帕金森氏病的藥物治療課件

帕金森氏病的藥物治療

又名震顫麻痹，60歲以上患病者占1%左右。主要癥狀：1、震顫；2、強直；3、運動減少；4、其他，慌張步態(tài)，BP↓，便秘，皮脂分泌↑或↓。藥物治療：(一)抗膽堿用藥物(1)安坦（Antane）:用于PD早期，2mg，tid，能解除橫紋肌、平滑肌的痙攣，副作用：汗分泌，唾液，大便秘結(jié)，尿潴留，少數(shù)精神癥狀（幻覺等），青光眼，前列腺肥大禁用。(2)開馬君（Kemadrin）：5mg-10mg,tid,作用全，MG禁用。(3)苯托品(Benztropinum),0.5mg,tid。(二)抗組織胺藥物苯海拉明，12.5—25mg，tid，偶能減輕癥狀。(三)金剛烷安，0.1,tid,能促進DA的神經(jīng)末梢釋副作用：興奮，惡心，失眠，大量可抽搐。PD早期治療：（代償期治療）雖腦內(nèi)DA神經(jīng)元↓，但還能代償性合成足夠的DA，應(yīng)進行物理治療及功能鍛煉，按摩，關(guān)節(jié)，肌肉（面部表情肌、呼吸?。?，步行，平衡，語言功能訓(xùn)練等。PD晚期治療：（失代償期治療）DA明顯↓，應(yīng)用藥物：1、最小劑量達到最佳療效；2、小劑量起，逐增加劑量；3、不要盲目加用別的藥，不能突然停藥。

1973年，左旋多巴和芐絲肼混合劑，美多巴(madopar)問世，芐絲肼是DA脫羧酶的抑制劑，能抑制Dopa轉(zhuǎn)為DA，減少L—Dopa在腦外脫羧，使腦內(nèi)DA量↑，并可減少L—Dopa的用量和減少副作用。Madopa（左旋多巴+芐絲肼）（4:1），劑型0.125，0.25，從小量開始，最大量一天四片，有少數(shù)學(xué)者認為一天最大劑量為6片，老年人宜小量。

Sinemet(左旋多巴+芐比多巴)（10:1）（4:1），從小量起，老年人劑量宜偏小，現(xiàn)在有息寧CR（控釋片）常規(guī)劑量0.25tid。

Madopa對大多數(shù)PD患者有效（80%左右），對震顫，強直，運動遲緩都有作用，小部分學(xué)者認為對震顫效果差，一般治療2周以后出現(xiàn)較好的效果，連續(xù)治療6—8周后，可獲得最佳效果，但隨著疾病的發(fā)展，用量較復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)病情、藥物作用及副作用進行調(diào)整或加、減藥物。其副作用與L—Dopa相同，但發(fā)生程度明顯減低。1）預(yù)防措施；青光眼—測眼壓，有心梗，冠心，HR不齊應(yīng)作心血管檢查。2）潰瘍病—應(yīng)慎用藥，外科手術(shù)—可能的話、可暫停用藥。3）禁忌癥：孕婦及骨骼發(fā)育不良者不用。（可導(dǎo)致骨骼生長障礙），惡性黑色素瘤不用，L—Dopa可能會促進黑色素細胞的生長。4）拮抗作用：鎮(zhèn)定劑可阻斷DA受體，使PD加重，使L—Dopa療效↓。5）協(xié)同作用：Madopa能使擬交感神經(jīng)藥的作用增強，如：心得安，心得寧，麻黃素等。6）交互作用：PD為老年病，老年人常有BP↑或BP↓，Madopar可使HR↓BP↑→直立性低血壓，可多飲水，扎繃帶，穿連褲襪等以增加外周血管阻力，不宜與利血平、胍乙啶、可樂安定等一起使用，與鈣通首制劑，ACEI制劑有交互作用。交互作用

飲食：高Pr會影響胃腸道對左旋多巴的吸收，影響藥物到達腦部，有的患者飲食與癥狀波動有明顯關(guān)系，PD應(yīng)少量多餐，低蛋白飲食（作用為一種輔導(dǎo)治療）。一般在餐前30＇或餐后90＇給藥。戒斷綜合癥：用藥若干年后突然停藥，會引起惡心L—Dopa戒斷綜合癥或運動不能危象，嚴重影響生命，目前認為“藥物假日”是無益的。長期應(yīng)用L—Dopa類藥物，可出現(xiàn)DA受體敏感性的改變，短時間暫停應(yīng)用L—Dopa類藥物，可改善受體的敏感性，有癥狀加重的應(yīng)用阿樸嗎啡，對PD嚴重患者，進食困難，衰竭的病人不用。

