第十一章紫杉醇生產(chǎn)工藝優(yōu)秀課件

1第十一章紫杉醇生產(chǎn)工藝第一節(jié)概述第二節(jié)紫杉醇側(cè)鏈工藝路線的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)第三節(jié)紫杉醇半合成生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程2第一節(jié)概述一、紫杉烷類(lèi)化合物紫杉醇★

紫杉醇具有良好的抗腫瘤作用，特別是對(duì)癌癥發(fā)病率較高的卵巢癌、子宮癌和乳腺癌等有特效。3一、紫杉烷類(lèi)化合物多烯紫杉醇★多烯紫杉醇是紫杉烷類(lèi)家族第二代抗癌藥物的代表，對(duì)晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌有較好的療效，對(duì)頭頸部癌、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤也有一定的療效。4一、紫杉烷類(lèi)化合物卡巴他賽★卡巴他賽主要用于治療晚期前列腺癌。5二、紫杉醇的制備工藝天然提取天然提取是紫杉醇最初的來(lái)源，其主要是從紅豆杉屬（Taxus）植物的樹(shù)皮中分離得到。為了保護(hù)我國(guó)的紅豆杉資源，我國(guó)最高人民法院于2002年作出司法解釋?zhuān)膊捎眉t豆杉生產(chǎn)紫杉醇或經(jīng)營(yíng)其產(chǎn)品的企業(yè)或個(gè)人，均屬非法生產(chǎn)和非法經(jīng)營(yíng)并以相應(yīng)罪名處罰。6二、紫杉醇的制備工藝化學(xué)合成1）化學(xué)全合成：化學(xué)全合成方法路徑太長(zhǎng)、合成步驟太多，不僅需要使用昂貴的化學(xué)試劑，而且反應(yīng)條件極難控制，收率也偏低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。2）化學(xué)半合成：以紅豆杉枝葉中采集提取的巴卡亭III和10-脫乙?；涂ㄍII為主要原料，是目前最具有實(shí)用價(jià)值的制備工藝。7★巴卡亭III和10-脫乙?；涂ㄍIIR=CH3CO，巴卡亭IIIR=H，10-脫乙酰基巴卡亭III8二、紫杉醇的制備工藝生物合成1）細(xì)胞培養(yǎng)：面臨著諸如細(xì)胞株不穩(wěn)定、放大培養(yǎng)困難、目的產(chǎn)物含量低和在線檢測(cè)容易導(dǎo)致污染等技術(shù)問(wèn)題，距離實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)還有相當(dāng)?shù)木嚯x。2）真菌發(fā)酵：但真菌發(fā)酵的產(chǎn)率很低，至今未有突破性進(jìn)展。3）基因工程9紫杉醇側(cè)鏈13位碳原子第二節(jié)紫杉醇側(cè)鏈工藝路線的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)10一、直鏈型側(cè)鏈雙鍵不對(duì)稱(chēng)氧化法1）雙鍵不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化法Sharpless不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng)11一、直鏈型側(cè)鏈雙鍵不對(duì)稱(chēng)氧化法1）雙鍵不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化法Jacobsen不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng)1213一、直鏈型側(cè)鏈雙鍵不對(duì)稱(chēng)氧化法2）雙鍵不對(duì)稱(chēng)氨基羥基化法Sharpless不對(duì)稱(chēng)氨基羥基化反應(yīng)14一、直鏈型側(cè)鏈雙鍵不對(duì)稱(chēng)氧化法3）雙鍵不對(duì)稱(chēng)雙羥基化法Sharpless不對(duì)稱(chēng)雙羥基化反應(yīng)15一、直鏈型側(cè)鏈不對(duì)稱(chēng)羥醛反應(yīng)法16一、直鏈型側(cè)鏈總體來(lái)說(shuō)，采用不對(duì)稱(chēng)法合成直鏈型側(cè)鏈的過(guò)程中需要使用比較昂貴的試劑或催化劑，且反應(yīng)條件通常比較苛刻，因此限制了這些方法在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。17二、環(huán)狀型側(cè)鏈β-內(nèi)酰胺型噁唑烷酸型噁唑啉酸型181.β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈1）外消旋化合物參與連接母環(huán)：產(chǎn)物具有一定非對(duì)映選擇性，但會(huì)浪費(fèi)一部分母環(huán)。2）單一異構(gòu)體參與連接母環(huán)：需解決光學(xué)純?cè)系闹苽洹?91.β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈1）以亞胺和乙酰氧基乙酰氯為原料201.β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈2）以亞胺和羥基被保護(hù)的甘醇酸酯為原料211.β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈3）將(S)-吖叮啶-2,3-二酮還原222.噁唑烷酸型側(cè)鏈以光學(xué)純直鏈型苯異絲氨酸酯為原料233.噁唑啉酸型側(cè)鏈以光學(xué)純直鏈型苯異絲氨酸酯為原料24第三節(jié)紫杉醇半合成生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程半合成工藝：首先，除了C13-位羥基，對(duì)巴卡亭III或10-脫乙?；涂ㄍII剩余的羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)；其次，根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況，制備合適的紫杉醇C-13側(cè)鏈；最后，將制備完成的紫杉醇C-13側(cè)鏈與羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)的母環(huán)進(jìn)行酯化連接，并將所得中間體中不需要的保護(hù)基團(tuán)脫去，完成紫杉醇制備?！锊捎忙?內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的紫杉醇半合成工藝：2426活性最高一、母環(huán)羥基的選擇性保護(hù)巴卡亭III的羥基選擇性保護(hù)1）工藝原理27

