氨基羥基的保護與脫保護

氨基羥基的保護與脫保護第1頁/共95頁1.常見的烷氧羰基類氨基保護基

芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、

三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基

2.常見的酰基類氨基保護基鄰苯二甲?；?Pht)、對甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）鄰（對）硝基苯磺?；?Ns)、特戊?；?、苯甲酰基3.常見的烷基類氨基保護基

三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基芐基(Dmb)對甲氧基芐基(PMB)、芐基(Bn)常見氨基保護基第2頁/共95頁氨基保護基的選擇策略最好的是不保護.若需要保護,選擇最容易上和脫的保護基,當(dāng)幾個保護基需要同時被除去時，用相同的保護基來保護不同的官能團是非常有效。要選擇性去除保護基時，就只能采用不同種類的保護基。要對所有的反應(yīng)官能團作出評估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護基。還要從電子和立體的因素去考慮對保護的生成和去除速率的選擇性如果難以找到合適的保護基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團不再需要保護或使原來在反應(yīng)中會起反應(yīng)的保護基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團（如硝基等）；或者設(shè)計出新的不需要保護基的合成路線。選擇一個氨基保護基時，必須仔細考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計的反應(yīng)過程中會涉及的底物中的官能團。第3頁/共95頁第一部分:

烷氧羰基類氨基保護基第4頁/共95頁1.1芐氧羰基的引入用Cbz-Cl與游離氨基在用NaOH或NaHCO3

控制的堿性條件下可以很容易同Cbz-Cl反應(yīng)得到N-芐氧羰基氨基化合物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反應(yīng)則是在有機溶劑中進行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護;苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng)第5頁/共95頁1.1.1芐氧羰基的引入示例第6頁/共95頁1.1.2芐氧羰基的脫去1).催化氫解2).酸解裂解(HBr,TMSI)3).Na/NH3（液）還原實驗室常用簡潔的方法是催化氫解(用H2或其它供氫體,一般常溫常壓氫化即可);當(dāng)分子中存在對催化氫解敏感(有芐醚,氯溴碘等)或鈍化催化劑的基團(硫醚等)時，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）還原等。芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法第7頁/共95頁1.1.2芐氧羰基的酸性脫除注意點芐氧羰基的用強酸或Lewis酸脫除時,會產(chǎn)生芐基的碳正離子,若分子中有捕捉碳正離子的基團時,將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物.第8頁/共95頁1.1.3芐氧羰基的脫去示例（一）第9頁/共95頁1.1.4芐氧羰基的脫去示例（二）第10頁/共95頁1.2叔丁氧羰基除Cbz保護基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護基，特別是在固相合成中，氨基的保護多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的優(yōu)點：Boc-氨基酸除個別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;Boc-氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會帶來副反應(yīng)；對堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；Boc對催化氫解穩(wěn)定，但比Cbz對酸要敏感得多。當(dāng)Boc和Cbz同時存在時，可以用催化氫解脫去Cbz，Boc保持不變，或用酸解脫去Boc而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。第11頁/共95頁1.2.1叔丁氧羰基的引入游離氨基在用NaOH或NaHCO3

控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與Boc2O反應(yīng)得到Boc保護的胺。這是引入Boc常用方法之一，它的優(yōu)點是副產(chǎn)物無干擾,并容易除去。有時對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期）。對水較為敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOHorDMF在40-50℃下進行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。

叔丁氧羰基的引入一般方法:第12頁/共95頁1.2.2叔丁氧羰基的引入示例(一)第13頁/共95頁1.2.3叔丁氧羰基的脫去Boc比Cbz對酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和CO2（見下式）。在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2=1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA會帶來一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2MHCl/有機溶劑。一般而言，用HCl/二氧六環(huán)比較多見。叔丁氧羰基的脫去:第14頁/共95頁1.2.3叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除:

用甲醇作溶劑，HCl/EtOAc的組合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在Boc脫除時不被斷裂。當(dāng)同時脫除分子中有叔丁酯基(可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞?。在Boc脫去過程中TBDPS和TBDMS基相對是穩(wěn)定的（在TBS存在，用稀一些的10－20％TFA）在中性的無水條件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脫除Boc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可以得到一定的選擇性。第15頁/共95頁當(dāng)分子中存在一些官能團其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)時，需要添加硫酚(如苯硫酚)來清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其他富電子芳環(huán)(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羥基取代苯等等)脫Boc時的烷基化。也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。中性條件TBSOTf/2.6-lutidine的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對BOC很好的脫除。如果底物對叔丁基碳正離子特別敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2體系中加碳正離子清除劑伯胺衍生物存在下，ZnBr2/CH2Cl2可以選擇性的脫除仲胺上的Boc？1.2.3叔丁氧羰基的脫去第16頁/共95頁1.2.4叔丁氧羰基的脫去示例第17頁/共95頁1.2.4叔丁氧羰基的脫去示例第18頁/共95頁1.2.5叔丁氧羰基的脫去第19頁/共95頁1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)Fmoc保護基的一個主要的優(yōu)點是它對酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，Boc和芐基可去保護。Fmoc的其他優(yōu)點是它較易由簡單的胺不通過水解來去保護，被保護的胺以游離堿釋出。一般而言Fmoc對氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脫去。Fmoc保護基可與酸脫去的保護基搭配而用于液相和固相的肽合成。

笏甲氧羰基的特點:第20頁/共95頁1.3.1笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在無水CH2Cl2中與過量的COCl2反應(yīng)可以得到很好產(chǎn)率的Fmoc-Cl（熔點61。5-63℃），所得Fmoc-Cl在二氧六環(huán)/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基酸反應(yīng)則可得到Fmoc保護的氨基酸(一般不能用強堿)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基)在乙腈/水中導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時很少低聚肽生成。目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSu上FMoc.笏甲氧羰基的引入一般方法:第21頁/共95頁1.3.2笏甲氧羰基的引入示例第22頁/共95頁1.3.3笏甲氧羰基的脫去Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它對酸穩(wěn)定，較易通過簡單的胺（而不是水解）脫保護，被保護的胺以游離堿釋出。Fmoc-ValOH在DMF中用不同的胺堿去保護的快慢有較大的差異，20%的哌啶較快。Fmoc保護基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4MNaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺類的50%CH2Cl2的溶液脫去。另外，Bu4N+F-/DMF在室溫的脫去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。一般我們在常規(guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)常性使用該保護基的原因：１.對堿過于敏感；２.反應(yīng)的副產(chǎn)物。第23頁/共95頁1.3.4笏甲氧羰基的脫去示例第24頁/共95頁1.4.烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它對酸、堿等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可選擇性去保護，而它的脫去則通常在Pd(0)的存在下進行Alloc-Cl在有機溶劑/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到Alloc保護的氨基衍生物。

烯丙氧羰基的特點:烯丙氧羰基的引入:第25頁/共95頁1.4.1烯丙氧羰基的引入示例第26頁/共95頁1.4.2烯丙氧羰基的脫去Alloc保護基對酸、堿等都有較強的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的條件去保護。在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT/CH3CN/Et3N/H2O去保護，但隨時間的增加，這些酯也會反應(yīng)，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂。當(dāng)加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐時，Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH可將Alloc基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌?。另外，Alloc也可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或AcOH/NMO催化脫去。

第27頁/共95頁1.4.3烯丙氧羰基的脫去示例第28頁/共95頁1.5三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc,Fmoc和Alloc不同，它對酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc，F(xiàn)moc和Alloc等可選擇性去保護，而它的脫去則通常在氟負離子進行。如TBAF、TEAF和HF等。一般情況下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有機溶劑，堿的存在下同氨基化合物反應(yīng)則可得到Teoc保護的氨基衍生物三甲基硅乙氧羰基的引入:第29頁/共95頁1.5.1三甲基硅乙氧羰基的引入示例第30頁/共95頁1.5.2三甲基硅乙氧羰基的脫去一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脫除主要通過TBAF(四丁基氟化胺)，TEAF(四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)來脫除，在脫除過程中，TBAF將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時可用TMAF或TEAF來代替。

