第十七章第三節(jié)靶向制劑

第十七章第三節(jié)靶向制劑第1頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)概述一、靶向制劑的定義

靶向制劑（targetingdrugdeliverysystem,TDDS）又稱為靶向給藥系統(tǒng)，是通過(guò)適當(dāng)?shù)妮d體使藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)某靶點(diǎn)的給藥系統(tǒng)。

。第2頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二特點(diǎn)：

與普通制劑相比，靶向制劑最突出的特點(diǎn)是能將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度達(dá)到普通制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高。同時(shí)，由于藥物的正常組織分布量較之普通制劑減少，藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會(huì)明顯減輕，達(dá)到高效低毒的治療效果，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順應(yīng)性。理想的靶向制劑首先應(yīng)該有良好的靶向性，即制劑進(jìn)入體內(nèi)后迅速到達(dá)靶區(qū)，在到達(dá)靶區(qū)前盡可能少地釋放藥物，到達(dá)靶區(qū)后迅速釋放藥物達(dá)到有效藥物濃度；其次，靶向制劑以預(yù)期的速率釋放藥物，應(yīng)盡可能平衡而持久；再次，靶向制劑應(yīng)具有良好的生物相容性；最后，載體材料應(yīng)無(wú)毒、可生物降解。第3頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、靶向制劑的分類1.按給藥途徑分類

a.全身作用靶向制劑

b.非全身作用靶向制劑2.按藥物作用水平分類一級(jí)靶向是指到達(dá)特定靶組織或靶器官（肝，腎）的靶向制劑，二級(jí)靶向是指到達(dá)特定組織器官的特定部位。（肝中腫瘤部位）三級(jí)靶向是指將藥物輸送到特定的細(xì)胞內(nèi)（癌細(xì)胞）四級(jí)靶向是指將藥物輸送到達(dá)病變細(xì)胞的某些特定靶點(diǎn)。第4頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3.按物理形態(tài)分類水不溶性脂質(zhì)體、微球或納米粒、固體脂質(zhì)納米粒，乳劑水溶性合成高分子、聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA），天然高分子抗體、多糖第5頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二4.按靶向制劑的靶向動(dòng)力源動(dòng)力分類分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑（1）被動(dòng)靶向制劑

也稱自然靶向或微粒靶向制劑，載藥微粒在體內(nèi)被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，并通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾等器官。其靶向性主要取決于其微粒大小。微粒給藥系統(tǒng)為載體通過(guò)正常的生理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官第6頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二被動(dòng)靶向微粒靜脈注射后，體內(nèi)分布決定于微粒大小通常粒徑在2.5~10μm時(shí)，大部分積集在巨噬細(xì)胞；小于3μm時(shí)，一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝?。?00-400nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的納米粒緩慢積集于骨髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過(guò)的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。被動(dòng)靶向制劑的載體：生物降解型高分子物質(zhì)作為載體。蛋白質(zhì)、脂類、類脂類。給藥系統(tǒng)乳劑(有淋巴親和性)、脂質(zhì)體、微球和納米粒(nanoparticale，包括納米囊nanocapsule和納米球nanosphere，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn))等。。第7頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二4.按靶向制劑的靶向動(dòng)力源動(dòng)力分類

（2）主動(dòng)靶向是指用特定配體或受體修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，親水高分子材料修飾，不被單核吞噬系統(tǒng)識(shí)別其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合；PEG化第8頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二CellMicro-particles主動(dòng)靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合第9頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（3）物理化學(xué)靶向是用某些物理和化學(xué)方法將藥物傳輸?shù)教囟ú课话l(fā)揮藥效而達(dá)到靶向；磁溫度pH4.按靶向制劑的靶向動(dòng)力源動(dòng)力分類

第10頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、靶向性評(píng)價(jià)（1）相對(duì)攝取率re

re＝(AUCi)p/(AUCi)s（2）靶向效率tete＝(AUC)靶/(AUC)非靶藥物制劑的te與藥物溶液的te相比，說(shuō)明藥物劑靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)。（3）峰濃度比CeCe＝(Cmax)p/(Cmax)s第11頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體(drugcarrier，即將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體)，使藥物被生理過(guò)程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。包括脂質(zhì)體、乳劑、固體酯質(zhì)納米粒、微球和納米粒等。第12頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、脂質(zhì)體