巴卡亭III的羥基選擇性保護(hù)2）工藝過(guò)程在反應(yīng)罐中，將巴卡亭III、三乙基氯硅烷和吡啶按照1g：12mL：50mL的配料比投料，室溫下反應(yīng)10~12小時(shí)后，加乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾。濾液依次用飽和硫酸銅溶液和水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物以適量石油醚稀釋?zhuān)龀鼋Y(jié)晶為產(chǎn)物。28

巴卡亭III的羥基選擇性保護(hù)3）工藝條件及影響因素在反應(yīng)結(jié)束后不宜采用酸中和的方式除去吡啶，可利用其具有配位的能力而使用飽和硫酸銅溶液洗滌有機(jī)相，使硫酸銅與吡啶形成配合物而將其除去。反應(yīng)物的配料比和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)結(jié)果均有很大影響。2910-脫乙?；涂ㄍII的羥基選擇性保護(hù)1）工藝原理羥基活性比較：C7>C10>C133010-脫乙?；涂ㄍII的羥基選擇性保護(hù)2）工藝過(guò)程硅化反應(yīng)：惰性氣體保護(hù)下，將10-脫乙酰巴卡亭III與三乙基氯硅烷按照1:40的摩爾比投料，并在室溫下反應(yīng)10~12小時(shí)。?；磻?yīng)：將硅化反應(yīng)所得7-三乙基硅基-10-脫乙酰巴卡亭III與乙酰氯按1:1.5的摩爾比投料，在0℃下反應(yīng)5小時(shí)。3110-脫乙?；涂ㄍII的羥基選擇性保護(hù)3）工藝條件及影響因素為了防止C13-位羥基被乙酰化，在乙?；磻?yīng)過(guò)程中必須嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度。32二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備

N-苯亞甲基-4-甲氧基苯胺（亞胺）的制備1）工藝原理2）工藝過(guò)程反應(yīng)罐中，將苯甲醛和4-甲氧基苯胺在甲醇中混合、攪拌，室溫下反應(yīng)4小時(shí)。33二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備

