晚期結(jié)直腸癌一線治療策略優(yōu)化和探討

晚期結(jié)直腸癌一線治療策略優(yōu)化和探討第1頁(yè)/共28頁(yè)目錄中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病情況晚期結(jié)直腸癌的治療藥物的變遷晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)晚期結(jié)直腸癌一線治療的策略第2頁(yè)/共28頁(yè)中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病呈上升趨勢(shì)上世紀(jì)70年代，CRC在中國(guó)是第六大常見(jiàn)癌癥，到2009年，是第三大常見(jiàn)癌癥1CRC是癌癥死亡的第五大原因（2009年14.23/100,000人）1診斷為CRC的女性患者也成比例增加2有50-60%的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，并最終死于本病3ChineseJournalofCancerResearch2013:25;10-21.MingLi,JinGu.WorldJGastroenterol2005;11(30):4685-4688.張文等.中國(guó)癌癥雜志.2004;14(4):378-82.第3頁(yè)/共28頁(yè)目錄中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病情況晚期結(jié)直腸癌的治療藥物的變遷晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)晚期結(jié)直腸癌一線治療的策略第4頁(yè)/共28頁(yè)晚期結(jié)直腸癌的治療藥物20002005200820092010

卡培他濱

奧沙利鉑西妥昔單抗伊立替康5-FU帕妥木單抗靶向治療貝伐珠單抗KRAS氟尿嘧啶類(lèi)（5-Fu、卡培他濱）、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物張文等.中國(guó)癌癥雜志.2004;14(4):378-82.第5頁(yè)/共28頁(yè)隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，mCRC患者總體生存率不斷提高SaltzDouillarddeGramontN9741aTournigandOS(mo)cbbbNO16966轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療：III期臨床試驗(yàn)—總體生存率a中位隨訪5年后,接受FOLFOX治療的患者5年生存率更高,9.8%vs5.1%（IROX，P=0.128）和3.7%（IFL，P=0.04）；

bP≤0.05；

cP=0.0001deGramont,etal.JClinOncol.2000;18:2938;Douillard,etal.Lancet.2000;355:1041;Saltz,etal.NEnglJMed.2000;343:905;HannaK,etal.JClinOncol2008;26:5721-5727.JCassidy,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64;Tournigand,etal.JClinOncol.2004;22:229.第6頁(yè)/共28頁(yè)口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物：

卡培他濱在結(jié)直腸癌治療中的前進(jìn)腳步20XX2009年2008年2001年MoretoCome

SFDA批準(zhǔn)卡培他濱用于結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療歐洲批準(zhǔn)卡培他濱用于任何階段的結(jié)直腸癌治療2001mCRC一線腸癌：Xeloda

單藥優(yōu)于5-FU/LV12005X-ACT輔助腸癌：

Xeloda可替代5-FU22008No-16966一線腸癌：Xelox可作為一線常規(guī)3SFDA批準(zhǔn)卡培他濱用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的治療PauloM,etal.JClinOncol2001;19:2282-2292.ChrisTwelves,etal.NEnglJMed2005;352:2696-704.JimCassidy,etal.JClinOncol2008;26:2006-2012.第7頁(yè)/共28頁(yè)目錄中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病情況晚期結(jié)直腸癌的治療藥物的變遷晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)晚期結(jié)直腸癌一線治療的策略第8頁(yè)/共28頁(yè)80年代初198919952010美國(guó)FDA及腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）:FDA認(rèn)為抗癌藥物的審批應(yīng)該基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如生存期改善、患者生活質(zhì)量提高、身體機(jī)能或腫瘤相關(guān)癥狀減輕等。1英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)腫瘤治療委員會(huì)工作組：將生活質(zhì)量測(cè)定作為腫瘤臨床試驗(yàn)治療效果的評(píng)價(jià)方法。2ASCO腫瘤治療結(jié)局的技術(shù)評(píng)價(jià)及腫瘤治療指南:在指南發(fā)展及技術(shù)評(píng)估上，患者相關(guān)終點(diǎn)（生存期，生活質(zhì)量等）比疾病相關(guān)終點(diǎn)（緩解率等）地位更高。3ESMO晚期結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南：未切除mCRC患者的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存、改善腫瘤相關(guān)癥狀、阻止腫瘤進(jìn)展和/或保證生活質(zhì)量。4抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則.P.Maguire,P.Selby.BrJCancer.

