhuǎn)錄酶(reversetranscriptase)催化下合成DNA，然后整合到宿主DNA中并表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

（三）其它生物致癌因素

1.細(xì)菌幽門螺桿菌（helicobacterpylori，HP）感染與人胃MALT（mucosa-associatedlym-phoidtissue粘膜相關(guān)性）淋巴瘤和胃腺癌的高發(fā)有關(guān)。

2.寄生蟲(chóng)埃及血吸蟲(chóng)感染是埃及膀胱癌的病因之一；非洲瘧原蟲(chóng)感染（常伴有EBV感染）是非洲伯基特淋巴瘤高發(fā)的原因之一。

3.真菌真菌產(chǎn)生的黃曲霉毒素（aflatoxin，AF）、雜色曲霉素等生物毒素可導(dǎo)致癌癥?，F(xiàn)已歸屬于化學(xué)致癌。

四、機(jī)體自身因素

（一）遺傳因素

1、腫瘤發(fā)生具有家族聚集性。如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb），家族性結(jié)腸息肉病

2、腫瘤遺傳易感性（tumorgeneticsusceptibility）。腫瘤遺傳易感性指存在某種遺傳變異，包括生殖細(xì)胞突變（germlinemutation）或基因多態(tài)性改變（polymorphicvariant）的個(gè)體，在一致條件下更易發(fā)生腫瘤的傾向性。（二）免疫因素

人體具有抗腫瘤免疫功能，先天或后天獲得性免疫缺陷者易發(fā)生腫瘤。（三）內(nèi)分泌和代謝因素（四）精神神經(jīng)因素

其次節(jié)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

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一、癌基因

（一）癌基因的概念和種類

癌基因（oncogene）是指存在于細(xì)胞或病毒基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列，可分為細(xì)胞癌基因和病毒癌基因。

1.細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）又稱原癌基因（proto-oncogene，proto-onc），是細(xì)胞中固有的正常基因，不僅沒(méi)有致癌作用，其產(chǎn)物是正常細(xì)胞增殖、分化、以及死亡等過(guò)程的調(diào)控蛋白，是個(gè)體發(fā)育、組織再生及創(chuàng)傷愈合等所必需。只有在外界因素如化學(xué)致癌物、射線、病毒等作用下，原癌基因發(fā)生變化才成為具有致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。

2.病毒癌基因病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）又分RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因。

（二）原癌基因的分類和生理功能

原癌基因產(chǎn)物分類生長(zhǎng)因子類

亞細(xì)胞定位癌基因名稱分泌性

sisfgf-5

生長(zhǎng)因子受體類（受體酪氨酸激酶類）

胞膜

erbBfmsrosmettrkA

非受體酪氨酸激酶胞膜類

GTP結(jié)合蛋白類絲/蘇氨酸激酶類核蛋白類

胞膜胞漿胞核

H-ras,K-ras,N-rasRaf-1,A-Raf,B-Raf;mos,pim-1,aktc-jun,jun-B,jun-D；c-fos,

fos-B,

frA-1,

frA-2;c-myc,N-myc,L-myc;