EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展PPT課件2

EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展2023/4/151主要內(nèi)容EGFR突變患者一線治療策略：EGFR-TKI與化療的博弈…化療靶向交替治療策略：化療-TKI交替模式能否惠及更多患者？二線治療策略：EGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？2023/4/152EGFR突變患者一線治療策略EGFR-TKI與化療的博弈…2023/4/153IPASS：吉非替尼對(duì)照卡鉑/紫杉醇一線治療

泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化療腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2吉非替尼250mgqd卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

主要終點(diǎn)PFS（非劣效性）次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物R1:1新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2009年全文發(fā)表*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.2023/4/154EGFR突變陽(yáng)性EGFR突變陰性治療-治療交互檢驗(yàn)p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=129)：中位6.3個(gè)月HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=85)：中位5.5個(gè)月月月IPASS：

EGFR突變陽(yáng)性與陰性患者的PFSMokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.無(wú)進(jìn)展生存率2023/4/155IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性患者較化療

快速顯著改善肺癌相關(guān)癥狀肺癌相關(guān)癥狀改善率(%)P<0.00140%n=131n=128

吉非替尼組中位癥狀改善僅需8天ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.2023/4/156IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性患者

生活質(zhì)量改善率顯著高于化療FACT-L改善的患者(%)n=131n=128P<0.000158%ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.FACT-L：癌癥治療功能評(píng)估-肺量表，評(píng)分從0-136分，分值越高代表生活質(zhì)量越好2023/4/157IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性患者

較化療顯著延長(zhǎng)生活質(zhì)量維持時(shí)間時(shí)間(月)吉非替尼

(n=131)卡鉑/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420無(wú)惡化率15.63.0P<0.0512.6個(gè)月ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.2023/4/158IPASS研究結(jié)果得到了另外兩項(xiàng)研究的印證NEJ002研究WJTOG3405研究男性：36％吸煙：38％腺癌：93％男性：31％吸煙：41％腺癌：97％MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.晚期NSCLCEGFR突變既往未化療ECOGPS0-1吉非替尼卡鉑+紫杉醇主要終點(diǎn)PFSR晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLCEGFR突變既往未化療ECOGPS0-1吉非替尼順鉑+多西他賽主要終點(diǎn)PFSR2023/4/159兩項(xiàng)研究均證實(shí)，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者