1989;

60(3):437–440.AmericanSocietyofClinicalOncology.JClinOncol.1996;14(2):671-9.VanCutsemE,etal.AnnOncol.2010;21Suppl5:v93-7.不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療

延長(zhǎng)生存期和保證生活質(zhì)量并重第9頁(yè)/共28頁(yè)延長(zhǎng)生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進(jìn)展保證生活質(zhì)量治療模式的選擇化療方案的選擇1,2,3+1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)：

生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益第10頁(yè)/共28頁(yè)目錄中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病情況晚期結(jié)直腸癌的治療藥物的變遷晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)晚期結(jié)直腸癌一線治療的策略第11頁(yè)/共28頁(yè)延長(zhǎng)生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進(jìn)展保證生活質(zhì)量治療模式的選擇化療方案的選擇1,2,3+1.GiulianiF,CancerTreatRev.2010Nov;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)：

生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益第12頁(yè)/共28頁(yè)一線化療療效確切安全性好生活質(zhì)量保障維持治療療效確切安全性好生活質(zhì)量保障良好依從性1.GiulianiF,CancerTreatRev.2010Nov;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10化療方案的選擇需同時(shí)考慮：

聯(lián)合化療方案&維持藥物選擇1,2,3第13頁(yè)/共28頁(yè)生活質(zhì)量療效確切安全性好一線化療方案選擇:

治療的不僅是腫瘤，更是腫瘤患者第14頁(yè)/共28頁(yè)卡培他濱/5-Fu伊利替康靶向藥物奧沙利鉑XELOX/FOLFOX±靶向藥物（2A）卡培他濱/5-Fu/Lv±靶向藥物（2A）FOLFIRI±靶向藥物（2A）FOLFOXIRI±靶向藥物（2B）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V22014指南推薦晚期結(jié)直腸癌一線化療

以卡培他濱/5-Fu為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案第15頁(yè)/共28頁(yè)初始為兩組開(kāi)放性研究

(n=634)貝伐單抗的III期試驗(yàn)結(jié)果提示治療有效后，試驗(yàn)方案被修訂為2x2安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月XELOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351XELOX+貝伐單抗n=350FOLFOX4+貝伐單抗n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月治療時(shí)間至少持續(xù)48周或直至疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)2：PFS次要研究終點(diǎn)2：OS，ORR，緩解持續(xù)時(shí)間，至治療失敗時(shí)間NO16966研究：XELOX作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

一線治療，療效確切，不良反應(yīng)更少CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.第16頁(yè)/共28頁(yè)NO16966：XELOX達(dá)到了主要研究終點(diǎn)

PFS非劣效于FOLFOX評(píng)估概率FOLFOX-4/FOLFOX-4

+安慰劑/FOLFOX-4

+貝伐單抗(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+貝伐單抗

(n=1,017；813例事件)CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.ITT：HR=1.04(97.5%CI:0.93-1.16)上限<1.23（非劣性界值）時(shí)間（月）第17頁(yè)/共28頁(yè)NO16966：XELOXvsFOLFOX

OS無(wú)顯著差異Cassidyetal.ASCOGI2008CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64評(píng)估概率時(shí)間（天）ITT：HR=0.95(97.5%CI:0.85-1.06)FOLFOX-4/FOLFOX-4

+安慰劑/FOLFOX-4

+貝伐單抗(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5個(gè)月XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+貝伐單抗

(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8個(gè)月第18頁(yè)/共28頁(yè)NO16966：XELOXvsFOLFOX

XELOX在血液學(xué)方面的安全性更好XELOX方案3/4級(jí)粒細(xì)胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOXCassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64第19頁(yè)/共28頁(yè)A.A.Argyriou,etal.AnnOncol.

2012;23(12):3116-22.P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX(n=73)

Pvaluen%n%性別女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年齡63.3±9.163.7±8.80.798疾病狀態(tài)輔助5166.34764.30.865轉(zhuǎn)移2633.72635.7Oxa單次中位劑量147(80-190)220(138-260)<0.001Oxa累計(jì)中位劑量1646(900-2280)1634(848-2280)0.815回顧性研究顯示：

XELOX方案慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOX第20頁(yè)/共28頁(yè)ML16987研究是一項(xiàng)III期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)研究，納入306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分成XELOX組和FOLFOX-6組，做一線化療XELOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫(xiě)調(diào)查問(wèn)卷FOLFOX-6組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫(xiě)調(diào)查問(wèn)卷治療持續(xù)24周（XELOX8周期，F(xiàn)OLFOX-612周期）或直至疾病進(jìn)展Conroyetal,BrJ

Cancer.

2010;102(1):59-67.“ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire”oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ)ML16987研究：XELOX和FOLFOX6方案相比，生活質(zhì)量評(píng)分是相當(dāng)?shù)?，但滿意度和方便性明顯優(yōu)于FOLFOX6p<0.001P=0.009化療方便性P=0.003化療滿意度第21頁(yè)/共28頁(yè)XELOX的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

（中國(guó)）目的比較國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中卡培他濱加奧沙利鉑方案與FOLFOX方案直接醫(yī)療費(fèi)用設(shè)計(jì)卡培他濱組5-FU組平均用藥劑量(mg)卡培他濱2000mg/m2D1-14奧沙利鉑130mg/m2D15-Fu400mg/m2IVbolusD1,5-Fu600mg/m2IVbolusD2,5-Fu600mg/m2CIVD1-2,奧沙利鉑85mg/m2D1,亞葉酸鈣200mg/m2IVgttD1-2常用療程812陳文，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案與FOLFOX方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)第22頁(yè)/共28頁(yè)與FOLFOX方案相比，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案

顯示更具有成本效果*藥品費(fèi)用中的奧沙利鉑采用國(guó)產(chǎn)仿制品，按國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)制定的最高零售價(jià)計(jì)算陳文，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案與FOLFOX方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)卡培他濱方案FOLFOX方案標(biāo)準(zhǔn)療程數(shù)812藥品費(fèi)用*47,30625,188就單純藥品費(fèi)用來(lái)說(shuō)，XELOX方案相比FOLFOX方案的費(fèi)用高出22,118元費(fèi)用差異

(卡培他濱方案-FOLFOX方案)標(biāo)準(zhǔn)療程數(shù)8化療藥物給藥費(fèi)用-6,820不良反應(yīng)處理費(fèi)用-7,710住院相關(guān)費(fèi)用-10,200總費(fèi)用-2,612但如果考慮給藥費(fèi)用，不良反應(yīng)處理費(fèi)用，住院費(fèi)用，XELOX方案相比FOLFOX方案的費(fèi)用可節(jié)省2,612

元第23頁(yè)/共28頁(yè)總結(jié)療效確切-NCCN指南推薦氟尿嘧啶±靶向（5-FU/卡培他濱）XELOX的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，非劣效于FOLFOX1XELOX和FOLFOX相比，總生存時(shí)間無(wú)顯著差異1安全性好–XELOX方案血液學(xué)安全性更好，慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率低XELOX和FOLFOX相比，XELOX在血液學(xué)方面的安全性更好1XELOX方案慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOX2生活質(zhì)量–XELOX方案的滿意度和方便性更優(yōu)XELOX和FOLFOX6方案相比，生活質(zhì)量評(píng)分是相當(dāng)?shù)?，但滿意度和方便性明顯優(yōu)于FOLFOX63CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.A.A.Argyriou,etal.AnnOncol.2012;23(12):3116-22.Conroyetal,BrJ

Cancer.

2010;102(1):59-67.第24頁(yè)/共28頁(yè)簡(jiǎn)明處方完整處方資料詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

修改日期：2014年8月27日【警告】對(duì)于同時(shí)服用卡培他濱和香豆素類(lèi)衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應(yīng)該頻繁監(jiān)測(cè)抗凝反應(yīng)指標(biāo)，如INR或凝血酶原時(shí)間，以調(diào)整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數(shù)改變和/或出血，包括死亡的報(bào)告。發(fā)生時(shí)間：在開(kāi)始卡培他濱治療后幾天到幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)，也可能在停止使用卡培他濱后1個(gè)月內(nèi)觀察到。易感因素：年齡>60，診斷為癌癥?！舅幤访Q】通用名稱：卡培他濱片商品名稱：希羅達(dá)?英文名稱：CapecitabineTablets【適應(yīng)癥】結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes’C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類(lèi)藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無(wú)病生存期（DFS）不亞于5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV)?？ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長(zhǎng)總生存期（OS），但已有試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無(wú)病生存期。醫(yī)師在開(kāi)具處方使用卡培他濱單藥對(duì)Dukes’C期結(jié)腸癌進(jìn)行輔助治療時(shí)，可參考以上研究結(jié)果。用于支持該適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外臨床研究（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】部分內(nèi)容）。結(jié)直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療