(一)脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理

脂質(zhì)體(liposomes，或稱類脂小球，液晶微囊)是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀體，是一種類似微型膠囊的新劑型。

1971年英國(guó)萊門(mén)(Rymen)等人開(kāi)始將脂質(zhì)體用藥物載體。第13頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二脂質(zhì)體是以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，故作為藥物的載體，能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，增加藥物對(duì)淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。第14頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第15頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.構(gòu)成脂質(zhì)體的主要材料磷脂和膽固醇是細(xì)胞膜的天然成分，對(duì)機(jī)體無(wú)毒、無(wú)抗原性，完全生物相容，體內(nèi)能徹底降解。2.脂質(zhì)體在血液中穩(wěn)定，可隨血液循環(huán)流動(dòng)3.與細(xì)胞膜親和力強(qiáng)，可以增加被包裹藥物透過(guò)細(xì)胞膜的能力。4.根據(jù)需要，可以調(diào)整處方組成，制備出不同粒徑和表面電荷的脂質(zhì)體，peg修飾，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間。5.載藥范圍廣，可包水溶性藥物，也可包脂溶性藥物。6.與外部介質(zhì)隔絕，不易受外部環(huán)境影響，提高穩(wěn)定性。第16頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二多囊脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體第17頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1、單室脂質(zhì)體(unilamellarvesicles,ULV)

球徑0.02-0.08μm為小單室脂質(zhì)體(singleunilamellarvesicles,SUV);0.1-1μm為大單室脂質(zhì)體(largeunilamellarvesicles,LUV)，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。

凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的分類

第18頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第十二章靶向制劑2、多室脂質(zhì)體(multilamellarvesicles,MLV)

球徑1-5μm，有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物(水溶性藥物)的水膜隔開(kāi)，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。3、多囊脂質(zhì)體(Multivesicularvesicles,MVV)

球徑約0.13±0.06μm，單層狀，沒(méi)有相同的圓心，其內(nèi)部是由許多大小、形態(tài)不一的小囊緊密堆積而成，比單室質(zhì)體可多包封10倍的藥物第19頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖第20頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第21頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)

組成成分：由類脂質(zhì)（常用的材料為磷脂和膽固醇）為膜材及其它附加劑組成。

結(jié)構(gòu)：由磷脂分子形成的脂質(zhì)雙分子層。即兩條疏水鏈指向內(nèi)部，親水基在內(nèi)外膜的兩個(gè)表面上，組成的磷脂雙層封閉小室。可以是單層也可以是多層的封閉雙層結(jié)構(gòu)。外形多為球形、橢圓形等，粒徑在幾十納米到幾微米之間。第22頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二磷脂與膽固醇排列成脂質(zhì)體示意圖第23頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

（二）制備脂質(zhì)體的材料

制備脂質(zhì)體的常用膜材主要有磷脂與膽固醇。

1、磷脂類磷脂類包括天然磷脂如卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及合成類磷脂如合成二棕櫚酰-DL-α-磷脂酰膽堿、合成磷脂酰絲氨酸。中性磷脂、負(fù)電荷磷脂、正電荷磷脂

2、膽固醇單磷脂也可制脂質(zhì)體，但穩(wěn)定性較差，一般加入適量膽固醇；膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用，以增加膜的剛性，也稱為"流動(dòng)性緩沖劑"。第24頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理

脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。第25頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二磷脂結(jié)構(gòu)通式如下：式中：R1、R2是疏水鏈，R由C12～C18，可為飽和烴鏈或不飽和烴鏈；X為親水頭，X不同，則磷脂命名不同；