一線吉非替尼較化療顯著延長(zhǎng)PFSNEJ002研究WJTOG3405研究1.00.80.60.40.20.00時(shí)間(月)9無(wú)進(jìn)展生存概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P<0.001時(shí)間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.5295%CI=0.378-0.715P<0.0001MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.MitsudomiT,etal.ASCO2012;Abstract7521吉非替尼(n=114)：中位10.8個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=110)：中位5.4個(gè)月吉非替尼(n=86)：中位9.6個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=86)：中位6.6個(gè)月2023/4/1510LUX-Lung6：阿法替尼對(duì)照順鉑/吉西他濱一線治療亞洲EGFR突變晚期肺腺癌患者的III期研究迄今最大規(guī)模的針對(duì)EGFR突變患者一線治療的前瞻性臨床研究EGFR突變陽(yáng)性的亞裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期PS0-1既往未化療A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他濱1000mg/m2d1,8+順鉑75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要終點(diǎn)PFS（獨(dú)立評(píng)估）R2:1患者特征AGC女性64.068.0不吸煙74.881.1外顯子19缺失51.250.8L858R38.037.7WuYL,etal.2013ASCO.abstr.80162023/4/1511LUX-Lung6：主要終點(diǎn)PFS（獨(dú)立評(píng)估）12個(gè)月PFS：阿法替尼組47%vs化療組2%0.00.20.40.60.81.0036912151821242747%2%阿法替尼(n=242)：中位11.0個(gè)月吉西他濱/順鉑(n=122)：中位5.6個(gè)月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P<0.0001時(shí)間(月)PFSWuYL,etal.2013ASCO.abstr.80162023/4/1512LUX-Lung6：PFS（研究者評(píng)估）12個(gè)月PFS：阿法替尼組56%vs化療組4%0.00.20.40.60.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼(n=242)：中位13.7個(gè)月吉西他濱/順鉑(n=122)：中位5.6個(gè)月HR=0.2695%CI=0.19-0.36P<0.0001時(shí)間(月)PFSWuYL,etal.2013ASCO.abstr.80162023/4/1513LUX-Lung6：PFS亞組分析160.36(0.21-0.35)0.46(0.22-1.00)0.39(0.07-2.41)0.24(0.16-0.34)0.29(0.20-0.43)0.22(0.12-0.41)0.55(0.22-1.43)0.32(0.19-0.52)0.20(0.13-0.33)0.25(0.18-0.35)0.16(0.07-0.40)0.30(0.21-0.43)0.24(0.16-0.35)0.28(0.20-0.63)(95%CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者數(shù)基線年齡性別男性其他：正/曾吸煙<15包年+戒煙>1年不吸煙史10基線ECOGPS其他(罕見(jiàn))L858RDel19Del19/L858R/罕見(jiàn)EGFR突變類(lèi)型>=65歲<65歲女性全組因素1/161/414阿法替尼更好化療更好WuYL,etal.2013ASCO.abstr.80162023/4/1514LUX-Lung6：其他研究結(jié)果療效終點(diǎn)組A組GCHRP值ORR(獨(dú)立評(píng)估)66.9%23.0%-<0.0001DCR(獨(dú)立評(píng)估)92.6%76.2%-<0.0001OS(基于43%事件)--0.950.7593AGC≥3級(jí)藥物相關(guān)AE36%60.2%因藥物相關(guān)AE中止5.9%39.8%常見(jiàn)AE（發(fā)生率>20%）≥3級(jí)發(fā)生率(%)常見(jiàn)AE（發(fā)生率>20%）≥3級(jí)發(fā)生率(%)皮疹/痤瘡14.6中性粒細(xì)胞減少癥17.7腹瀉5.4嘔吐15.9口炎/黏膜炎5.4白細(xì)胞減少癥13.3WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016患者報(bào)告結(jié)局(PRO)：阿法替尼組對(duì)癌癥相關(guān)呼吸困難、咳嗽、疼痛的控制均優(yōu)于化療組2023/4/1515EGFR突變陽(yáng)性患者一線TKI與化療的緩解率MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，一線使用TKI能夠顯著提高緩解率，達(dá)到約70%ORR(%)2023/4/1516EGFR突變陽(yáng)性患者一線TKI與化療的PFSMoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，一線使用TKI能夠顯著提高中位PFS，達(dá)到約10個(gè)月中位PFS(月)2023/4/1517EGFR突變陽(yáng)性患者一線TKI與化療的OS由于后線治療高度交叉，EGFR突變患者一線使用TKI或標(biāo)準(zhǔn)化療，OS無(wú)顯著差異MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,WuYLetalASCO2013中位OS(月)2023/4/1518研究N(EGFRm+)EGFR突變類(lèi)型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突變陽(yáng)性患者中的一線治療地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013Evidencehasbeenenough.Weneednomoresuchstudies!2023/4/1519化療靶向交替治療化療-TKI交替模式能否惠及更多患者？2023/4/1520FASTACT-II：研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.2023/4/1521FASTACT-II：主要終點(diǎn)PFS0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時(shí)間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.2023/4/1522FASTACT-II：EGFR突變亞組的PFS與OS081624320.20.40.60.81.00中位PFS：16.8vs.6.9個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P<0.0001ORR：83.7%vs.14.6%00.20.40.60.81.0824360中位OS：31.4vs.20.6個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.4895%CI=0.27-0.84P=0.0092MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.2023/4/1523FASTACT-II：EGFR野生型亞組的PFS與OS00.20.40.60.81.08162440032中位PFS：6.7vs.5.9個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.9795%CI=0.69-1.36P=0.8467ORR:26.1%vs.19.4%00.20.40.60.81.03601224中位OS：14.9vs.12.2個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.7795%CI=0.53-1.11P=0.1612MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.基于FASTACT-II研究結(jié)果，非選擇性晚期NSCLC患者可以從一線化療/EGFT-TKI交替治療模式獲益；但亞組分析顯示，該獲益僅來(lái)源于EGFR突變患者！2023/4/1524一線培美曲塞/吉非替尼交替治療EGFR突變的

