他克莫司的不良反應(yīng)

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陳斌，馬愛民，林建群

他克莫司(FK506)作為一種強(qiáng)有力的免疫抑制劑，1999年開始應(yīng)用于我國(guó)器官移植的臨床實(shí)踐中。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要為肝毒性、腎毒性，也可見神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)等。本文綜述該藥近幾年在國(guó)內(nèi)報(bào)道的藥物不良反應(yīng)。

1致肥厚型心肌病

楊震坤等報(bào)道1患者，女性，48歲。于1995年進(jìn)行了再次同種腎移植術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用環(huán)孢素A+潑尼松抗排斥治療，1999年起，除應(yīng)用原免疫抑制劑外，加用霉酚酸酯。2023年7月起改用霉酚酸酯+他克莫司(FK506)+潑尼松抗排斥治療，血清肌酐穩(wěn)定在180μmol／L。FK506劑量為1～2mg，1日2次，平日血藥濃度控制在3～5μg／L。2023年10月因活動(dòng)后心前區(qū)悶痛3個(gè)月，加重1周入院。入院前2周未監(jiān)測(cè)血藥濃度，F(xiàn)K506劑量為2mg，1日2次。心電圖檢查提醒左心室肥厚伴ST-2T改變。超聲心動(dòng)圖提醒梗阻性肥厚型心肌病。患者2023年9月的超聲心動(dòng)圖未發(fā)現(xiàn)有肥厚型心肌病表現(xiàn)。急查FK506血藥濃度為14.7μg／L，考慮梗阻性肥厚型心肌病可能與FK506有關(guān)。因此，嚴(yán)格控制該藥物劑量，輔以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)改善左室重構(gòu)，β受體阻滯舒緩心肌，緩解左室流出道梗阻。治療1周后，患者病癥明

顯緩解，胸骨左緣收縮期雜意消失。FK506血藥濃度下降至8μg／L，超聲心動(dòng)圖復(fù)查顯示室間隔厚度下降至14.5mm，左室流出道收縮期流速＜2m／s，腎功能無(wú)變化。

2致肝功能損害

張晉萍等報(bào)道1例，男性，66歲。因慢性腎功能能不全、高血壓，于2023年4月15日行同種異體腎移植術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后即行抗感染、抗排異、降血壓治療。所用主要藥物為：拉氧頭孢(噻嗎靈)1.0g靜滴，1日1次，甲潑尼龍200mg靜滴，1日1次；口服霉酚酸酯(驍悉)1.0g，1日2次，硝苯地平控釋片1.0g，1日2次。術(shù)后3天檢查ALT26.9U／L，AST36.9U／L，BUN9.2mmol／L，Cr163μmol／L，WBC17.7×10^9／L，Hb89g／L。4月18日開始口服免疫抑制劑他克莫司4mg，1日2次。4月23日ALT269.3U／L，AST239.2U／L，他克莫司血藥濃度為7．78μg／L，(正常血藥濃度5～15μg／L)。馬上停用他克莫司，改服環(huán)孢素100mg，1日2次進(jìn)行免疫抑制治療，并同時(shí)給予保肝藥硫普羅寧0.2靜滴，1日1次，口服水飛薊素140mg，1日3次，2周后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。

3致腎功能異常

陳業(yè)輝等等報(bào)道1例，男性，52歲。因尿毒癥于2023年行腎移植術(shù)，術(shù)前血常規(guī)及肝功能均正常。術(shù)后第三天開始用三聯(lián)免疫抑制治療方案：他克莫司5mg，1日2次，麥考酚酸酯1.0g，1日2次，潑尼松

30mg，1日1次，術(shù)后第三天腎功能已恢復(fù)正常，術(shù)后第九天開始出現(xiàn)肝功能損害(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高)及移植腎功能損害(血肌酐值開始呈上升趨勢(shì))，術(shù)后第十一天血肌酐開始超過(guò)正常值范圍，術(shù)后第十二天測(cè)他克莫司血藥濃度高達(dá)26.1μg／L，迅速減少他克莫司的治療劑量后，移植腎功能逐漸恢復(fù)正常。

4致神經(jīng)毒性

魏淑責(zé)等觀測(cè)了肝移植痛人16例，其中男性14例，女性2例；年齡29～56歲，均進(jìn)行異體肝臟移植術(shù)。分別記錄16例肝移植術(shù)后患者3～30d，31～90d，91～180d及＞181～761d不同時(shí)間段服用他克莫司劑量，檢測(cè)血漿中他克莫司血藥濃度，觀測(cè)他克莫司對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用，根據(jù)神經(jīng)損害程度人為分成3型：Ⅰ型(狂躁型)表現(xiàn)為自身行為失控、狂躁、多動(dòng)；Ⅱ型(感情型)表現(xiàn)為易煩、好怒沖動(dòng)、感情脆弱、易哭、失眠、多夢(mèng)；Ⅲ型(周邊神經(jīng)型)表現(xiàn)為手顫、口唇麻木，并進(jìn)行對(duì)比觀測(cè)。

結(jié)果顯示術(shù)后15d內(nèi)16例患者中13例出現(xiàn)手顫，其中8例嚴(yán)重震顫，3例出現(xiàn)短時(shí)口唇麻木(Ⅲ型)，16例均出現(xiàn)易煩、好怒、失眠多夢(mèng)、感情脆弱、沖動(dòng)易器等，其中9例明顯(Ⅱ型)，16例中2例出現(xiàn)短時(shí)自身行為失控、狂躁、多動(dòng)(Ⅰ型)，檢測(cè)他克莫司血液濃度＞30μg／L，減少他克莫司使用量后病癥消失。術(shù)后31～90d，16例中有14例出現(xiàn)手震顫，但較術(shù)后＜30d組有明顯減輕，16例中13例仍有型神經(jīng)損害微弱表現(xiàn)，出現(xiàn)1例自身行為嚴(yán)重失控、狂躁罵人、要跳樓、24h不眠(Ⅰ