第26頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二膽堿(choline)+磷脂酸→磷脂酰膽堿(phosphati-dylcholine)又稱卵磷脂(lecithin)乙醇胺(ethanolamine)+磷脂酸→磷脂酰乙醇胺(phosphati-dylethanolamine)（PE）又稱腦磷脂(cephain)絲氨酸(serine)+磷脂酸→磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine)甘油(glycerol)+磷脂酸→磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)肌醇(inositol)+磷脂酸→磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)合成磷脂：二棕櫚酰-DL-α磷脂酰膽堿（Syntheticdipalmitoyl-DLα-phosphatidylcholine簡(jiǎn)稱DPPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）等。第27頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二磷脂酰乙醇胺（PE）結(jié)構(gòu)圖腦磷脂第28頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二磷脂的分子組成圖卵磷脂第29頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二磷脂分子結(jié)構(gòu)圖具有親水和親油兩種基團(tuán)。若把磷脂的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子則排列在空氣-水的界面上，極性部分在水內(nèi)，而非極性部分則伸向空氣中。隨著磷脂分子數(shù)量的增加，磷脂分子在空氣-水界面上布滿后，則開(kāi)始轉(zhuǎn)入水中，被水完全包圍時(shí)，其極性基團(tuán)面向外側(cè)的水相，而非極性的烴基彼此面對(duì)面形成板狀雙分子層或球狀。第30頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第十二章靶向制劑第31頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

膽固醇結(jié)構(gòu)：親油性較親水性強(qiáng)。

用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。第32頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

磷脂和膽固醇在脂質(zhì)體中排列形式示意圖

第33頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）脂質(zhì)體的理化性質(zhì)1.相變溫度脂質(zhì)體的物理性質(zhì)與介質(zhì)溫度有密切關(guān)系。當(dāng)溫度升高時(shí)，脂質(zhì)體雙分子層中的疏水鏈從有序排列變?yōu)闊o(wú)序排列，從而引起一系列變化。如膜厚度減小，流動(dòng)性增加，產(chǎn)生由膠晶態(tài)（固態(tài)）向液晶態(tài)的轉(zhuǎn)變等。這一轉(zhuǎn)變溫度稱為相變溫度。它取決于磷脂的種類。在相變溫度以上，由于脂肪酸鏈的運(yùn)動(dòng)顯著增加，膜結(jié)構(gòu)處于“液晶態(tài)”，脂質(zhì)體膜流動(dòng)性增加，被包裹的藥物容易釋放。膜的流動(dòng)性直接影響脂質(zhì)體的藥物釋放和穩(wěn)定性。第34頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）脂質(zhì)體的理化性質(zhì)2.膜的通透性脂質(zhì)體的磷脂雙分子層膜是脂質(zhì)體的半透膜，水分子能自由擴(kuò)散通過(guò)，但溶解在水中的不同分子、離子透膜能力差異很大。極性大的或高分子量的化合物一般不容易透過(guò)；在水和有機(jī)溶劑中溶解度都好的化合物，磷脂膜的屏障作用很弱。帶電離子的透膜行為差別很大，質(zhì)子和羥基離子可以自由穿過(guò)膜，原因可能是由于水分子間氫鍵結(jié)合的結(jié)果，鉀和鈉離子跨膜非常慢。不同磷脂分子構(gòu)成的膜對(duì)同一化合物的屏障作用也不同，磷脂脂肪酸鏈延長(zhǎng)，會(huì)增加膜的厚度，通透性下降。3.荷電性含酸性脂質(zhì)如磷酸酯（PA）和磷酸酰絲氨酸（PS）等的脂質(zhì)體荷負(fù)電，含堿性（氨基）脂質(zhì)如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電，不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體的表面電荷與其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞作用有重要關(guān)系。第35頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二(四)脂質(zhì)體的制備方法

1、薄膜分散法

將膜材及脂溶性藥物溶于氯仿(或其他有機(jī)溶劑中)然后將氯仿溶液在燒瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶?jī)?nèi)壁上形成一層薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。第36頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二特點(diǎn)：本法制得的脂質(zhì)體為多室脂質(zhì)體，其粒徑范圍多在1～5μm。然后可用各種機(jī)械方法(如超聲波分散法、高壓均質(zhì)法、高速剪切法)使脂質(zhì)體擠壓制成粒徑更小更均勻脂質(zhì)體。第37頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、注入法

特點(diǎn)：粒徑較大，不適宜靜脈注射。第十二章靶向制劑磷脂與膽固醇乙醚溶液有機(jī)相注入水相含表面活性劑的水溶液攪拌除去有機(jī)相后的脂質(zhì)體溶液第38頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3、逆相蒸發(fā)法