晚期NSCLC患者的II期單臂研究N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P2023/4/1525研究結(jié)果N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P療效N%CR0PR18SD3PD1總計(jì)22RR1881.8(65.7-97.9%)DCR2195.5(86.8-100%)00.20.40.60.81.0800060040020000.20.40.60.81.08000600400200中位PFS18.2個(gè)月6/12個(gè)月PFS率：85.1%/58.6%中位OS未達(dá)到時(shí)間(天)該項(xiàng)前瞻性研究再次證實(shí)，EGFR突變患者可從一線交替治療獲益（與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，PFS獲益優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療）！2023/4/1526一線吉非替尼與多西他賽/順鉑交替治療

EGFR突變的晚期NSCLC的II期研究主要終點(diǎn)：2年P(guān)FS率（≥11/33）截止2013-3-31，33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位隨訪時(shí)間36.3個(gè)月12例PFS>2年（達(dá)到主要研究終點(diǎn)）初治晚期NSCLCEGFR敏感突變(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休療2周順鉑80mg/m2多西他賽60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.2023/4/1527研究結(jié)果KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.療效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年(%)67.0(47.3-80.7)2年(%)40.2(22.9-56.9)3年(%)36.9(20.2-53.9)中位(月)19.5OS95%CI1年(%)90.6(71.3-96.6)2年(%)71.9(51.9-83.0)3年(%)64.8(41.5-78.8)中位(月)未達(dá)到100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860時(shí)間(月)OS(%)2023/4/1528與EGFR突變患者一線TKI單藥研究的對(duì)比研究對(duì)照組PFS(月)OS

(月)試驗(yàn)組PFS

(月)OS

(月)IPASS

(M+)CBDCA+PTX6.321.9吉非替尼9.521.6WJOG3405CDDP+DTX6.638.8吉非替尼9.635.5NEJ002CBDCA+PTX5.427.7吉非替尼10.828.8OPTIMALCBDCA+GEM4.628.9厄洛替尼13.122.7EURTAC含鉑雙藥5.218.5厄洛替尼9.719.3FASTACTII(組織M+)鉑+GEM6.920.6鉑+GEM/厄洛替尼16.831.4Yoshimural單臂研究PEM/吉非替尼18.2NRKanda單臂研究吉非替尼/CDDP+DTX19.5NRKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.YoshimuralN,etal,2012ESMO1258P.MokT,etal.2013ASCOAbstract8021.2023/4/1529比較PC/G交替與PC治療吸煙或

EGFR野生型晚期NSCLC的隨機(jī)II期研究主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：PFS，OSChoiYJ,etal.2013ASCOAbstracte19079.PC=紫杉醇/卡鉑；G=吉非替尼既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC，除外：不吸煙腺癌EGFR敏感突變PS0-1