型)反應(yīng)，檢測(cè)他克莫司濃度＞30μg／L，減用他克莫司用量后病癥完全消失。91～180d，有5例出現(xiàn)和型表現(xiàn)，但都十分微弱，＞181d后他克莫司用量明顯減少，全組無(wú)1例出現(xiàn)神經(jīng)毒性副反應(yīng)，資料結(jié)果顯示他克莫司用量在30d內(nèi)用量平均為(5±1.5)mg／d，與181d后(3±0.5)mg／d比較，神經(jīng)毒性副反應(yīng)有極顯著性差異P＜0.01，＜30d組他克莫司血藥濃度平均(18.5±3.1)μg／L與＞>181d組(7±1.8μg／L)比較，神經(jīng)毒性副反應(yīng)也有極顯著性差異。

戴志凌等報(bào)道1例，女，44歲。行同位異體肝移植后開始用他克莫司0.21mg／(kg·d)，胃管注入。當(dāng)其次次用藥后，患者出現(xiàn)視幻覺，主訴呼吸困難、無(wú)力，查體見四肢肌張力、肌力、腱反射弱、由于患者血藥濃度控制不理想，幾次調(diào)整他克莫司劑量，患者又出現(xiàn)肌力減弱，還表現(xiàn)為腸鳴音減弱，腸麻痹。調(diào)整劑量至0.13mg／(kg·d)后，患者狀況好轉(zhuǎn)。

5引起急性造血功能中止

蘇雁華等報(bào)道2例。例1，女性，25歲。行同種異體。腎移植術(shù)。給予口服驍悉1.0g，1日2次，他克莫司5mg，1日2次。他克莫司血藥濃度維持在8.0～10μg／L。術(shù)后20d血紅蛋白進(jìn)行性下降，降至68g／L伴網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。術(shù)后腎功能恢復(fù)正常，無(wú)出血和溶血的證據(jù)。骨髓穿刺檢查示：骨髓增生明顯活躍Ⅱ級(jí)，全片見巨核細(xì)胞46個(gè)，粒系占85％，紅系嚴(yán)重減低占1％，可見巨大原始紅細(xì)胞。診斷為急性造血功能中止?？紤]是他克莫司所致，逐漸減量至停藥，同時(shí)給予環(huán)孢素、

康力龍口服，促紅細(xì)胞生成素1周3次皮下注射。4周后骨髓紅系造血功能恢復(fù)，血紅蛋白上升。例2，男性，26歲。因血友病行脾移植術(shù)。術(shù)后接受他克莫司1日10mg治療，血藥濃度維持在5～10μg／L。術(shù)后早期患者無(wú)不良反應(yīng)，移植脾成活良好。術(shù)后1個(gè)月出血，全血細(xì)胞減少，血常規(guī)：紅細(xì)胞125×10^9／L，血紅蛋白40g／L，白細(xì)胞1.5×10^9／L，血小板3×10^9／L，給予甲強(qiáng)龍沖擊治療及60Co照射局部移植脾。照射10次后，白細(xì)胞、血小板逐漸上升至正常，血紅蛋白無(wú)改善。臨床上無(wú)出血和溶血證據(jù)。骨髓穿刺檢查示骨髓增生Ⅲ級(jí)，紅系增生6％，均為原始大紅細(xì)胞。診斷急性造血功能中止?？紤]貧血為他克莫司所致。改用CsA4個(gè)月后，骨髓紅系造血功能恢復(fù)，血紅蛋白上升至正常。

6常規(guī)劑量導(dǎo)致免疫抑制過(guò)度

馬玉奎等報(bào)道1例，男性，34歲。行肝移植術(shù)1個(gè)月后進(jìn)普通飲食，肝功能正常，他克莫司的用量為1日4mg，同時(shí)服用潑尼松1日10mg，抗生素及抗真菌藥停用，他克莫司血濃度為9.55μg／L。T淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定：CD3、CD4和CD8分別為20.9％、12.7％和6.7％，均嚴(yán)重低于正常值。術(shù)后37d開始出現(xiàn)發(fā)熱，白細(xì)胞14.6×10^9／L，N0.87；膽汁培養(yǎng)出較多D群鏈球菌，血培養(yǎng)有糞腸球菌生長(zhǎng)，為全身廣泛性感染。對(duì)移植肝作穿刺活組織檢查，未發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)，肝功能指標(biāo)中僅白蛋白下降。予以抗生素治療，停用潑尼松，并將他克莫司逐漸減量至1mg／d，2周后血藥濃度降為5.01μg／L，患者的感染逐漸被控制，復(fù)查血

常規(guī)和肝功能恢復(fù)正常，CD3、CD4和CD8分別為48.8％、21.7％和24.2％。

7中毒誘發(fā)藥物性糖尿病

李馨等報(bào)道1例，女性，89歲。行腎移植手術(shù)給予他克莫司4mg／d，驍悉0.5g，1日2次口服。連續(xù)抗排異治療2個(gè)月后，患者出現(xiàn)頭暈、乏力、坐骨神經(jīng)痛及多飲多尿病癥。檢測(cè)他克莫司的血藥濃度由12.3μg