Madopa控釋片：許多研究說明：血濃度不穩(wěn)定是造成PD癥狀波動的一個重要原因：1、美多巴HBS1:4（流體動力學(xué)平衡系統(tǒng)），能維持較長的時間，對長期治療出現(xiàn)規(guī)律性的癥狀波動；夜間有癥狀的PD，新的PD患者有效，能減少長期治療中的并發(fā)癥。2、息寧片：1:4（芐比多巴是芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑）使外周的脫羧代謝減少，降低副作用，保證進入CNS。3、美多巴（DM）彌散型：（快）對吞咽困難，晨僵，on-off，開期遲緩，療效↓，鼻飼管PD有效，可溶解于水中，在小腸中吸收20＇起效,其療效持續(xù)時間，運動療效及副作用與HBS相似。（五）DA受體激動劑：其優(yōu)點：1．不需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化就可發(fā)揮作用，不受黑質(zhì)C持續(xù)減少影響。2．在腸道吸收，經(jīng)過血腦屏障過程中不與蛋白質(zhì)和氨基酸發(fā)生競爭作用。3．能選擇性的作用于紋狀體的DA受體。4．能減少自由基的產(chǎn)生，從而減少DA受體的損傷。5．在紋狀體作用時間比L—Dopa長。6．使用方便，具有多樣性。L—Dopa療效↓是PD長期治療中面臨一個挑戰(zhàn)性的問題:

1.溴隱寧（Bromocriptine）是麥角生物堿溴代衍生物，是DA受體激動劑，作用突能后DA受體（作用較強D2），胃腸道吸收1.5—3h血濃達高峰2.5mg/片，由肝臟代謝，膽汗排泄，半衰期5—8h。β能使半數(shù)略多的PD患者癥狀得到改善，先用β，還是先用L—Dopa？一般先用L—Dopa。Lee和Starm先用β治療PD5年，有56%取得進步，2年后發(fā)現(xiàn)病性繼續(xù)惡化，再用L—Dopa治療出現(xiàn)療效↓，臨床上采用L—Dopa+β治療，對on-off，劑末現(xiàn)象都可減輕。副作用：眩暈、惡心、吐、少數(shù)精神錯亂，BP↓等。2.協(xié)良行（Celance,Pergolide）在藥理上模擬天然DA，并繞過變性N元直接作用突能后N元。協(xié)良行是世界上唯一第一個口服D1、D2雙受體激動劑。是合成的麥角堿，吸收快，1—2h達血濃高峰，持續(xù)5—9h，半衰期27h左右，常與L—Dopa聯(lián)合用藥，療效大于β。國外對該藥劑量較大，應(yīng)用時應(yīng)小量用起50μg/片，副作用同β。4．阿樸嗎啡（Apomorphine），已知最古老（1951年起使用），特別作用快，持續(xù)時間短，對L—Dopa藥物療效↓肌能力障礙，0n-off起效快，持續(xù)40＇—80＇，2—10mg/天。副作用：惡心，吐。（六）單胺氧化酶、抑制劑：單胺氧化酶、抑制劑（MAO）能增加和延長L—Dopa的作用，并可治療PD伴有抑郁癥的患者。（被認為抗PD的第二次革命）80年代后，許多研究證實內(nèi)、外源性神經(jīng)毒素可引起PD，黑質(zhì)N元線粒體功能障礙，氧化應(yīng)激反應(yīng)，鐵離子濃度↑及MAO—β活性隨年齡↑而↑。均與PD發(fā)病密切相關(guān)。1.丙炔苯丙胺（咪多吡，Selegiline,Deprenyl），本身丙炔苯丙胺具有輕微的抗PD作用，與L—Dopa使用才有效，可提高PD的生存年限，降低患者的致殘程度，對僵直發(fā)作，震顫，on-off，癥狀波動等都有一定的效果。但峰直通常會惡化，要L—Dopa減量。S可與DA受體激動劑使用，效果較好。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，PD的亞臨床期較長，S具有N保護作用，早期診斷與治療可能是PD治愈的一條途徑，5—10mg/天。副作用少見（注意L—Dopa量要減少，↑會引起副作用）。(七)兒茶酚胺一氧位一甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT—1)Tolcapone（托卡朋）=Tasmar（答是美），在歐美廣泛應(yīng)用，目前我國臨床試用觀察。