紫杉醇/卡鉑q3w×4+吉非替尼d2-15

(n=44)紫杉醇/卡鉑q3w×4(n=46)R基線特征：中位年齡59歲，男85.6%，腺癌63.3%，吸煙90.0%，EGFR野生型/未知－24.4%/75.6%交替組標(biāo)準(zhǔn)組ORR(%)40.937.0P=0.701mPFS(月)4.134.13HR=0.941;95%CI0.61-1.45;P=0.781mOS(月)9.3310.53HR=0.95;95%CI=0.58-1.54;P=0.827EGFR野生型或“非IPASS人群”不能從化療/TKI交替模式獲益！研究方案僅包括一線化療/TKI交替用藥，不包含維持治療，使結(jié)果解讀更加清晰2023/4/1530關(guān)于化療/EGFR-TKI交替治療的思考FAST-ACTII研究顯示，交替治療vs.單純化療可為非選擇性晚期NSCLC患者帶來(lái)更大臨床獲益，但該獲益僅來(lái)源于EGFR突變陽(yáng)性亞組；對(duì)于EGFR敏感突變患者，尚無(wú)對(duì)比研究證實(shí)FASTACT模式優(yōu)于一線EGFR-TKI單藥+二線化療模式；近期兩項(xiàng)日本II期單臂研究均提示，吉非替尼與不同化療方案的不同交替模式用于EGFR敏感突變患者，與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，PFS獲益大于吉非替尼一線單藥，可進(jìn)一步開(kāi)展與吉非替尼單藥比較的III期研究；EGFR突變狀態(tài)不明的晚期NSCLC患者可以考慮一線化療/EGFR-TKI交替治療模式。2023/4/1531二線治療策略EGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？2023/4/1532野生型患者PFS：INTEREST&TITAN研究

TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.80.60.40.20.00481216202428323640時(shí)間(月)吉非替尼(n=106)：中位1.7個(gè)月多西他賽(n=123)：中位2.6個(gè)月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126時(shí)間(周)厄洛替尼(n=75)：中位1.4個(gè)月化療(n=74)：中位2.0個(gè)月HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位PFS、OS根據(jù)已發(fā)表全文的K-M曲線估算2023/4/1533局限性：回顧性亞組分析檢測(cè)技術(shù)（直接測(cè)序）敏感性較低：假陰性可能野生型患者OS：INTEREST&TITAN研究

081624324000.61.00.80.40.2061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼(n=119)：中位6.4個(gè)月多西他賽(n=134)：中位6.0個(gè)月HR=1.02;95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼(n=75)：中位6.4個(gè)月化療(n=74)：中位4.5個(gè)月HR=0.85;95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS時(shí)間(月)時(shí)間(月)TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009*中位PFS、OS根據(jù)已發(fā)表全文的K-M曲線估算2023/4/1534DELTA&TAILOR研究Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501主要終點(diǎn)OS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：多西他賽優(yōu)于厄洛替尼)晚期NSCLC接受過(guò)1-2次化療，至少一次含鉑方案ECOGPS0-2厄洛替尼150mgqdN=150（EGFR陰性109例）多西他賽60mg/m2,q3wN=151（EGFR陰性89例）R主要終點(diǎn)PFS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：厄洛替尼優(yōu)于多西他賽）次要終點(diǎn)OS，ORR，安全性EGFR陰性亞組分析晚期NSCLC含鉑方案化療后進(jìn)展EGFR野生型ECOGPS0-2多西他賽60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼150mgqdN=108R后續(xù)不允許交叉治療DELTATAILOR2023/4/1535EGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3個(gè)月多西他賽(n=90)：中位2.9個(gè)月04812162024283236400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010時(shí)間(月)01234567時(shí)間(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他賽(n=110)：中位3.4個(gè)月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個(gè)月TAILORPFS2023/4/1536EGFR野生型患者ORR（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA最佳總體療效厄洛替尼(n=106)n(%)多西他賽(n=85)n(%)CR0(0.0)0(0.0)PR6(5.6)17(20.0)SD50(47.2)43(50.6)PD50(47.2)25(29.4)ORR(%)5.620.0P值0.003DCR(%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳總體療效厄洛替尼(n=92)(%)多西他賽(n=94)(%)CR0.04.3PR2.29.6SD20.627.6PD77.258.5ORR(%)2.213.9P值0.004DCR(%)22.841.5P值0.0072023/4/1537比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型

非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、II期研究主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)4/6個(gè)月PFS率總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)生活質(zhì)量(FACT-L問(wèn)卷)安全性評(píng)估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評(píng)估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無(wú)EGFR突變PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.2023/4/1538CTONG0806：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼(n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時(shí)間(月)YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.OS數(shù)據(jù)尚不成熟RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR