河北肝病年會施

河北肝病年會施第1頁/共38頁>3%（14?。?～3%（11?。?lt;2%（6?。┬陆鞑厮拇ㄙF州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶(全國病毒性肝炎血清流行病學調(diào)查1992-1995)中國慢性丙型肝炎的現(xiàn)狀第2頁/共38頁全國病毒性肝炎血清流行病學調(diào)查1992~1995一般人群抗-HCV流行率：3.2%估計HCV感染人數(shù)：3800萬自國家實施血源管理后，輸血導致的丙肝發(fā)病率已明顯下降，但有大量通過其他途徑感染丙肝的患者尚未被發(fā)現(xiàn)和治療近年來，中國丙肝的診斷率在不斷提高……中國的丙肝新報告病例在不斷增加……我國丙型肝炎流行情況第3頁/共38頁ChinaCDCData,2007中國每年報告的HCV病例逐年增高第4頁/共38頁丙肝被稱為“隱匿的肝病殺手”丙肝起病隱匿，是容易被忽視的疾病一旦感染丙肝，患者很少自愈沒有“病毒攜帶者”，有“毒”就要治療疾病發(fā)展越后期，越難治愈目前沒有疫苗預(yù)防第5頁/共38頁20-30年100急性感染15康復(fù)85慢性化68慢性肝炎17肝硬化4穩(wěn)定13死亡（肝硬化）15%85%20%80%25%75%H.Alter,19981.2-1.7億的慢性丙型肝炎感染者每年300,000人由丙肝導致的死亡HCV感染后20—30年才會形成嚴重的肝臟病變第6頁/共38頁肝硬化腹水11%/yr2.5%/年靜脈曲張出血1.1%/年40%/yr肝性腦病0.4%/年68%/yr1.5%/年86%/yr肝癌肝硬化患者患嚴重疾病和死亡的危險性ButiM,etal.JHepatol2000;33:651死亡第7頁/共38頁丙肝的傳播途徑較以往發(fā)生了變化1、傳統(tǒng)認為的丙肝傳播模式輸血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露—10%

（職業(yè)暴露、透析、家庭傳播、性接觸）未知形式的HCV傳播模式—20-40%JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.60%第8頁/共38頁需要引起重視的丙肝傳播途徑醫(yī)源性感染—

（內(nèi)科或外科監(jiān)護、消化道內(nèi)鏡檢查、流產(chǎn)）門診治療—（皮膚潰瘍、創(chuàng)傷護理、熱療、輸注丙種球蛋白制劑、肌注或靜注藥物、靜脈曲張硬化治療）生活方式相關(guān)—（鼻腔吸毒、身體接觸的體育項目、美容、美甲、修腳）JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.第9頁/共38頁HCV感染最密切的醫(yī)源性侵入性操作外科手術(shù)介入性檢查/治療臨床活檢和內(nèi)鏡檢查血液透析JHepatol.2001Aug;35(2):284-9.第10頁/共38頁慢性丙肝的防治策略重視篩查—切斷傳播途徑－及時發(fā)現(xiàn)癥狀隱匿患者盡早治療—控制傳染源－提高醫(yī)務(wù)工作者對HCV認知－規(guī)范抗病毒治療，提高療效加強宣教—保護易感人群－高危人群認知教育－主動體檢醫(yī)生的參與第11頁/共38頁慢性丙肝的RGT個體化治療策略第12頁/共38頁丙肝治療的發(fā)展歷程丙肝基因組的發(fā)現(xiàn)聯(lián)合利巴韋林提高了療效Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林成為目前治療金標準普通干擾素治療24或48周，隔天給藥，療效欠佳SVR<20%SVR~40%Peg-IFN單藥治療，一周一次給藥SVR~40%將來我們?nèi)绾尾拍茏龅母?2007SVR>55%第13頁/共38頁目前標準療程是根據(jù)基因型分為48或24周HCV基因型HCV-基因1型定量HCVRNA檢測HCV-2,3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800mg/天治療24周聚乙二醇干擾素+利巴韋林1000–1200mg/天第12周定量HCVRNA檢測下降<2log停藥或?qū)χ委熤匦略u估下降2log

