漿細(xì)胞疾病的課件資料

漿細(xì)胞疾病的課件資料第1頁/共80頁漿細(xì)胞疾病多發(fā)性骨髓瘤孤立性漿細(xì)胞瘤Waldenstrom’s巨球蛋白血癥重鏈病原發(fā)性淀粉樣變(ALtype)意義未明的單株峰丙種球蛋白病

第2頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤腫瘤性漿細(xì)胞疾病

單克隆B細(xì)胞分泌免疫球蛋白年齡常>50歲男性>女性(3:2)美國黑人>高加索人(2:1)發(fā)病率

–每年13,800新發(fā)病例死亡率

–每年10,900例第3頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白IgG55%,IgA25%,輕鏈15%IgD,IgE,IgM不常見血清蛋白電泳上單株峰M

蛋白(>5g/L)輕鏈分泌至尿中BenceJones蛋白第4頁/共80頁臨床表現(xiàn)常見表現(xiàn)骨痛和病理性骨折貧血和骨髓造血衰竭免疫缺陷和中性粒細(xì)胞減少引起感染腎功能損傷少見表現(xiàn)急性高鈣血癥全身性高粘滯性綜合征神經(jīng)系統(tǒng)病變淀粉樣變凝血改變第5頁/共80頁臨床表現(xiàn)骨痛:

70%由于活動(dòng)引起骨痛病理性骨折由骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生OAF激活破骨細(xì)胞引起易感染因素:低球蛋白血癥.如不包括M蛋白抗原抗體反應(yīng)差,中性粒細(xì)胞功能異常Pneumococcus,S.aureus,GNaerobes-Pneumonia,Pyelonephrits第6頁/共80頁臨床表現(xiàn)腎功能衰竭:25%多種因素導(dǎo)致高鈣血癥,高尿酸血癥,反復(fù)感染輕鏈產(chǎn)生的腎小管損傷2型遠(yuǎn)曲小管受損,非選擇性蛋白尿貧血:80%正細(xì)胞正色素性貧血骨髓病性;由骨髓瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的抑制作用.僅在晚期病例中白細(xì)胞/血小板減少.第7頁/共80頁Lyticlesions(Punchedoutlesions)onXRay.第8頁/共80頁Vertebralcollapsesecondarytoosteoporosis/pathologicalfracture第9頁/共80頁P(yáng)rotein

Electropheresis(PEP):ApplyserumorurineStainScanproteinsseparatedaccordingtochargeandsize第10頁/共80頁正常血清蛋白電泳12白蛋白第11頁/共80頁Tracingofserumproteinelectrophoresis-abnormalAlbumin12MspikeStainedgelimage第12頁/共80頁P(yáng)atient#1stain#1scan2例多發(fā)性骨髓瘤患者血清蛋白電泳Patient#2stain#2scan第13頁/共80頁1.正常血清2.多克隆免疫球蛋白增高癥

3.單克隆峰4.尿中BenceJones蛋白第14頁/共80頁第15頁/共80頁產(chǎn)生M蛋白的疾病

穩(wěn)定產(chǎn)物意義未明的單株峰丙種球蛋白病

冒煙型多發(fā)性骨髓瘤?

進(jìn)展性產(chǎn)物多發(fā)性骨髓瘤(IgG,IgA,輕鏈型,IgD,IgE)

漿細(xì)胞白血病骨孤立性漿細(xì)胞瘤

髓外漿細(xì)胞瘤Waldenstr?m‘s巨球蛋白血癥(IgM)

慢性淋巴細(xì)胞白血病;惡性淋巴瘤

原發(fā)性淀粉樣變;輕鏈病非腫瘤性疾病–肝硬化,Sarcoid,克隆氏病第16頁/共80頁M蛋白M蛋白量----腫瘤負(fù)荷指標(biāo)可能是蛋白分子整個(gè)部分或一部分<1/3髓外/孤立性漿細(xì)胞瘤