第31頁/共95頁1.6.甲(或乙)氧羰基的引入甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和芐基等可選擇性去保護。同Cbz、Fmoc和Alloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機溶劑/Na2CO3、NaHCO3或有機堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:第32頁/共95頁1.6.1甲(或乙)氧羰基的引入示例第33頁/共95頁1.6.2甲(或乙)氧羰基的脫去因為甲（或乙）氧羰基較強的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護，如HBr/HOAc處理、KOH/MeOH、6NHCl和TMSI等。

第34頁/共95頁第二部分:

?；惏被Ｗo基第35頁/共95頁2.1.鄰苯二甲?；话愕孽；被岜容^，Pht-氨基酸在接肽時不易消旋，但它對堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌铩Ｒ虼?，當(dāng)選用Pht作氨基保護基時，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護，而只能用芐酯或叔丁酯保護，以避免將來用皂化去酯的步驟。Pht對催化氫解、HBr/HOAc處理以及Na/NH3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去。另外其特性只用于伯胺保護鄰苯二甲?；奶攸c:第36頁/共95頁2.1.1鄰苯二甲?；囊胱钕葘?dǎo)入Pht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃進行熔融反應(yīng)，但會引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來又進行了一些改進，如鄰苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反應(yīng)。而最溫和的方法（見下式）是N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在Na2CO3水溶液中于25℃反應(yīng)10-15分鐘，就可以得到85-95%的Pht-氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時選擇性地保護伯胺。鄰苯二甲?；囊?第37頁/共95頁2.1.2鄰苯二甲?；囊胧纠?8頁/共95頁2.1.3鄰苯二甲?；拿撊ht-氨基衍生物很容易用肼處理脫去。一般用水合肼的醇溶液回流2小時或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2天都可完全脫去Pht保護基。在此條件下Cbz、Boc、甲?；rt、Tos等均可不受影響。在肼效果差的情況下，用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80℃反應(yīng)5-8小時是很有效的(見下式)。另外，濃HCl回流也容易脫去Pht保護基。鄰苯二甲酰基的脫去:第39頁/共95頁2.1.4鄰苯二甲?；拿撊ナ纠?0頁/共95頁2.2.對甲苯磺?；鶎妆交酋０芬话憧捎砂泛蛯妆交酋Ｂ仍谶拎せ蛩苄詨A存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護基之一，對堿性水解和催化還原穩(wěn)定。堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對甲苯磺酰胺比堿性更強的烷基胺所形成的對甲苯磺酰胺更易去保護，可以通過堿性水解去保護，而后者通過堿性水解去保護是不可能的。同時Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。Tos-氨基酸的酰氯在NaOH等強堿作用下也很不穩(wěn)定對甲苯磺酰基的特點：第41頁/共95頁2.2.1對甲苯磺?；囊雽妆交酋Ｂ仍贜aOH、NaHCO3或其他有機堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-衍生物第42頁/共95頁2.2.2對甲苯磺?；拿撊os基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NH3(液)和Li/NH3(液)處理脫去。HBr/苯酚和Mg/MeOH也是比較好的去保護方法。值得注意的是，Na/NH3(液)的操作比較麻煩，并且會引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時HF/MeCN回流也能脫去Tos基。

第43頁/共95頁2.2.3鄰(對)硝基磺?；?Ns)的引入鄰(對)甲苯磺?；?Ns)作為氨基的保護基也很常見，其主要優(yōu)點是易于引入，并且脫除條件溫和。2-或4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實現(xiàn)(Et3N，CH2Cl2，23℃)，生成的磺酰胺在強酸（HCl10eq，MeOH，60℃，4h）或強堿（NaOH10eq，MeOH，60℃，4h）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定。

第44頁/共95頁2.2.4鄰(對)甲苯磺?；?Ns)的脫除Ns的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（PhSH，K2CO3，DMF，23℃）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23℃），進而生成胺基化合物。其中第二種條件更利于操作，因為生成的副產(chǎn)物（O2NC6H4SCH2COOH）在堿性條件下可以用水洗除去。