（將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚中，加入待包封藥物的水溶液(水溶液和有機(jī)溶劑按一定比例)進(jìn)行短時(shí)間超聲，直到形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)使器壁上的凝膠脫落，減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通過(guò)凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得大單室脂質(zhì)體。

本法特點(diǎn)是包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法30倍，尤其適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)，如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。）

第39頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二逆相蒸發(fā)法磷脂膽固醇脂溶性藥物有機(jī)溶劑水溶性藥物磷酸鹽緩沖液混合超聲W/O乳劑蒸發(fā)有機(jī)溶劑凝膠磷酸鹽緩沖液第40頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二4、超聲波分散法

將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩中，加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。特點(diǎn)：經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體5、復(fù)乳法該方法與逆向蒸發(fā)法相比，多了一步二次乳化步驟，即將脂質(zhì)膜材溶于有機(jī)溶劑中，藥物溶于第1水相。有機(jī)相和第1水相混合，形成W/O型乳劑，再將此乳劑加入第2水相中，形成W/O/W型復(fù)乳，減壓蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑，即得單室脂質(zhì)體。

第41頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2．主動(dòng)載藥技術(shù)

Remoteloadingmethod主動(dòng)載藥技術(shù)使得制備高包封率脂質(zhì)體成為可能，從根本上改變了難以制備高包封率脂質(zhì)體的局面。但是主動(dòng)載藥技術(shù)的應(yīng)用與藥物的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，不能推廣到任意結(jié)構(gòu)的藥物，因而受到了限制。主動(dòng)載藥技術(shù)也稱為遙控包封裝載(remoteloading)技術(shù)，對(duì)于弱堿性的藥物可采用pH梯度法、硫酸銨梯度法等，對(duì)于弱酸性的藥物可采用醋酸鈣梯度法等。第42頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二例pH梯度法包封阿霉素空白脂質(zhì)體的制備：以pH為4的300mmol/L枸櫞酸水溶液為介質(zhì)，采用逆相蒸發(fā)法或薄膜法制備空白脂質(zhì)體（脂質(zhì)體囊泡內(nèi)部pH為4）。用1mol/L的氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)上述空白脂質(zhì)體混懸液的pH至7.8，使脂質(zhì)體膜內(nèi)外形成質(zhì)子的梯度，即得到脂質(zhì)體膜的內(nèi)部為酸性（pH4.0），外部為堿性(pH7.8)的脂質(zhì)體。將阿霉素用pH7.8的Hepes緩沖液溶解，60C孵育。在60C孵育條件下，將脂質(zhì)體混懸液與阿霉素溶液混合并輕搖，孵育10-15分鐘即可。第43頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（2）硫酸銨梯度法

硫酸銨梯度法包封脂質(zhì)體是根據(jù)化學(xué)平衡移動(dòng)原理而設(shè)計(jì)的，空白脂質(zhì)體包封阿霉素的前提是：（1）脂質(zhì)體膜可透過(guò)分子型藥物；（2）離子型化合物較少或幾乎不透過(guò)脂膜；（3）硫酸阿霉素的溶度積<<鹽酸阿霉素的溶度積。第44頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二制備脂薄膜；用高濃度硫酸銨溶液使脂膜水化（hydration）；擠壓使此混懸液分別通過(guò)不同孔徑的核子打孔的聚碳酸酯微孔濾膜，較大粒徑的脂質(zhì)體被剪切、“粉碎”成較小粒徑的脂質(zhì)體，這樣制備成了空白脂質(zhì)體。通過(guò)透析法或凝膠色譜柱過(guò)濾后，除去脂質(zhì)體囊泡外部的硫酸銨，從而使脂質(zhì)體囊泡內(nèi)、外部的硫酸銨濃度形成了濃度梯度差(如1000倍。分子型DOX—NH2可透過(guò)脂質(zhì)體膜，則在脂質(zhì)體膜內(nèi)、外形成如下平衡，見(jiàn)下圖。第45頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二硫酸銨梯度法第46頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（五）脂質(zhì)體的分離和滅菌1.分包封藥物的分離脂溶性藥物能夠自發(fā)的分配到脂質(zhì)體的磷脂雙分子層中，一般被動(dòng)載藥技術(shù)都能得到較高包封率，水溶性藥物包入內(nèi)水相只占很少一部分，必須將未包裹的除去（1）透析法透析袋內(nèi)，內(nèi)外滲透壓相同（2）葡聚糖凝膠色譜法第47頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.脂質(zhì)體的滅菌