具有M蛋白峰20%多發(fā)性骨髓瘤―

僅產(chǎn)生輕鏈非分泌性骨髓瘤―罕見發(fā)生率:IgG>IgA>IgD第17頁/共80頁P(yáng)lasmacellmyeloma-lyticlesionsintheskull第18頁/共80頁P(yáng)lasmacellmyeloma-collapseofvertebralbody第19頁/共80頁P(yáng)lasmacellmyeloma-pathologicfractureofacromialprocessofthescapula第20頁/共80頁外周血涂片第21頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤–骨髓活檢第22頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤骨髓涂片–低倍鏡第23頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤骨髓涂片

–

高倍鏡第24頁/共80頁細(xì)胞漿免疫球蛋白染色Kappalambda第25頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤的診斷至少

一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)

或者三項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)

伴有癥狀、病情進(jìn)展的患者

第26頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)骨髓中漿細(xì)胞增多

>30%組織活檢中漿細(xì)胞瘤血清蛋白電泳中出現(xiàn)單克隆丙種球蛋白峰

IgG>3.5g/dL;

IgA>2.0g/dL;尿中kappa

或

lambda

輕鏈>1.0g/24hr第27頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤

病理學(xué)改變骨髓

涂片中有不典型的漿細(xì)胞包括細(xì)胞漿內(nèi)和細(xì)胞核內(nèi)改變細(xì)胞遺傳學(xué)多項(xiàng)和不同類型的染色體異常白細(xì)胞介素6(IL-6)介導(dǎo)的作用破骨細(xì)胞激活第28頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)

KyleRAetalBritJhaematol2003;血清和/或尿中有副蛋白骨髓中克隆性漿細(xì)胞骨髓瘤–相關(guān)器官或組織損傷第29頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤–相關(guān)的器官損傷血清鈣升高(>2.7mmol/l)腎功能不全(血清肌酐>180mmol/l)貧血(Hb低于正常水平2g/dl或<10g/dl)骨骼的損害:溶骨性或穿鑿樣改變或病理性骨折其他:高粘滯癥狀,淀粉樣變,復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染第30頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤--治療當(dāng)今還不能治愈中數(shù)生存期3~4年化療烷化劑和糖皮質(zhì)激素骨髓移植自體骨髓移植同種異基因骨髓移植第31頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤診斷最低標(biāo)準(zhǔn)骨髓中或漿細(xì)胞瘤活檢標(biāo)本中>10%漿細(xì)胞

骨髓瘤的臨床表現(xiàn)

加上以下至少一項(xiàng):

血清M帶(IgG>30g/l;IgA>20g/l)

尿M帶(BenceJones蛋白尿)

骨骼上有溶骨性病灶第32頁/共80頁

多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后不良預(yù)后因素細(xì)胞遺傳學(xué):染色體11號和13號異常beta-2微球蛋白>2,5ug/ml第33頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是否需要治療?對于某個(gè)個(gè)體,什么是最佳治療?了解常規(guī)化療的作用了解大劑量化療的作用維持治療的策略復(fù)發(fā)時(shí)挽救治療第34頁/共80頁是否需要治療?意義未明的單株峰丙種球蛋白病–no無癥狀(冒煙型)骨髓瘤–no多發(fā)性骨髓瘤-yes第35頁/共80頁治療目標(biāo)止痛水化高鈣血癥腎功能損傷感染局部放射治療化學(xué)治療預(yù)防將來骨折第36頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤:初期化療的選擇馬爾法蘭和強(qiáng)的松C-weeklyVAD或VAD-樣方案聯(lián)合化療第37頁/共80頁馬爾法蘭1960年來首選治療一般與強(qiáng)的松聯(lián)合,每4-6周口服4天對>65歲的患者治療保持指標(biāo)在正常水平第38頁/共80頁第39頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤:有效的化療藥物烷化劑馬爾法蘭環(huán)磷酰胺Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺)卡氮芥長春堿類長春新堿蒽環(huán)類阿霉素去甲氧柔紅霉素糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松龍地塞米松第40頁/共80頁聯(lián)合化療方案