第45頁/共95頁2.3.三氟乙?；阴；═fa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去。由于N-Tfa-氨基酸在接肽時易于消旋，也是采用此保護基時應(yīng)該注意的地方。第46頁/共95頁2.3.1三氟乙酰基的引入由于三氟醋酐同氨基酸反應(yīng)時易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同甲?；囊胍粯樱诘蜏叵掠谌姿崛芤褐杏萌佐；癁楹?。一般而言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護伯胺。在TFAA/18-Crown-6/Et3N中，伯胺與18-Crown-6形成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔?。而在仲胺存在下，CF3COO-鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將TFA基團引入到伯胺。第47頁/共95頁2.3.2三氟乙?；拿撊ト阴０芬彩禽^易去保護地酰胺之一。Tfa基可以在水或乙醇水溶液中用0.1-0.2NNaOH處理或者用1M哌啶溶液處理很容易地脫去。在K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O條件下，Tfa可在甲基酯存在下于室溫去保護。也可在NH3/MeOH，HCl/MeOH或通過相轉(zhuǎn)移水解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙醚)脫去。第48頁/共95頁2.4其他用于氨基保護的酰胺特戊酰胺：無a-質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負離子化。苯甲酰胺：苯甲?；?，可用于分子設(shè)計的官能團轉(zhuǎn)化脫除方法第49頁/共95頁第三部分:烷基類氨基保護基

1.三苯甲基(Trt),2.2,4-二甲氧基芐基(Dmb),

3.對甲氧基芐基(PMB),

4.芐基(Bn)都是常見的烷基類氨基保護基它們與酰基類和烷氧羰基類氨基保護基同等重要。第50頁/共95頁3.1.三苯甲基三苯甲基（Trt）是50年代開始用于多肽合成的，也被用于保護各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等。N-Trt-α-氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需要較強的去保護條件，α-質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他地方的酯可以選擇性的水解。在接肽反應(yīng)中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外）一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸的酯不能水解，也就不能用疊氮法接肽，而只能采用DCC這類方法來接肽。但Trt的立體位阻只表現(xiàn)在對Trt-氨基酸的反應(yīng)影響上，因此對長鏈肽的末端氨基的保護來說，Trt還是可用的，特別是對于帶有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氫解來實現(xiàn)Cbz和Boc之間的選擇性脫去，采用Trt則將較好的選擇。第51頁/共95頁3.1.1三苯甲基的引入因Trt立體位阻很大，一般Trt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外），強烈條件（如高溫）易引起消旋。Trt引入常用（吡咯、吡唑和咪唑等可用類似反應(yīng)）：先制得Trt-氨基酸芐酯，再控制吸氫量選擇性氫解，但有部分Trt被氫化，需除去伴生自由氨基酸。用過量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc處理脫去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。是用肽的酯同Trt-Cl反應(yīng)得到Trt-肽酯，后者容易皂化而不存在Trt的立體位阻作用。用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt-Cl/TMSCl/Et3N也容易得到Trt-氨基酸。第52頁/共95頁3.1.2三苯甲基的引入示例第53頁/共95頁3.1.3三苯甲基的脫去Trt容易用酸脫去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30℃或回流數(shù)分鐘順利除去。這時N-Boc和O-But可以穩(wěn)定不動。其他如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很方便的脫去Trt。Trt對酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如Trt對醋酸比較敏感，在80%的醋酸中，Trt的脫除速度大約比Boc快21,000倍，因而可以在Boc存在下選擇性地脫去Trt,如用0.1MHBr/HOAc為試劑，Trt脫去速度反而慢于Boc。第54頁/共95頁3.1.4三苯甲基的脫去Trt也能被催化氫解脫去，但脫去速度比O-芐基和N-Cbz要慢得多。根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，Trt被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見下式）。第55頁/共95頁3.1.5三苯甲基的脫去示例第56頁/共95頁3.1.6三苯甲基的脫去示例第57頁/共95頁3.22,4-二甲氧基芐基(DMB)2,4-二甲氧基芐基（DMB）是較穩(wěn)定的氨基保護基之一,對催化氫解較Cbz、PMB和Bn穩(wěn)定，故用H2/8%Pd-C/EtOH處理，則可除去Bn，而保留N-DMB。注意不要用3,４-二甲氧基芐基、3,５－二甲氧基芐基代替2,4-二甲氧基芐基同樣，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF處理，則可保留N-DMB,而除去Alloc。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，但DMB和PMB容易脫除。在設(shè)計合成路線時，2,4-二甲氧基芐胺常被用為氨的等價物加以使用。第58頁/共95頁3.2.12,4-二甲氧基芐基的引入2,4-二甲氧基芐基（DMB）一般由ArCHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化類引入?；?,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價體引入。第59頁/共95頁3.2.22,4-二甲氧基芐基的脫去DMB容易用酸脫去，如用TFA,TosOH或HCl的有機溶液在0℃或室溫即可順利除去。采用TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2時,N-Fmoc可以穩(wěn)定不動。其他如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脫去DMB，而叔丁酯和N-Boc可以不受影響。第60頁/共95頁3.3對甲氧基芐基對甲氧基芐基（PMB）是也最穩(wěn)定的氨基保護基之一。它對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，在Bn存在下，可用CAN或DDQ氧化選擇脫PMB；同樣，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化選擇脫PMB；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB。PMB一般采用MeOC6H4CH2Br或MeOC6H4CH2Cl和堿（K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和DBU等）在有機溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化等。第61頁/共95頁3.3.1對甲氧基芐基的引入示例第62頁/共95頁3.3.2對甲氧基芐基的脫去對甲氧基芐基（PMB）的脫去較多，除了常規(guī)的催化氫解外，CAN、DDQ或SmI2氧化去保護和在TFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。第63頁/共95頁3.3.3對甲氧基芐基的脫去示例第64頁/共95頁3.4.芐基芐基（Bn）是也最穩(wěn)定的氨基保護基之一，同PMB一樣，對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比PMB更加穩(wěn)定，因而也更難脫除。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以通過Na/NH3脫除。一般和PMB一樣也采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N和n-BuLi在有機溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，或C6H4CHO/NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化。第65頁/共95頁3.4.1芐基的引入示例第66頁/共95頁3.4.2芐基的脫去Bn常用催化氫解脫去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化.在用催化氫化(H2,Pd/C)脫芐時,由于胺對鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底.一般加酸或Boc2O促進Bn的離去。當(dāng)分子中存在氫化敏感官能團時，我們需要用化學(xué)方法進行脫芐基。一般常用的方法是CH3CHClOCOCl、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CN。也可以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，此時可以用AlCl3進行脫除。第67頁/共95頁3.4.3芐基的脫去示例催化氫解選擇性：Cbz,-OBn>R2NBn

