毒作用及影響因素

毒作用及影響因素第1頁/共39頁第一節(jié)環(huán)境污染物的毒作用一、毒理學基本概念（一）毒物與中毒毒物（toxicant）：在一定條件下，以較小劑量給予機體時，能與生物體相互作用，引起生物體功能或器質(zhì)性損傷的化學物質(zhì)，或劑量雖微，但累積到一定的量，就能干擾或破壞機體的正常生理功能，引起暫時或持久性的病理變化，甚至危及生命的化合物，稱為毒物毒物與非毒物之間并沒有絕對的界限，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量第2頁/共39頁第3頁/共39頁中毒（intoxication）生物體受到毒物作用引起功能或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)稱中毒例如:有機磷農(nóng)藥進入機體后，使生物出現(xiàn)震顫、出汗、流涎、瞳孔縮小等一系列的中毒癥狀。中毒是各種毒性作用的綜合表現(xiàn)（包括局部的和全身的）根據(jù)病變發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢性中毒和慢性中毒第4頁/共39頁毒性（toxicity）一種化學物質(zhì)接觸或進入機體后，引起生物體的易感部位產(chǎn)生有害作用的能力，稱為該物質(zhì)的毒性

毒性作用可通過觀測的方法來判斷，例如：有機磷農(nóng)藥對膽堿酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能導致貧血；強酸強堿可引起局部的皮膚灼傷等等第5頁/共39頁4.危險度（Risk）與危害性(hazard)：

危險性（危險度）：在特定接觸條件下，對有害物造成損害的可能性大小的定量估計歸因危險度：概率相對危險度：比值可接受的危險度

危害性：化學物質(zhì)對人群造成損害的可能性5.劑量（Dose）：機體接觸的外源化學物的數(shù)量,多種表示方法6.效應(yīng)（Effect)與反應(yīng)(Response)

效應(yīng)：一定劑量的外源化學物與機體接觸后所引起的生物學變化

反應(yīng)：一定劑量的外源化學物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個體在群體中所占的比例第6頁/共39頁三、劑量效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系劑量—效應(yīng)關(guān)系：描述外源性化學物的劑量水平與所引起的個體或群體的量效應(yīng)之間的相互關(guān)系；劑量—反應(yīng)關(guān)系：描述外源性化學物的劑量水平與所引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的相互關(guān)系1、劑量—效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系的基本類型：（1）直線型：僅在一些體外試驗中一定劑量范圍內(nèi)存在（2）拋物線型：將劑量換成對數(shù)值后，可轉(zhuǎn)化為直線（3）S-形曲線（Logisticgrowthcurve):第7頁/共39頁四、毒性作用的類型1、局部和全身毒作用：局部毒作用：在接觸部位引起局部性直接損傷比如：接觸強酸和強堿等所造成的皮膚損傷；吸入NOx、SO2等刺激性氣體引起呼吸道損傷等全身性毒作用：化學物被吸收后隨血液循環(huán)分布于全身而呈現(xiàn)的毒作用，主要危害靶組織和靶器官。比如：如CO引起的全身缺氧而導致的中毒或死亡第8頁/共39頁2、速發(fā)和遲發(fā)毒作用：速發(fā)毒性作用，又稱即刻作用(immediateeffect)：毒物經(jīng)一次接觸后，短期內(nèi)引起的毒作用.

比如：一氧化碳和氰化物的急性中毒遲發(fā)毒性作用(dalayeffect):經(jīng)長期接觸后或間隔一段時間后，才呈現(xiàn)的毒作用.

比如：具有致癌性外來化合物人類一般要在初次接觸后10-20年才能出現(xiàn)腫瘤第9頁/共39頁3、可逆和不可逆毒作用：可逆：停止接觸化學物后，毒性危害可逐步減輕或消失；不可逆：毒害作用繼續(xù)存在甚至加重與毒物性質(zhì)和危害組織的再生能力有關(guān)4、變態(tài)反應(yīng)（過敏性反應(yīng)）：通過機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的危害化學物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合激發(fā)抗體形成?？贵w+抗原過敏反應(yīng)5、特異體質(zhì)反應(yīng)(特發(fā)性反應(yīng))：由遺傳決定的特異體質(zhì)對某種化學物的異常反應(yīng)第10頁/共39頁五、毒性作用的機制毒害作用過程涉及多個步驟：接觸吸收轉(zhuǎn)運靶部位分子結(jié)構(gòu)變化，功能紊亂修復修復失調(diào)毒性效應(yīng)第11頁/共39頁（一）干擾正常受體－配體的相互作用受體學說受體：存在于細胞膜上對特定生物活性物質(zhì)具有識別能力并可選擇性地與其結(jié)合的大分子蛋白質(zhì)生物活性物質(zhì)：能引起生物效應(yīng)的各種物質(zhì)，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗體，包括污染物配體：對受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)反應(yīng)體：受體、配體結(jié)合后進而引發(fā)機體中某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生初始生物效應(yīng)第12頁/共39頁例子：有機磷農(nóng)藥第13頁/共39頁（二）細胞膜損傷