一般注射液首選的高壓蒸汽滅菌法布適合于脂質(zhì)體的滅菌，因?yàn)樵?03.4kpa、121℃滅菌可以造成脂質(zhì)體不可逆轉(zhuǎn)的破壞；γ射線滅菌也可能造成脂質(zhì)體膜的破壞。常用的滅菌方式是濾過(guò)除菌和全程無(wú)菌操作。無(wú)菌操作成本較高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。濾過(guò)除菌適用于粒徑小于0.22um的脂質(zhì)體的滅菌。將脂質(zhì)體擠壓通過(guò)0.22um的聚碳酸酯膜，可同時(shí)完成粒徑的調(diào)整和除菌，得到無(wú)菌脂質(zhì)體。第48頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（六）磷脂和藥物性質(zhì)對(duì)脂質(zhì)體載藥的影響1.脂質(zhì)體長(zhǎng)度和飽和度磷脂的脂肪酸鏈長(zhǎng)度增加，使膜厚度增加，也就降低了藥物的通透能力，減少藥物泄露。脂肪鏈的飽和度影響膜的排列密度。全飽和磷脂脂質(zhì)體穩(wěn)定，藥物泄露少，不飽和磷脂，不緊密，容易泄露。2.藥物性質(zhì)的影響親水性藥物，在內(nèi)水相，當(dāng)濃度顯著升高，水滲入半透膜，水箱體積增大，膜張力增加，易滲漏；兩親性藥物在內(nèi)水相和雙分子層膜向內(nèi)交界的磷脂上；親脂性藥物在磷脂雙分子層中間，一般可以載入質(zhì)量1%-10%脂溶性藥物。一類是水不溶脂難溶的藥物，很難包入脂質(zhì)體二類是水油兩相溶解性都好的物質(zhì)，雙分子層無(wú)法屏障，包入，也會(huì)滲漏出去。第49頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（七）脂質(zhì)體的作用機(jī)制和給藥途徑1.脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用

脂質(zhì)體屬于膠體分散系統(tǒng)，且與細(xì)胞膜的組成相似，在體內(nèi)能夠顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取。吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合四個(gè)階段。第50頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、給藥途徑

1、靜脈注射脂質(zhì)體常見(jiàn)的給藥途徑。

2、肌內(nèi)和皮下注射脂質(zhì)體在注射部位吸收進(jìn)入淋巴管、血液循環(huán)并廣泛分布于肝、脾的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中。

3、口服給藥主要解決藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性和吸收問(wèn)題。

4、眼部給藥利用脂質(zhì)體與外眼組織、結(jié)膜和鞏膜有較強(qiáng)的親和力，增加療效。

5、經(jīng)皮給藥增加親脂性、難滲透皮膚的大分子藥物的透皮能力，提高藥物療效。

6、粘膜給藥主要有肺部給藥和鼻腔給藥等。多見(jiàn)于蛋白多肽等生物大分子藥物非注射給藥系統(tǒng)的研究中，主要解決吸收與生物利用度的問(wèn)題。第51頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（八）脂質(zhì)體質(zhì)量評(píng)價(jià)形態(tài)、粒徑及其分布滲漏率

藥物的體外釋放和體內(nèi)試驗(yàn)靶向性包封率與載藥量脂質(zhì)體氧化程度檢查第52頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（八）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

1．形態(tài)、粒徑及其分布脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多層圓球體。其粒徑大小可用顯微鏡法測(cè)定，小于2μm時(shí)須用掃描電鏡或透射電鏡。也可用電感應(yīng)法、光感應(yīng)法(如粒度分布光度測(cè)定儀)、激光散射法或激光粒度測(cè)定儀測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑及其分布。2．包封率對(duì)處于液態(tài)介質(zhì)中的脂質(zhì)體制劑，可通過(guò)柱色譜法、離心法和透析法分離脂質(zhì)體，分別測(cè)定介質(zhì)和脂質(zhì)體中的藥量，按下式計(jì)算包封率：