或HCVRNA(–)治療48周第14頁/共38頁新的治療觀念——治療中的應(yīng)答預(yù)測工具基因型是最重要的預(yù)測指標多種基線因素亦是取得病毒學應(yīng)答的預(yù)測指標治療過程中，0、4、12、24、48周時HCVRNA水平的動態(tài)變化是臨床極有價值的預(yù)測工具，有助于更合理的進行個體化治療第15頁/共38頁基因型是治療應(yīng)答最重要的基線預(yù)測因子1.LeeS,etal.JHepatol2002;37:500

2.Rochedataonfile020406080100120140160180基因型(1型vs非1型)治療前病毒載量年齡ALT值組織學種族體重800vs1000或1200mg利巴韋林

美國人vs非美國人性別WaldChi-square接受派羅欣?治療的病人第16頁/共38頁EVR是獲得SVR的最重要預(yù)測因子86%(n=390)

65%(n=253)SVR14%(n=63)

3%(n=2)

所有病人(n=453)

NPV=97%EVR是否EVR=HCVRNA低于檢測限或下降

32log10

NPV=陰性預(yù)測值FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975派羅欣?180g/周+利巴韋林

1000–1200mg/天第17頁/共38頁020406080100SVR(%)87%52%n=120n=82RVR是一個有價值的預(yù)測因素FerenciP,etal.JHepatol2005:43:425RVR=4周時HCVRNA<50IU/mL派羅欣?180g/周+利巴韋林

1000–1200mg/天;所有基因型患者4周：HCVRNA

<50IU/mL4周：HCVRNA下降≥2log1030507090第18頁/共38頁丙肝未來的治療方向更合理的劑量更合適的療程新的治療藥物治療中應(yīng)答指導個體化的用藥方案（RGT策略）在臨床試驗和日常實踐中，派羅欣?聯(lián)合利巴韋林獲得了極好的SVR第19頁/共38頁治療中病毒學應(yīng)答的重新定義病毒學反應(yīng)定義RVR*4周時，HCVRNA轉(zhuǎn)陰(<50IU/mL)EVR

12周時，HCVRNA轉(zhuǎn)陰或者相對于治療前基線值下降≥2log10

值EVR**cEVR（完全EVR）4周時，HCVRNA陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限）pEVR

（部分EVR）12周時，HCVRNA陽性，但是相對于治療前基線下降≥2log10Non-EVR12周時，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=rapidvirological

response**EVR=earlyvirologicalresponse第20頁/共38頁基因1型患者—12周HCVRNA轉(zhuǎn)陰(RVR和cEVR)都可以達到很高的SVR率DatafromStudies801and942.RochedataonfileRVR:16%(90/569)cEVR:42%(240/569)pEVR:22%(128/569)NoEVR:20%(111/569)SVR:87%

(78/90)SVR:5%

(5/111)SVR:27%

(34/128)SVR:68%

(162/240)

<50IU/mL在4周時(RVR)<50IU/mL在12周時(cEVR)

>50IU/mL在12周時,但是下降

≥2.0log值(pEVR)HCVRNA病毒學應(yīng)答:>50IU/mL在12周時,而且下降<2.0log

(noEVR)派羅欣?

180g/周+利巴韋林1000/1200mg/天，治療48周第21頁/共38頁若獲得RVR，48周的療效將令人滿意(SVR最高可達91％)StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day600–1000mg/daySVR(%)29/3550/5529/4043/5123/3540/4618/2312234578Mean=80%1008060402006876684739183RVR=HCVRNA<50IU/mLatweek4

n=PEGASYS?180g/wkplusribavirinfor48weeksMarcellinP,etal.42ndEASL2007;Abstract6131.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975andFerenciP,etal.JHepatol2005;43:4252.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:3463.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10864.Sánchez-TapiasJM,etal.Gastroenterology2006;131:4515.BronowickiJP,etal.Gastroenterology2006;131:10406.SakaiT,etal.41stEASL2006;Abstract605第22頁/共38頁若取得cEVR，48周療效SVR最高可達77％65675877527376Mean=67%SVR(%)100806040200n=77/11879/11860/10361/7930/5865/8838/50*CompleteEVR=detectableHCVRNAatweek4butHCVRNA<50IU/mLatweek12StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day600–1000mg/day1223456PEGASYS?180g/wkplusribavirinfor48weeksMarcellinP,etal.42ndEASL2007;Abstract6131.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975andFerenciP,etal.JHepatol2005;43:4252.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:3463.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10864.Sánchez-TapiasJM,etal.Gastroenterology2006;131:4515.BronowickiJP,etal.Gastroenterology2006;131:10406.SakaiT,etal.41stEASL2006;Abstract605第23頁/共38頁基因2/3型患者—EVR不是病毒學應(yīng)答有效的預(yù)測因子未達到EVR:3%EVR:97%ACCELERATE研究；派羅欣?