優(yōu)點：能使L—Dopa生物利用度↑，延長達67%左右，可保持血濃度平穩(wěn)→效果↑，縮短off，可與各種藥物合用，不產(chǎn)生拮抗作用。200mg口服2h達血漿峰濃度，吸收率60—80%，其代謝和排泄途徑尚在研究中。PD神經(jīng)移植治療和基因治療。（外科）

長期美多巴治療為什么會產(chǎn)生療效降低

隨疾病進展和長期用藥可以出現(xiàn)療效降低，這可能與黑質(zhì)中的黑質(zhì)素細胞逐漸減少；多巴胺系統(tǒng)中的多巴托羧酶廣泛減少,從而不能把外源性左旋多巴托羧成多巴胺;加上左旋多巴代謝中產(chǎn)生假性神經(jīng)迭質(zhì)干憂現(xiàn)象;以及突觸后多巴胺受體的超敏現(xiàn)象有關(guān).目前還沒有什么手段使帕金森氏病的持續(xù)發(fā)展得到控制。

另外，有些病人不遵照醫(yī)囑服藥，自行加減藥物，和嚴重的吞咽困難，胃腸溶解和吸收不佳也會造成療效降低。有報道說，高蛋白飲食也會造成美多巴的療效減退，因為，左旋多巴是通過氨基酸泵轉(zhuǎn)運的，而蛋白質(zhì)是由氨基酸組成的，所以高蛋白飲食會影響美多巴的吸收，對此，選用第一、二餐低蛋白飲食，第三餐適量高蛋白飲食，這樣，可能影響小些，讓藥物發(fā)揮出更大的效果。金剛烷胺在治療早期

帕金森氏病中的作用是什么

金剛烷胺是最初用作為抗病毒藥，能能夠預(yù)防和治療A2亞型流感病毒感染。但治療中意外發(fā)現(xiàn)可改善帕金森氏病的癥狀和體癥。該藥能促進多巴胺在神經(jīng)末梢的釋放并阻止其再吸收，對疾病起到緩解癥狀的作用?？勺鳛榧膊〉脑缙谥委煟⒛芘c抗膽堿能藥以復(fù)方左旋多巴一起應(yīng)用。為什么有些病人對

左旋多巴治療無效

帕金森氏病實際上是因錐體外系的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺量減少而發(fā)病，當(dāng)多巴胺量減少到80%左右出現(xiàn)臨床癥狀。720年代初，開始用左旋多巴治療帕金森氏病。隨著時間的推移，發(fā)現(xiàn)它的治療效果很差，主要是：

(1)腦部毛細血管與身體其他部位的毛細血管不同。脂溶性物質(zhì)親脂性容易通過，并吸收到腦部，而對親水性物質(zhì)親水性，則不能通過，多巴胺就屬此類。(1).左旋多巴的吸收部位主要在小腸，如不用脫羧酶抑制劑，大多數(shù)會在腸壁被代謝掉，所以說外周的破壞較大，進入到腦內(nèi)的左旋多巴量很少。另外，高蛋白質(zhì)亦會影響到藥物的吸收，餐前服藥效果比餐后要好（餐前服藥可加服嗎丁啉等藥以減少反應(yīng)）。(2).由于左旋多巴用量大，副作用多，如腸胃道不適，惡心嘔吐，包括心律失常，血壓變化等使許多病人因不能耐受而停藥。目前已在大多數(shù)國家中左旋多巴以被左旋多巴復(fù)方制劑美多巴等所替代。

帕金森氏病人怎樣自側(cè)治療成功

或疾病進展自側(cè)的優(yōu)點在于：確定治療劑量和評價治療的效果，能可靠的監(jiān)控疾病的進展，進行比較和討論交流。有二種方法：(1).HOEHN和HAHR量表：0級：無體癥1級：單側(cè)癥狀，很輕或無功能障礙2級：雙側(cè)癥狀，未損害平衡3級：輕度到中度的雙側(cè)患病，姿勢不穩(wěn)定，轉(zhuǎn)彎變慢，能自我照顧，活動輕到中度受影響。4級：嚴重殘廢，仍能行走和站立，但嚴重受到障礙。5級：不能起床或限制在輪椅上，生活需人照顧。(2).Webster量表（共十項）1.言語：（0）：正常（1）：言語的聲調(diào)，發(fā)音和音量輕度受損（2）：言語單調(diào)，含糊不清，口吃，不易懂（3）：言語明顯受損，難以理解2.面部表情：（0）：正常（1）：輕度減少、刻板，開始焦慮，抑郁表現(xiàn)（2）：中度刻板，口唇有時分開，流涎（3）：面具臉，表情固定，嚴重流涎，口唇張開0.6cm左右。3.脂溢：（0）：無（1）：出汗增多，分泌稀薄。（2）：明顯油脂溢出，分泌較厚。（3）：顯著脂溢滿臉，頭部為粘稠分泌物覆蓋。4.上肢協(xié)同動作；（0）：雙臂擺動良好（1）：一側(cè)上臂擺動動作減少（2）：一側(cè)上肢不擺動（3）：雙上臂不見擺動5.震顫：（0）：未見震顫（1）：輕度，偶有。（幅度不超過2.5cm）（2）：震顫幅度小（幅度不超過10cm）,但持續(xù)存在病人對手部保持一定控制力。（3）：震顫幅度超過10cm,經(jīng)常存在，醒來即有，不能書寫、進食。6.起立：（0）：正常（1）：緩慢（2）：起立需扶手才能完成（3）：自己不能起立，需人幫助