包封率脂質(zhì)體中的藥量介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量=×100%第53頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3．滲漏率脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏。滲漏率表示脂質(zhì)體在液態(tài)介質(zhì)中貯存期間包封率的變化。滲漏率＝（貯藏一定時(shí)間后滲漏到介質(zhì)中的藥量/包封的藥量）×100％4.脂質(zhì)體氧化程度的檢查制備脂質(zhì)體的磷脂含有不飽和脂肪酸，容易氧化，影響穩(wěn)定性2010中國(guó)藥典采用氧化指數(shù)氧化后的磷脂230nm附近有吸收峰氧化指數(shù)=A233nm/A215nm5．靶向性評(píng)價(jià)通?？梢孕∈鬄槭茉噷?duì)象，將脂質(zhì)體靜注給藥，測(cè)定不同時(shí)間血藥濃度，并定時(shí)處死剖取臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對(duì)照，比較各種組織的滯留量，進(jìn)行動(dòng)力學(xué)處理，以評(píng)價(jià)脂質(zhì)體在動(dòng)物體內(nèi)的分布第54頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、靶向乳劑乳劑是一種液體(內(nèi)相)以小液滴的形式分散在另一種它互不相容的液體連續(xù)相（外相）中形成的不均勻分散體系。脂肪乳劑的性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴有親和性，故可開(kāi)發(fā)為靶向制劑。油狀藥物或親脂性藥物制成O/W型乳劑及O/W/O型復(fù)乳靜脈注射后，油滴經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后可在肝、脾、腎中濃集，油滴中溶解的藥物在這些臟器中積蓄量也高。水溶性藥物制成W／O型乳劑及W/O/W型復(fù)乳經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射后易濃集于淋巴系統(tǒng)。第55頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二脂肪乳劑主要優(yōu)點(diǎn)脂肪乳劑對(duì)藥物的包裹作用可以減小靜脈給藥對(duì)血管的刺激性；載體材料對(duì)身體無(wú)毒，安全性好；工藝成熟，可進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)；能夠耐受高壓蒸汽滅菌；載藥量較脂質(zhì)體高。第56頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)

乳劑皮下注射后向淋巴轉(zhuǎn)移，血藥濃度較低。2.經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)

乳劑經(jīng)口服給藥后，藥物直接進(jìn)入小腸淋巴，后到達(dá)胸腺淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)，而不是進(jìn)入肝門(mén)靜脈。脂溶性物質(zhì)具有明顯的淋巴定向性。第57頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3.經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)

細(xì)胞周圍組織間隙中的液體量約為血液的3倍。相對(duì)分子質(zhì)量較小的物質(zhì)，如葡萄糖和無(wú)機(jī)離于等，在血液—組織液—淋巴液間迅速擴(kuò)散達(dá)到平衡，但蛋白質(zhì)等高分子物質(zhì)很難從組織液返回血液，而是進(jìn)入淋巴管。根據(jù)淋巴管的結(jié)構(gòu)特征，在組織間隙中的高分子物質(zhì)及乳劑的油滴在淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)幾乎沒(méi)有障礙。w／o型乳劑經(jīng)肌內(nèi)、皮下或腹腔注射后，易聚集于附近的淋巴器官，是目前將抗癌藥運(yùn)送至淋巴器官最有效的劑型。O/W型乳劑也有淋巴定向作用，但作用較弱。第58頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）影響乳劑釋藥特性與靶向性的因素1.乳滴粒徑和表面性質(zhì)

O/W型普通乳劑中一般油滴越小，表面積越大，釋藥越快。大小不一樣其有不同靶向特征。帶負(fù)電的O/W型乳劑易被肝的攝取，正電荷靶向肺。2.油相的影響：

一般油的含量愈高釋藥愈慢，總的毒性愈低。油相的粘度愈低物質(zhì)從內(nèi)相進(jìn)入外相的速率愈高，油膜也愈易破裂或形成漏隙。3.乳化劑的種類和用量：