細胞膜成分的改變：四氯化碳；膜脂流動性改變：DDT、對硫磷等；細胞膜損傷影響膜上某些酶的活力：對硫磷；

改變膜通透性：Pb等重金屬。（三）干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)（四）干擾細胞能量的產(chǎn)生干擾細胞呼吸鏈——氧化磷酸化過程，不能產(chǎn)生ATP;使氧化磷酸化過程解偶連，能量不能以ATP形式儲存第14頁/共39頁（五）自由基與脂質(zhì)過氧化自由基作用學說自由基：含有未配對電子的原子或分子，可通過共價鍵均裂或電子俘獲產(chǎn)生

CH3:HCH3?+H?CCl4+eCCl3?+Cl-具有極高的反應(yīng)活性：可攻擊核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子，導致結(jié)構(gòu)和功能的異常，出現(xiàn)癌變、畸變、細胞死亡等有些環(huán)境化學物本身具有自由基性質(zhì)：NO2可產(chǎn)生自由基的污染物：硝基、氨基化合物，芳香族化合物，喹啉、CCl4等

第15頁/共39頁自由基的危害A自由基對脂質(zhì)的攻擊自由基與膜脂接觸，攻擊多不飽和脂肪酸，使細胞膜和細胞器發(fā)生脂質(zhì)過氧化，損害細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能危害：改變膜的流動性改變膜鑲嵌蛋白的活化環(huán)境：酶、受體、離子通道線粒體、溶酶體腫脹和解體B自由基對蛋白質(zhì)的攻擊酶：分子交聯(lián)或斷解膜蛋白：干擾細胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)，特別是鈣穩(wěn)態(tài)第16頁/共39頁C對核酸和其他生物大分子的影響自由基、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物能引起DNA交聯(lián)、斷裂，導致突變、癌變，促癌作用的強度與自由基的產(chǎn)生強度之間存在相關(guān)性

污染物對機體中自由基防衛(wèi)系統(tǒng)的影響Pb、Cd對CuZn-SOD的抑制；Pb,Cd,Hg,Ni,Cu,Co等與GSH形成穩(wěn)定復合體，干擾GSH與GSSG之間的轉(zhuǎn)化輕度污染會誘導SOD、GSH等的上升，但過度就會抑制，機體本身有一定的免疫能力第17頁/共39頁（六）與生物大分子結(jié)合(共價結(jié)合學說)

環(huán)境化學物與生物大分子發(fā)生不可逆的共價結(jié)合可改變其結(jié)構(gòu)與功能（不可逆，永久性）1、與核酸結(jié)合：活性代謝物與DNA結(jié)合結(jié)合方式：共價結(jié)合、氫鍵結(jié)合、嵌入堿基對，導致遺傳信息的錯誤表達主要作用靶位點：核酸堿基，基因突變、癌變、畸變2、與蛋白質(zhì)和酶結(jié)合：與酶的活性中心結(jié)合，如-SH3、脂質(zhì)：能直接與脂質(zhì)共價結(jié)合的化合物不多．部分有機鹵化物（七）選擇性細胞致死（八）非致死性遺傳改變第18頁/共39頁六、影響毒性作用的因素環(huán)境化學物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)機體狀況接觸條件環(huán)境因素第19頁/共39頁（一）環(huán)境化學物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)1、化學結(jié)構(gòu)與毒性：構(gòu)效關(guān)系研究

★影響其毒作用的性質(zhì)★影響毒作用的大?。?）化學結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)苯：麻醉作用、抑制造血機能；甲基苯、二甲基苯：對造血機能抑制作用不明顯；苯胺、硝基苯：形成高鐵血紅蛋白、肝臟毒性

多環(huán)芳香烴：三環(huán)以下的無致癌活性；五環(huán)的具有明顯致癌活性；七環(huán)以上的母體化合物無致癌活性第20頁/共39頁（2）化學結(jié)構(gòu)與毒性大小

a、同系物的碳原子數(shù)碳氫化合物（烷、醇、酮等）：◆當碳原子數(shù)在3~7之間時：隨C數(shù)的增加毒性增加◆超過一定限度(7~9個)后：隨C數(shù)的增加毒性下降◆當碳原子數(shù)相同時：直鏈的>支鏈的；成環(huán)的>不成環(huán)的；

b、鹵代常使毒性作用增強如：肝臟毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl

麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4第21頁/共39頁c、羥化芳香族化合物及脂肪烴羥化，毒性增強d、烴基：毒性增強或減少e、酸基、酯基、胺基：毒性的變化f、構(gòu)型：①同分異構(gòu)體：對位>鄰位>間位②旋光異構(gòu)體第22頁/共39頁

2、物理性質(zhì)與毒性

脂∕水分配系數(shù)一般，脂溶性高，毒性較大

電離度：弱酸或弱堿有機化合物，電離度越低，毒性越大揮發(fā)度和蒸氣壓：相對毒性

分散度：粉塵、煙和霧狀粒子越小，分散度越大，生物活性越強

純度第23頁/共39頁（二）機體的狀況

種屬、年齡、性別、營養(yǎng)與健康狀況、遺傳因素、生物節(jié)律（三）接觸條件接觸途徑：一般對于同種毒物：呼吸道（靜脈注射）>腹腔注射>肌肉注射>經(jīng)口（胃腸道）>皮膚吸收溶劑毒物濃度交叉接觸（四）環(huán)境因素氣象因素：溫度、濕度、氣壓等其他因素：噪聲、聯(lián)合作用第24頁/共39頁七、環(huán)境化學物的相互作用（聯(lián)合毒性作用）

凡兩種或兩種以上的化學物同時或短期內(nèi)先后作用于機體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學物的聯(lián)合毒性作用(一)聯(lián)合毒性作用發(fā)生階段：1、接觸暴露階段：在環(huán)境或食品中發(fā)生物理、化學反應(yīng)：

A+BAB(C)(newtoxicity)2、毒物動力學階段：一種物質(zhì)的存在可影響另一種物質(zhì)的毒質(zhì)動力學過程吸收

轉(zhuǎn)化

分布、排泄3、毒效階段

第25頁/共39頁（二）聯(lián)合作用的類型相加作用協(xié)同作用增強作用拮抗作用聯(lián)合作用獨立作用第26頁/共39頁1、聯(lián)合作用類型（1）相加作用（Addition）：M=M1+M2

化學性質(zhì)相近或?qū)偻?，靶器官相同，作用機理相似物質(zhì)，如：丙稀晴、乙晴（2）協(xié)同作用（Synergism）：M>M1+M2

苯硫磷與馬拉硫磷第27頁/共39頁（3）增強作用（Potentiation）：無毒性物質(zhì)加強另外一種物質(zhì)的毒性（4）拮抗作用（Antagonism）：

M<M1+M2

二氯乙烷與乙醇化學拮抗、受體拮抗、配置拮抗（5）獨立作用

M=M1+M2（1-M1）

第28頁/共39頁2、聯(lián)合作用類型的評定（1）聯(lián)合作用系數(shù)法a,b,c....n—混合物中A,B...N化合物所占的重量(質(zhì)量）百分比聯(lián)合作用系數(shù)K與聯(lián)合作用類型方法拮抗作用相加作用協(xié)同作用Smyth法<0.40.4~2.7>2.7Keplinger法<0.570.57~1.75>1.75第29頁/共39頁(2)等效應(yīng)線圖法只能評定兩個化合物的聯(lián)合作用方法：相同試驗條件和接觸途徑下分，求化合物甲、乙的LD50及其95%可信限，作等效應(yīng)線相同條件下求甲、乙的等毒性劑量(如各取0.5LD50)制成混合物，求出混合物的LD50以混合物中甲、乙的實際劑量在圖中各做垂線，以交點位置評價類型第30頁/共39頁（3）混合毒性指數(shù)法

MTI=(logM0-LogM)/LogM0MTI效應(yīng)類型<0拮抗作用=0獨立作用0~1部分可加性=1可加性>1效應(yīng)加強第31頁/共39頁2、毒性分級：

LD50或ED50:環(huán)境化學物毒性評價的重要參數(shù)。毒性等級LD50mg/kg吸收途徑：極毒<25白鼠口服<50皮膚接觸<0.5mg/l/4h呼吸吸入有毒25-200白鼠口服50-400皮膚接觸0.5-2呼吸吸入有害200-2000白鼠口服400-2000皮膚接觸2-20呼吸吸入歐共體有害物毒性分級指標第32頁/共39頁常用毒理學劑量參數(shù)(1).致死劑量（Lethaldose，LD）：以死亡為觀察指標的外源化學物的量絕對致死劑量（LD100)：能引起所觀察的個體全部死亡的最低劑量半數(shù)致死劑量（LD50)：能引起所觀察的個體50%死亡的劑量

半數(shù)致死濃度（LC50）:能引起一群個體50%死亡所需的濃度,一般以mg/m3空氣和mg/L水來表示

半數(shù)耐受限量（TLm）:也稱半數(shù)存活濃度，是指在一定時間內(nèi)一群水生生物中50%個體能夠耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度，單位為mg/L第33頁/共39頁最小致死劑量（MLD、LDmin、LD01)：引起群體中個別死亡的最低劑量,低于此劑量，不會出現(xiàn)死亡最大耐受劑量（MTD、LD0)：一個群體中不會引起死亡的最高劑量(2).半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50)：外源物引起機體某項生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需要的劑量第34頁/共39頁⑶最小有作用劑量（MEL）