乙酰氧基乙酰氯的制備1）工藝原理2）工藝過(guò)程在反應(yīng)罐中，將羥基乙酸、乙酰氯和二氯亞砜按照1:3:3的配料比進(jìn)行投料。第一步反應(yīng)控制溫度為60℃，第二步反應(yīng)控制溫度為60℃。34二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-1-對(duì)甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮（基礎(chǔ)四元環(huán)）的制備1）工藝原理Staudinger反應(yīng)35★反應(yīng)歷程：36二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-1-對(duì)甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮（基礎(chǔ)四元環(huán)）的制備2）工藝過(guò)程在反應(yīng)罐中，將亞胺、乙酰氧基乙酰氯和三乙胺按照1:2:3的配料比投料，低溫（<-20℃）下反應(yīng)8~10小時(shí)。37二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮（氧化四元環(huán)）的制備1）工藝原理四價(jià)鈰離子作為氧化劑可定量地與原料發(fā)生反應(yīng)，并通過(guò)將4-甲氧基苯基（簡(jiǎn)寫(xiě)為PMP）氧化為苯醌而使之離去。38二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮（氧化四元環(huán)）的制備2）工藝過(guò)程在反應(yīng)罐中，將順式-1-對(duì)甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮與硝酸鈰銨按照1:3的摩爾配料比進(jìn)行投料。39二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮（氧化四元環(huán)）的制備3）工藝條件及影響因素吖叮啶酮與硝酸鈰銨需要按照1:3的摩爾配料比進(jìn)行投料才能使氧化反應(yīng)完全，否則氧化反應(yīng)不能徹底進(jìn)行，將影響產(chǎn)物收率。經(jīng)過(guò)篩選，反應(yīng)采用乙腈/水（或四氫呋喃/水）混合溶液作為反應(yīng)媒介，這樣可保證氧化反應(yīng)在均相中進(jìn)行。產(chǎn)品的分離純化方法會(huì)對(duì)其收率產(chǎn)生一定的影響40二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-3-羥基-4-苯基-2-吖叮啶酮（水解四元環(huán)）的制備★

由于β-內(nèi)酰胺易水解，故采用弱堿性的甲醇/飽和碳酸氫鈉溶液為水解體系，41氧原子活性更高二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮（硅化四元環(huán)）的制備1）工藝原理42二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮（硅化四元環(huán)）的制備2）工藝過(guò)程在反應(yīng)罐中，將順式-3-羥基-4-苯基-2-吖叮啶酮與三乙基氯硅烷按180g：250mL的配料比投料，并在室溫下反應(yīng)8~12小時(shí)。43二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-1-苯甲?；?3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮（對(duì)接四元環(huán)）的制備1）工藝原理★由于β-內(nèi)酰胺的氮原子親核能力較弱，故本反應(yīng)采用了N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）作為催化劑，以加速反應(yīng)的進(jìn)行。44★反應(yīng)過(guò)程：45二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-1-苯甲?；?3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮（對(duì)接四元環(huán)）的制備2）工藝過(guò)程在反應(yīng)罐中，將順式-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮、苯甲酰氯和三乙胺按照2g：1mL：2mL的配料比投料，并室溫下反應(yīng)8~12小時(shí)。46二、β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的制備順式-1-苯甲?；?3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮（對(duì)接四元環(huán)）的制備3）工藝條件及影響因素為了保證整個(gè)反應(yīng)體系的單一性，不可混入其它能被DMAP催化的活性物質(zhì)，如含有羥基的醇、水等化合物。反應(yīng)時(shí)可加入過(guò)量的苯甲酰氯，以保證順式-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全轉(zhuǎn)化。47三、紫杉醇的制備

2’,7-雙(三乙基硅基)紫杉醇的制備1）工藝原理★由于母環(huán)的位阻效應(yīng)，β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈（11-37）不能與之直接發(fā)生酯化反應(yīng)。因此，需要篩選強(qiáng)堿先奪取母環(huán)C13-位羥基的質(zhì)子，使其轉(zhuǎn)化為醇氧負(fù)離子后，再與β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈（11-37）反應(yīng)并使其開(kāi)環(huán)。48三、紫杉醇的制備

2’,7-雙(三乙基硅基)紫杉醇的制備2）工藝過(guò)程在反應(yīng)罐中，將7-三乙基硅基巴卡亭III、β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈和正丁基鋰按照1:5:2.5的配料比進(jìn)行投料，并控制正丁基鋰的滴加溫度為-45℃~-30℃。正丁基鋰滴加完畢后，在1~1.5小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)體系自然升溫至0℃，繼續(xù)反應(yīng)至完全。49三、紫杉醇的制備

2’,7-雙(三乙基硅基)紫杉醇的制備3）工藝條件及影響因素反應(yīng)需在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行。本反應(yīng)中，正丁基鋰的用量很關(guān)鍵。溫度控制也很重要。50三、紫杉醇的制備紫杉醇的制備1）工藝原理51三