隨著乳化劑的用量增大，藥物血清濃度降低，滯留時(shí)間延長(zhǎng)；親水性乳化劑可避免巨噬細(xì)胞的吞噬，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間。4.乳劑的類型：第59頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）制備脂肪乳劑的材料制備空白脂肪乳劑的基本材料是甘油三酯和磷脂。甘油三酯的種類有長(zhǎng)鏈（LCT）、中鏈（MCT）、魚(yú)油（FO）及結(jié)構(gòu)甘油三脂。MCTLCTSTG第60頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第61頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（四）制備方法1.兩步乳化法2.SolEmul技術(shù)第62頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、納米粒納米：是一個(gè)尺度空間，由于納米粒子具有較小的尺度空間，所以常常表現(xiàn)出和常規(guī)粒子不同物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)。藥劑學(xué)上的納米粒包括納米囊和納米球。納米囊(nanocapsules)屬藥庫(kù)膜殼型．納米球(nanospheres)屬基質(zhì)骨架型，它們均是高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在10一1000nm范圍內(nèi)，可分散在水中形成近似膠體溶液。納米粒特點(diǎn)：通常藥物制成納米囊或納米球后，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)。1.粒徑較小，適合靜脈給藥2.比脂質(zhì)體物理穩(wěn)定性好，可加熱滅菌和長(zhǎng)時(shí)間貯存。3.藥物可比較牢固吸在載體上，載藥量大。4.和單抗結(jié)合量多，靶向性強(qiáng)第63頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）納米粒制備方法1.聚合法合成高分子材料多采用聚合法制備膠束聚合法(micellpolymerizationmethod)系將聚合物水溶性單體及藥物溶解于水中，在表面活性劑存在下經(jīng)攪拌分散至大量疏水介質(zhì)小(如正己烷)，然后加入引發(fā)劑或在Y—射線、紫外光或可見(jiàn)光照射下發(fā)生聚合而得，如丙烯酸化淀粉。乳化聚合法(emusionpolymerizationmethod)系在含葡聚糖或表面活性劑的酸性溶液中，機(jī)械攪拌下加入水不溶性單體如氰基丙烯酸烷酯(cyanoacrylate)而制得，其聚合機(jī)理是水中OH-與氰基丙烯酸烷酯發(fā)生親核反應(yīng)而聚合。界面聚合法(interfacialpolymerizationmethod)系將藥物與氰基丙烯酸烷酯溶于乙醇中，攪拌下慢慢滴人含有表面活性劑的水溶液中而制得。第64頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.天然高分子凝聚法

天然高分子材料可由于化學(xué)交聯(lián)、加熱變性或鹽脫水而凝聚成納米粒。1.高溫變性法：該法主要利用蛋白質(zhì)在100-180℃變性形成含有水溶性藥物的納米粒。將藥物溶入或分散入白蛋白或明膠水溶液中作水相，在油相中攪拌或超聲乳化得W/O型乳濁液。將此乳濁液快速滴加到100-180℃的熱油中并保持10min,白蛋白即可變性形成含有藥物的納米粒，再攪拌冷至室溫，用醚分離。2.化學(xué)交聯(lián)法：該法利用甲醛交聯(lián)固化蛋白質(zhì)，形成納米粒。這種不加熱的方法可用于熱敏感藥物。第一步同高溫變性法，首先制備W/O型乳濁液；第二步將乳滴在冰浴中冷卻至膠凝點(diǎn)以下，使明膠入地完全膠凝，第三步加入甲醛丙酮溶液固化，丙酮洗去多余甲醛，自然干燥，即得。第65頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3.液中干燥法

液中干燥法也稱溶劑揮發(fā)法，該法既可包裹水溶性藥物，也可包裹水不溶性藥物。即將材料溶于可揮發(fā)、且在水中可適當(dāng)溶解的有機(jī)溶劑中，制成O/W型乳狀液，再揮發(fā)除去有機(jī)溶劑面得納米球。納米球的粒徑取決于溶劑蒸發(fā)前形成的乳滴的粒徑，可通過(guò)控制攪拌速率、分散劑的種類和用量、有機(jī)相及水相的量和粘度、容器和攪拌器的形狀和溫度等因素來(lái)控制納米球粒徑。第66頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）體內(nèi)的分布與消除