PMB,Bn可以由反應(yīng)條件控制第68頁/共95頁3.4.4芐基的脫去示例第69頁/共95頁羥基的保護與去保護第70頁/共95頁羥基的保護(前言)羥基廣泛存在于許多在生理上和合成上有意義的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物、聚醚、某些氨基酸的側(cè)鏈。另外，羥基也是有機合成中一個很重要的官能基，其可轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素、氨基、羰基、酸基等多種官能團。在化合物的氧化、?；⒂名u代磷或鹵化氫的鹵化、脫水的反應(yīng)或許多官能團的轉(zhuǎn)化過程中，我們常常需要將羥基保護起來。在含有多官能團復(fù)雜分子的合成中，如何選擇性保護羥基和脫保護往往是許多新化合物開發(fā)時的關(guān)鍵所在，如紫杉醇的全合成。羥基保護主要將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醚或酯，以醚更為常見。一般用于羥基的保護醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、芐基醚、烷氧甲基醚、烷巰基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羥基的酯保護一般用的不多，但在糖及核糖化學(xué)中較為多見。

第71頁/共95頁應(yīng)用最廣泛的幾種保護基硅醚保護基

芐醚保護基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚

其他保護基

三甲基硅醚(TMS-OR)叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-ORorTBS-OR)

叔丁基二苯基硅醚(TBDPS-OR)

第72頁/共95頁硅醚保護的優(yōu)點硅醚是最常見的保護羥基的方法之一。主要優(yōu)點有：

易保護，也容易去保護隨著硅原子上的取代基的不同，保護和去保護的反應(yīng)活性均有較大的變化。當(dāng)分子中有多官能團時，空間效應(yīng)及電子效應(yīng)是影響反應(yīng)的主要因素。

在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠?qū)αu基進行保護任何羥基硅醚都可以通過四烷基氟化胺如TBAF脫除，其主要原因是硅原子對氟原子的親和性遠遠大于硅-氧之間的親和性。

硅-氮鍵的結(jié)合遠比硅-氧鍵來的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上的氧原子結(jié)合，這正是與其他保護基的不同之處。

第73頁/共95頁硅醚保護的穩(wěn)定性硅醚對酸和堿都敏感；但是不同的硅醚對酸，堿有相對的穩(wěn)定性?？臻g效應(yīng)及電子效應(yīng)是主要的影響因素。在酸中的穩(wěn)定性為：TMS(1)<TES(64)<TBDMS(20,000)<TIPS(700,000)<TBDPS(5,000,000)；

在堿中穩(wěn)定性為：TMS(1)<TES(10-100)<TBDMS~TBDPS(20,000)<TIPS(100,000)

一般而言，對于沒有什么位阻的伯醇和仲醇，盡量不要選用TMS作為保護基團，因為得到的產(chǎn)物一般在硅膠這樣弱的酸性條件下也會被裂解掉。第74頁/共95頁硅醚去保護硅醚可以用酸或堿或四烷基氟化胺脫去

在用TBAF裂解硅醚后，分解產(chǎn)生的四丁銨離子有時通過柱層析或HPLC很難除干凈，而季銨鹽的質(zhì)譜豐度(Bu4N+:242)又特別的強有時會干擾質(zhì)譜，因此這時需要使用四甲基氟化銨或四乙基氟化銨來脫除。

一般情況下，在TBDMS基團存在時，斷裂DEIPS(二乙基異丙基硅基)基團是較容易的，但實際得出的一些結(jié)果是相反的。在這些例子中，分子結(jié)構(gòu)中空間阻礙是產(chǎn)生相反選擇性的原因。電子效應(yīng)的不同也會影響反應(yīng)的選擇性。對于兩種空間結(jié)構(gòu)相似的醇來說，電子云密度不同造成酸催化去保護速率不同，因此可以選擇性去保護。這一點對酚基和烷基硅醚特別有效：烷基硅醚在酸中容易去保護，而酚基醚在堿性條件下更容易去保護。降低硅的堿性還可以用于改變Lewis酸催化反應(yīng)的結(jié)果，并且有助于選擇性去保護。在硅原子上引入吸電子取代基可以提高堿性條下水解反應(yīng)的靈敏性，而對酸的敏感性降低。

第75頁/共95頁三甲基硅醚(TMSOR)許多硅基化試劑(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各種醇中引入三甲基硅基。一般來說，空間位阻較小的醇最容易硅基化，但同時在酸或堿中也非常不穩(wěn)定易水解,三甲基硅基化廣泛用于多官能團化合物，生成的衍生物具有較高的揮發(fā)度而利于其相色譜和質(zhì)譜分析。

第76頁/共95頁叔丁基二甲基硅醚

---(TBDMS-ORorTBS-OR)在化學(xué)合成中，采用硅基化進行羥基保護生成叔丁基甲基硅基醚是應(yīng)用較多的方法之一。一般來說，在分子中羥基位阻不大時主要通過TBSCl對羥基進行保護。但當(dāng)羥基位阻較大時則采用較強的硅醚化試劑TBSOTf來實現(xiàn)。生成的叔丁基二甲基醚在多種有機反應(yīng)中是相當(dāng)穩(wěn)定的，在一定條件下去保護時一般不會影響其他官能團。它在堿性水解時的穩(wěn)定性約為三甲基硅醚的104倍。它對堿穩(wěn)定。相對來說對酸敏感些。TBS醚的生成和斷裂的難易取決于空間因素，因此常常用于對多官能團，位阻不同的分子進行選擇性保護。在伯、仲醇中，TBS基相對來說較易于與伯醇反應(yīng)。TBS醚的斷裂除了常用的四烷基氟化胺外，許多情況下也可用酸來斷。當(dāng)分子內(nèi)沒有對強酸敏感的官能基存在時，可用HCl-MeOH,HCl-Dioxane體系去除TBS，若有對強酸敏感的官能基存在時，則可選用AcOH-THF體系去除。

第77頁/共95頁叔丁基二甲基硅醚事例第78頁/共95頁叔丁基二苯基硅醚

---(TBDPS-OR)

在酸性水解條件下TBDPS保護基比TBDMS更加穩(wěn)定（約100倍），而TBDPS保護基對堿的穩(wěn)定性比TBDMS要差。另外，由于該保護基的分子量較大，容易使底物固化而易于分離。TBDPS保護基對許多與TBDMS保護基不相容的試劑顯出比TBDMS基團更好的穩(wěn)定性。TBDMS基團在酸性條件下不易遷移。TBDPS醚對K2CO3/CH3OH，對9M氨水、60℃、2h；對MeONa（cat.）/CH3OH、25℃、24h均穩(wěn)定。該醚對80%乙酸穩(wěn)定，后者可用于脫除醚中TBDMS，三苯甲基，四氫吡喃保護基也對HBr/AcOH，12℃，2min；對25%~75%甲酸，25℃，2h~6h；以及50%三氟乙酸，25℃，15min穩(wěn)定。第79頁/共95頁三異丙基硅醚保護

---(TIPS-OR)酸性水解時，有較大體積的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要更穩(wěn)定些。但穩(wěn)定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPS基堿性水解時比TBDMS基或TBDPS基穩(wěn)定。相對于仲羥基，TIPS基對伯羥基有更好的選擇性。第80頁/共95頁芐醚類保護及脫除

芐醚類主要有芐基，對甲氧芐基及三苯甲基醚

2.1芐基醚保護羥基

一般烷基上的羥基在用芐基醚保護時需要用強堿，但酚羥基的芐基醚保護一般只要用碳酸鉀在乙腈或丙酮中回流即可?；亓髑闆r下，這類烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶劑居多。若反應(yīng)速度慢可用DMF做溶劑，提高反應(yīng)溫度，或加NaI,KI催化反應(yīng)。

芐基醚的裂解主要是通過催化加氫的方法，Pd是理想的催化劑，用Pt時會產(chǎn)生芳環(huán)上的氫化作用。非芳性的胺可以使催化劑活性降低，阻礙O-脫芐；在氫化體系中加入Na2CO3可以防止芐基被裂解，但可使雙鍵發(fā)生還原。孤立烯烴有可能影響芐基醚鍵的裂解（H2，5%Pd-C，97%產(chǎn)率）。一般而言選擇性的大小取決于取代的類型及空間位阻的情況。與酯共扼的三取代的烯烴存在時，芐基的水解也有相當(dāng)好的選擇性。對甲氧芐基基團存在時，芐基的水解（Pd-C，EtOAc，室溫，18小時）有非常好的選擇性。在反應(yīng)體系中加入Pyridine可使對甲氧芐基和芐基氫解產(chǎn)生區(qū)別。

第81頁/共95頁芐基的氫解SolventReactionrate(mmH2/min/0.1gcat)THF40Hexanol25Methanol5Toluene2Hexane6芐基的氫解（脫保護）有溶劑的作用，如下列表

Effectofsolventonthehydrogenlysisofbenzylether第82頁/共95頁芐基醚保護與去保護事例第83頁/共95頁對甲氧基芐基醚

甲氧基芐醚的合成與芐基醚相似。但甲氧基取代的芐基醚較未取代的芐基醚更容易通過氧化去保護。一般而言，對甲氧基芐醚在合成中更為常用，羥基上對甲氧基芐基的方法和芐基類似，但脫除除了氫解的方法外，還可以氧化除去。下表給出了用二氯二氰苯醌去保護時的相對速率。

CleavageofMPM,DMPM,andTMPMetherswithDDQinCH2Cl2/H2Oat20oCProtectiveGroupTime(h)Yield(%)iiiiiProtectiveGroupTime(h)Yield(%)ii