180g/周+利巴韋林800mg/天，治療24周ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340EVR=HCVRNA陰性或下降32log10

第24頁/共38頁基因2/3型患者—RVR是患者獲得SVR的有效預(yù)測因子派羅欣?180g/周+利巴韋林800mg/天，治療24周SVR:90%(370/410)RVR,HVL:42%NoRVR:34%RVR,LVL:24%SVR:49%(105/215)SVR:94%(141/150)SVR:88%(229/260)

ACCELERATEand942.Rochedataonfile

治療4周時<50IU/mL(RVR)andLVL(≤800000IU/mL)治療4周時<50IU/mL(RVR)andHVL(>800000IU/mL)

治療4周時>50IU/mL(NoRVR)HCVRNA應(yīng)答:LVL=低病毒載量;HVL=

高病毒載量第25頁/共38頁未來的醫(yī)學需求：

基因1型12周HCVRNA未轉(zhuǎn)陰的患者病毒學應(yīng)答緩慢的病人(部分早期病毒學應(yīng)答,pEVR)可能需要接受加強治療pEVR22%NoEVR20%SVR:5%SVR:27%延長治療療程1、加大劑量2、新化合物第26頁/共38頁在基因1型病人中探索延長療程的治療方案研究:TeraVIC,BergandFerenci研究的回顧性分析3項研究觀察了派羅欣?+利巴韋林48周Vs72周療程的治療1–3病例數(shù):1338CHCpatients,~95%G1其中2項研究采用了低劑量的利巴韋林800mg/天1,21項研究使用了標準劑量的利巴韋林1000–1200mg/天31.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4512.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10863.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390

cEVR=noRVR,<50IU/ml在12周時的病毒學應(yīng)答pEVR=nocEVR,但下降>2log在12周時的病毒學應(yīng)答第27頁/共38頁三個研究的試驗設(shè)計

12

48724

0Ferencietal.G1/4RBV1000/1200mg48weeks72weeks48weeks72weeks48weeks72weeksRVRRVRNRWeekBergetal.G1onlyRBV800mgSánchez-Tapiasetal.AllgenotypesRBV800mgRandomization1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第28頁/共38頁三個研究中獲得完全EVR和部分EVR的患者比例研究名稱完全EVRn(%)部分EVRn(%)Bergetal.1

166/455(36%)92/455(20%)TeraVic-42132/326(40%)56/326(17%)Ferencietal.*106/184(58%)41/184(22%)CompleteEVR=noRVRbutHCVRNA<50IU/mLatweek12Slow(partial)EVR=noRVRand>2log10dropbutHCVRNA>50IU/mLatweek12*Includessmallnumber(<10%)ofG4patientsSánchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196第29頁/共38頁pEVR=未達到RVR，在治療12周時，HCVRNA下降>2log10，但HCVRNA水平>50IU/mLSánchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196基因1型患者—取得pEVR者延長療程能提高SVR率SVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4

RBV800mg/天33%46%Bergetal.

RBV800mg/天52%69%Ferencietal.*

RBV1000/1200mg/天48周72周第30頁/共38頁在基因1型病人中探索增加劑量的治療方案增加藥物劑量增加利巴韋林的劑量增加派羅欣?的劑量派羅欣?

270g/周治療48周派羅欣?

360g/周誘導治療12周，隨后派羅欣?

180g/周治療，共計48周第31頁/共38頁283236470%10%20%30%40%50%60%70%80%派羅欣?180μg+利巴韋林1200mg派羅欣?180μg+利巴韋林1600mg派羅欣?

270μg+利巴韋林1200mg派羅欣?

270μg+利巴韋林1600mgSVR(%)Friedetal.AASLD2006增加利巴韋林的劑量可以提高療效:

對于難治性病人更加重要n=

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