替丁類藥物的合成工藝

替丁類藥物的合成工藝第1頁/共40頁淺談治療胃病的藥物中間體

——替丁類藥物的合成第2頁/共40頁位置第3頁/共40頁胃病

實(shí)際上是許多病的統(tǒng)稱。它們有相似的癥狀，如上腹胃脘部不適、疼痛、飯后飽脹、噯氣、返酸，甚至惡心、嘔吐等等。臨床上常見的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃十二指腸復(fù)合潰瘍、胃息肉、胃結(jié)石、胃的良惡性腫瘤，還有胃粘膜脫垂癥、急性胃擴(kuò)張、幽門梗阻等。人們常說的胃病，一般是指胃炎和胃潰瘍、十二指腸潰瘍病。胃炎是胃粘膜炎癥的總稱。經(jīng)常發(fā)生于40～50歲之間，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遺傳、環(huán)境、飲食、藥物、細(xì)菌感染等，以及吸煙、酗酒。我國(guó)胃病患者占總?cè)丝诘钠骄壤_(dá)42%。第4頁/共40頁第5頁/共40頁第6頁/共40頁

消化性潰瘍主要發(fā)生在胃和十二指腸暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。當(dāng)黏膜的防御機(jī)制健全時(shí)，與黏膜上皮能對(duì)抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌過多或黏膜防御機(jī)制本身出現(xiàn)問題，就可能形成潰瘍。第7頁/共40頁1、抗酸藥：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；2、抑酸藥：（1）H2受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；（2）質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等；（3）胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺3、胃黏膜保護(hù)藥：米索前列醇、硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍等；4、抗幽門螺桿菌藥：甲硝唑、阿莫西林、甲基紅霉素等治療藥物分類第8頁/共40頁

平面的極性基團(tuán)易曲撓的鏈堿性芳雜環(huán)基本結(jié)構(gòu)第9頁/共40頁按芳環(huán)分類第10頁/共40頁分類：第一代H2受體拮抗劑開發(fā)公司：史克公司上市時(shí)間：1976年上市，1977年6月獲FDA批準(zhǔn)臨床用途：主要用于消化性潰瘍、上消化道出血和急性胰腺炎的治療特點(diǎn)：該藥在體內(nèi)分布廣，藥理作用復(fù)雜，不良反應(yīng)較多，尤其是抑制肝藥酶的活性。西咪替丁第11頁/共40頁西咪替丁合成路線直線順序法匯聚法

反環(huán)合法第12頁/共40頁西咪替丁---直線順序法--咪唑環(huán)的合成也可以先亞硝化肟后再與HCHO、NH3環(huán)合，二步收率為72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4還原成羥基。咪唑母環(huán)的合成，一般均從乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再與HCONH2環(huán)合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯，環(huán)合收率為56%。另一種方法，將（3）在ZnO-Al2O3催化下，與H2/CO化合，產(chǎn)率為57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4為羥甲基，這步收率為80%。第13頁/共40頁西咪替丁--直線順序法—接側(cè)鏈路線a：（2）先于半胱胺鹽酸鹽縮合，得咪唑硫醚縮合物（4），收率為80~90%，然后與氰基亞胺基二硫代碳酸二甲酯（5）縮合得（6），收率為80~85%；再經(jīng)甲胺化得（1），收率為85%。路線b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后與（4）縮合成（1），收率為78%，由于主干線縮短，總收率可以達(dá)到55%。第14頁/共40頁路線C：（4）直接與（8）在三乙胺存在下于乙醇中縮合成1，收率高達(dá)98%，總收率為70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果這些原料來源可以解決，可以使現(xiàn)在工藝路線不做大改變基礎(chǔ)上，使產(chǎn)率提高25%。

第15頁/共40頁路線b、c由于先制好側(cè)鏈片段（7）和（8），使主干線反應(yīng)步驟縮短一部，對(duì)提高產(chǎn)率和減少（2）的單耗有利。第16頁/共40頁西咪替丁--會(huì)聚法--分別合成母環(huán)和側(cè)鏈然后再行連接路線d：（2）和（9）在2-氟-1-甲基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽存在下，收率83%，總收率67%。（9）是由半胱胺與（7)在甲醇中縮合成，收率幾乎定量。路線e：（2）和亞硫酰氯率化成（10），在與（9）反應(yīng)，一般縮合率為70~85%。路線f：5-甲基咪唑在HBr存在下，與聚甲醛進(jìn)行Gattermann-Koch反應(yīng)，直接生產(chǎn)(11),收率高達(dá)96%，再與（9）反應(yīng)得到1，此布收率為65%，總收率為62%。第17頁/共40頁路線g側(cè)鏈的合成是由β-氯乙胺與（5）縮合得到（12）產(chǎn)率可達(dá)90~94%，再于甲胺反應(yīng)得到（13）。（10）與H2S反應(yīng)，高收率生成（14），然后再與（13）反應(yīng)得到（1），收率為60~70%。第18頁/共40頁路線h5-甲基咪唑與甲醛、六氫吡啶進(jìn)行Mannich反應(yīng)（91.6%）再與碘甲烷生成季銨鹽得（15）（94.8%）。再與（9）縮合即得（1），此步產(chǎn)率為85.1%?？偖a(chǎn)率為74%。第19頁/共40頁西咪替丁--后環(huán)合法--將制好的側(cè)鏈與構(gòu)成的咪唑母環(huán)的部分逐一連接，最后成環(huán)路線j：半胱氨酸與（16）縮合，再進(jìn)行甲基化，最后與KSCN加氫環(huán)合，總收率高達(dá)73%。路線i：將1-氯丁二酮與側(cè)鏈（9）縮合，收率為60%，而后再與甲醛、氨水環(huán)合成（1），但環(huán)合收率僅為28.8%，二步總收率為17.9%。第20頁/共40頁西咪替丁合成路線總結(jié)

在上述的各路線中，直線順序法為最先報(bào)道的工藝路線，其優(yōu)點(diǎn)是工藝較成熟，反應(yīng)條件也較為溫和，各步收率穩(wěn)定且較高，國(guó)內(nèi)主要采取此法生產(chǎn)。但其最大缺點(diǎn)是總體收率低，且咪唑環(huán)（2）的單耗高，而（2）的成本較高，在西咪替丁合成中占較大比例。為此，國(guó)外開發(fā)了會(huì)聚法，大大提高了收率。至于環(huán)合法，報(bào)道尚不多。第21頁/共40頁雷尼替丁

分類：第二代H2受體拮抗劑開發(fā)公司：葛蘭素公司上市時(shí)間：1981年上市臨床用途：主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍等特點(diǎn)：抑制胃酸作用較西咪替丁強(qiáng)，半衰期較西咪替丁長(zhǎng)，無肝藥酶抑制活性。

自從1976年P(guān)rice等首次發(fā)表雷尼替丁的合成方法后，關(guān)于藥物合成路線已有十條之多。本文參照相關(guān)文獻(xiàn)，介紹六條鹽酸雷尼替丁的合成路線。第22頁/共40頁合成路線分析2--呋喃甲醇經(jīng)Mannich反應(yīng)得5--二甲氨基甲基--1--呋喃甲醇，收率較高。1,1--二甲硫基--2--硝基乙烯（2）是硝基甲烷和二硫化碳在堿性溶液中反應(yīng)，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反應(yīng)制得1--甲硫基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（3），粗品收率可以達(dá)到80%。2也可以和先雙氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反應(yīng)條件溫和，并且無1,1--二甲氨基--2--硝基乙烯的副產(chǎn)物生成。第23頁/共40頁雷尼替丁--路線一

（3）和2,2’--二硫雙乙胺鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液中，0~4℃反應(yīng)2h，同時(shí)快速通入空氣，即得到（5）。（4）和（5）反應(yīng)可以得到（1），收率為6.5%，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，難以分離。第24頁/共40頁雷尼替丁--路線二

（3）和半胱氨鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液反應(yīng)得到1--（2--巰乙基)氨基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（6）。也可以先將（2）和半胱氨鹽酸鹽反應(yīng)得到取代噻唑烷（此步收率61.3%），然后再甲胺化得到（6），此步收率為83.3%。（6）和（4）反應(yīng)即可得到（1），收率大概為14.7%，同樣和上個(gè)合成路線一樣反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，難以分離。第25頁/共40頁雷尼替丁--路線三（4）和二氯亞砜氯化得到2--氯甲基--5--二甲氨基甲基呋喃（7），產(chǎn)率可達(dá)90%。

(7)和（6）在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)制得（1），產(chǎn)率可達(dá)71%。第26頁/共40頁雷尼替丁--路線四溫度提高到45℃可提高收率第27頁/共40頁雷尼替丁--路線五（11）和（8）在氫氧化鈉存在得到（1），反應(yīng)可在水或者乙腈溶液中進(jìn)行，如果用DMF做溶劑，收率可達(dá)88%。（11）和（3）反應(yīng)制得（12），收率為81%，再和環(huán)乙胺反應(yīng)制得（1）。（11）和（9）及碳酸鉀，于氮流中室溫反應(yīng)5天，經(jīng)處理得（1），收率為25.5%。如將碳酸鉀加入已熱至45℃的（11）和（9）混合溶液中，再在此溫度下反應(yīng)2.5h，然后室溫15h，收率可達(dá)到45.7%。第28頁/共40頁雷尼替丁--路線六

（13）和（3)在溶液中于45~50℃反應(yīng)3.5h，再回流半小時(shí)即可得到（1），收率為80.7%。

（13）和（2）在二氯乙烷中于70~75℃反應(yīng)6h，制得（14），收率為40%，（14）和甲胺反應(yīng)即得（1）。如果（13）和2在丙酮溶液中于—15℃~10℃反應(yīng)10h，減壓蒸去溶劑后，殘留物與甲胺溶液于40℃反應(yīng)8h，在減壓蒸餾蒸去溶劑，用異戊醇——鹽酸處理，得產(chǎn)物，收率為35.4%。如果（13）和（2）在乙腈溶液回流14h，減壓蒸去溶劑，殘留物與甲胺溶液回流8h，制得（1），收率可達(dá)80%。第29頁/共40頁雷尼替丁合成小結(jié)

綜上所述，各路線均勻其優(yōu)缺點(diǎn)。其中從（4）開始乙酰化制得（7），然后和半胱氨反應(yīng)制得（13），收率為54.3%。再和（3）反應(yīng)制?。?），收率在80%左右，總收率較高，操作較簡(jiǎn)單，且住環(huán)和側(cè)鏈合成條件無特殊要求，原料國(guó)內(nèi)有供應(yīng)，適合我國(guó)國(guó)情。第30頁/共40頁法莫替丁

分類：第三代組胺H2受體拮抗劑開發(fā)公司：由日本山之內(nèi)研制開發(fā)，1986年10月默克公司獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市時(shí)間：1985年在日本首市，同年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，1994年首先在英國(guó)作為非處方藥銷售臨床用途：用于治療胃、十二指腸潰瘍和急性胃腸道疾病。特點(diǎn)：法莫替丁是一特異性更高的H2受體拮抗劑，其抑酸作用強(qiáng)度比西咪替丁大30～100倍，較雷尼替丁強(qiáng)6～10倍，作用時(shí)間長(zhǎng)約30%。第31頁/共40頁法莫替丁--合成路線US4283408第32頁/共40頁羅沙替丁分類：第四代H2受體阻斷劑開發(fā)公司：日本帝國(guó)臟器公司開發(fā)上市時(shí)間：1986年首先獲日本厚生省批準(zhǔn)上市

特點(diǎn)：與其他H2受體阻斷劑比較，羅沙替丁具有對(duì)H2受體選擇性更高，抑制胃酸分泌作用更強(qiáng)，并具有其他H2受體所不具備的黏膜保護(hù)作用。與質(zhì)子泵抑制劑比較，治療功效相當(dāng)，但安全性高、制劑更穩(wěn)定，且性價(jià)比更高。第33頁/共40頁羅沙替丁--合成路線EP0024510;JP81115750;US4293557

哌啶（1）與3-羥基苯甲醛在硼氫化鈉的乙醇溶液中得到3-（1-哌啶基甲基）苯酚（3），然后（3）與N-（3-溴丙基）鄰苯二甲酰亞胺（4）在DMF的NaH溶液反應(yīng)得到N-[3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺（5）。（5）用肼水解得到3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙胺（6），（6）然后與羥基乙酸在200℃酰化得到N-[3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙基]羥基乙酰胺（8），最后，該化合物在100℃下用乙酸酐乙?；５?4頁/共40頁拉呋替丁分類：第四代H2受體阻斷劑開發(fā)公司：由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā)上市時(shí)間：2000年首次在日本上市。特點(diǎn)：本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，口服生物利用度低，但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨床適應(yīng)證包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍類胃炎。第35頁/共40頁拉呋替丁--合成路線一EP0282077

2-溴-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（1）在NaH的THF溶液中與4-羥基-2（Z)-丁烯-1-胺（2）反應(yīng)得到4-[4-（哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基氧基]-2（Z）-丁烯-1-胺（3）。然后在EDCD的二氯甲烷溶液中與2-（2-呋喃甲基硫?；┮宜幔?）得到拉呋替丁。第36頁/共40頁拉呋替丁--合成路線二EP05823042-氯-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（5）在鈉氫的THF溶液中與4-（四氫吡喃氧基）-2（Z）-丁烯-1-醇（6