7.僵直：（0）：無（1）：頸部、肩部輕度發(fā)生僵直（2）：頸部、肩部中度僵直，服藥可改善（3）：頸部、肩部嚴重僵直，服藥不能改善8.姿勢：（0）：正常，頭部前屈不到10cm（1）：脊柱僵直有所開始，頭部前屈達12.5cm（2）：臀部開始屈曲，頭部前屈達15cm（3）：頭部前屈超過15cm，手部，膝部顯著屈曲9.步態(tài)：（0）：正常，一步跨45~105cm，轉(zhuǎn)彎不費勁（1）：步距不小于30~45cm，轉(zhuǎn)彎慢，需幾步完成，一側(cè)足根開始重踏（2）：步距小于15~30cm，雙側(cè)足根開始重踏（3）：步距小于7.5cm,靠足尖走路，轉(zhuǎn)彎很慢10.生活自理（0）：正常（1）：能自己照顧，但速度減慢，能參加工作，獨立生活（2）：生活部分需人照顧，如翻身、起立、多項活慢，但可完成。（3）：生活經(jīng)常需人照顧，不能穿衣、進食或單獨行走。評分如果：1~10為輕度帕金森氏病11~20為中度帕金森氏病21~30為重度帕金森氏病

什么是藥物假日療法

藥物假日療法指長期應(yīng)用左旋多巴或左旋多巴復(fù)方類制劑治療后可出現(xiàn)多巴胺受體敏感性的改變，如暫停幾天到數(shù)周的治療克改善受體的敏感性，從而讓其恢復(fù)藥物的療效，然后在從小劑量逐漸加大。國外報道帕金森氏病病人采用藥物假日療法后癥狀呈進行性加重，加阿樸嗎啡，癥狀可很快得到改善，但總的來說這一做法有其危險性，如藥物停的太快，太突然會發(fā)生藥物戒斷綜合癥，發(fā)生惡心運動不能癥等，嚴重者甚至危及生命。藥物假日目前認為是無益的，現(xiàn)已不采用此法。協(xié)良行的副作用及處理方法

副作用有不隨意運動、頭暈、惡心嘔吐、食欲不振、心悸、直立性低血壓等，少數(shù)幻覺、興奮、失眠。這主要與協(xié)良行過度刺激中樞和周圍多巴胺受體，包括嘔吐中樞有關(guān)，但是副作用的產(chǎn)生是暫時性的、小部分的。開始用藥時注意從小劑量起，以后逐漸增加劑量，隨著繼續(xù)治療，副作用逐漸減少。

如出現(xiàn)不隨意運動、頭暈等癥狀的病人，不要增加1天的服用劑量，但可改變每天服藥次數(shù)和給藥時間。這樣可以控制和改變藥物的血濃度,從而起到調(diào)控作用.有胃腸道反應(yīng)的可餐后服用或吃藥前給予嗎丁啉、普瑞博斯等藥，以減輕胃腸道反應(yīng)。對直立性低血壓可適當(dāng)增加飲水和鹽的攝入，必要時減少協(xié)良行用量，適當(dāng)加用升壓藥。對心律不齊給予抗心律不齊藥物。對低血壓可穿緊身衣、彈力褲襪、下肢扎繃帶，以增加外周血管阻力，使血壓回升。如有幻覺等精神癥狀，應(yīng)減少協(xié)良行劑量，癥狀可逐漸消失，對明顯精神癥狀者可給予氯氮平、奮乃靜等治療。因為協(xié)良行是麥角堿合成的，故對麥角衍生物過敏者禁用。什么是“開-關(guān)”現(xiàn)象

“開-關(guān)”現(xiàn)象也是一種癥狀波動的現(xiàn)象，常發(fā)生在帕金森氏