納米囊和納米球可經(jīng)靜脈注射，一般被單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布為肝(60％一90％)、脾(2％一10％)、肺(3％一10％)，粒徑小于50nm顆?？蛇M(jìn)入骨髓。納米囊或納米球亦可由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞壁到達(dá)靶部位。納米球和納米囊具有在某種腫瘤中聚集的傾向，有利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用。給藥途徑不同或使用的聚合物材料不向，納米囊在體內(nèi)的分布與消除也不同。第67頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二微粒給藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)基因的作用機(jī)制第68頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)主動(dòng)靶向載體制劑

主動(dòng)靶向制劑是指通過(guò)載體結(jié)構(gòu)修飾和或生物識(shí)別作用將藥物定向運(yùn)送至病變部位發(fā)揮藥效，而不損傷周圍的正常細(xì)胞、組織和器官，具有主動(dòng)尋靶功能的藥物制劑。目前研究較多是腫瘤靶向給藥系統(tǒng)。

主動(dòng)靶向制劑包括經(jīng)表面修飾的藥物載體及前體藥物兩大類制劑。

目前研究較多的為修飾的藥物載體，包括長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體和免疫納米球等。藥物載體經(jīng)修飾后，疏水表面可被親水表面代替，以減少或避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外缺少單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的組織，又稱為反向靶向；在載體表面結(jié)合上細(xì)胞特異性配體，如糖、葉酸、低密度脂蛋白等，可導(dǎo)向特異受體細(xì)胞；利用抗體修飾，可制成定位于細(xì)胞表面抗原的免疫靶向制劑。第69頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、修飾的藥物載體

（一）修飾的脂質(zhì)體1、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體

（脂質(zhì)體表面經(jīng)親水性的聚乙二醇（PEG）修飾后，可增加脂質(zhì)體的柔順性和親水性，避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，減少了載藥脂質(zhì)體脂膜與血漿蛋白的相互作用，延長(zhǎng)在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時(shí)間，故稱為長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulatingliposome)。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體有利于對(duì)肝脾以外組織器官的靶向作用。同時(shí)，將抗體或配體結(jié)合在PEG的末端，則既可保持長(zhǎng)循環(huán)，又可保持對(duì)靶體的識(shí)別，這被稱作第三代脂質(zhì)體。）第70頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PEG:Pluronic(普朗尼克

):聚乙二醇修飾第71頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、抗體修飾免疫脂質(zhì)體

（在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，特別是單克隆抗體，具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平上的識(shí)別能力，可提高脂質(zhì)體的專一靶向性。如在絲裂霉素C(MMC)脂質(zhì)體上結(jié)合鼠抗胃癌細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體3G，在體內(nèi)觀察該免疫脂質(zhì)體對(duì)胃癌靶細(xì)胞M85的殺傷作用。結(jié)果免疫脂質(zhì)體組比相同劑量的游離MMC抑制細(xì)胞M85的活性提高4倍，細(xì)胞存活率由游離MMC的27%降至9%。免疫脂質(zhì)體具有加快免疫應(yīng)答和增強(qiáng)脂質(zhì)體結(jié)合于靶細(xì)胞的能力，一定程度上可提高人體免疫功能。）第72頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二作為抗體載體的脂質(zhì)體第73頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3、配體修飾脂質(zhì)體

常用的配體包括糖類、葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白和多肽等（體內(nèi)某些組織器官上存在有特定的受體，其配體多為糖殘基化合物。用特殊的糖殘基與脂質(zhì)體膜材結(jié)合，使其覆蓋在脂質(zhì)體的表面，一旦進(jìn)入體內(nèi)即靶向特定的組織器官。如脂質(zhì)體帶有半乳糖殘基時(shí)可被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞所攝取，與甘露糖殘基結(jié)合的脂質(zhì)體可被K細(xì)胞攝取，帶氨基甘露糖衍生物的脂質(zhì)體能分布于肺內(nèi)，等等。）第74頁(yè)，共80頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）修飾的納米粒1.聚乙二醇修飾的納米粒：用雙嵌斷PLA/PGA共聚物與PEG(相對(duì)分子質(zhì)量350—20000)以液中干燥法制備納米球，所得粒徑約200nm的納米球表面被PEG覆蓋，注射5min后，在肝中的量?jī)H為注射未修飾的納米球的3