VMCP/VBAP長春新堿,馬爾法蘭,環(huán)磷酰胺,卡氮芥,阿霉素和強(qiáng)的松VBMCP(M-2)長春新堿,卡氮芥,馬爾法蘭,環(huán)磷酰胺和強(qiáng)的松ABCM阿霉素,卡氮芥,環(huán)磷酰胺和馬爾法蘭第41頁/共80頁聯(lián)合化療–總結(jié)Meta-分析提示聯(lián)合化療并沒有優(yōu)勢大樣本臨床試驗(yàn)提示聯(lián)合化療:在老年人中毒性更大在年輕人中獲得更高有效率在晚期疾病中可能獲得更高療效第42頁/共80頁C-weekly單藥環(huán)磷酰胺比馬爾法蘭較少骨髓抑制每周劑量200-500mg/m2能夠達(dá)到長久的部分緩解第43頁/共80頁VAD方案長春新堿和阿霉素連續(xù)輸注4天地塞米松口服4天60-80%總有效率10-25%完全緩解率快速有效:12周對干細(xì)胞無毒性第44頁/共80頁大劑量化療和自體干細(xì)胞移植起始治療有效后動(dòng)員和采集干細(xì)胞大劑量馬爾法蘭(200mg/m2)回輸干細(xì)胞高完全緩解率(25-80%)中數(shù)有效期2-3年第45頁/共80頁大劑量馬爾法蘭治療的

隨機(jī)臨床試驗(yàn)FrenchBritishItalian第46頁/共80頁大劑量化療與常規(guī)化療比較AutoSCThasprovidedabetterCRrateandasurvivaladvantagethanconventionalchemotherapy.IFM90trialCC(n=100)AutoSCT(n=100)pCR+VGPRPR7-yrEFS7-yrOS14(5+9)438%(med,18m)25%(med,44m)38(22+16)4316%(med,28m)43%(med,57m)0.010.010.03However,themajorityofpatientsreceivingautoSCT,especiallyinpatientswith13orhighpresentinglevelof2-MG,eventuallyexperiencedrelapseorprogressionoftheirdisease(medianEFS3years,noplateau).第47頁/共80頁大劑量化療與常規(guī)化療比較第48頁/共80頁大劑量化療和自體干細(xì)胞移植:

總有效率和完全緩解率高有效期延長(特別是完全緩解期)相對低毒性若達(dá)到完全緩解,生活質(zhì)量高非治愈性第49頁/共80頁異基因干細(xì)胞移植適合年齡<55歲患者33%機(jī)會(huì)獲得長久的緩解并有可能治愈

33%機(jī)會(huì)復(fù)發(fā)33%發(fā)生治療相關(guān)死亡—感染或GvHD第50頁/共80頁異基因干細(xì)胞移植:

總有效率和完全緩解率高有效期延長治療相關(guān)致病率和死亡率顯著增高有可能治愈第51頁/共80頁異基因移植vs自體移植

BjorkstrandetalBlood1996;88:4711-18異基因移植自體移植患者數(shù)189189中數(shù)年齡4349P=0.0001總有效率72%86%P=0.001完全緩解率48%40%ns疾病進(jìn)展期56mo23moP=0.002中數(shù)生存期18mo34moP=0.001治療相關(guān)死亡41%13%P=0.0001第52頁/共80頁沙利度胺1950s生產(chǎn),批準(zhǔn)作為鎮(zhèn)靜藥,無明顯毒性.治療妊娠婦女的妊娠性嘔吐和失眠.新生兒發(fā)生短臂病例迅速增加.1960s發(fā)現(xiàn)沙利毒胺有致畸作用和抗血管生成.全世界禁止前,已有12,000新生兒畸形,短臂,面部畸形和器官缺陷.第53頁/共80頁第54頁/共80頁沙利度胺

1998年沙利度胺再次批準(zhǔn)為治療麻風(fēng)病.新的研究顯示沙例度胺在治療AIDS,不同類型癌癥和許多其他疾病中有作用.在癌細(xì)胞理論中,這些癌細(xì)胞需要持續(xù)性血液供應(yīng)才能生長為腫塊.沙利毒胺能夠中斷血管生長,使癌細(xì)胞缺乏營養(yǎng)死亡.第55頁/共80頁沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤病人和治療多發(fā)性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加.癌細(xì)胞的播散到全身是通過血管來完成.這些導(dǎo)致研究者使用抗血管形成藥物來治療.第56頁/共80頁沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤

84例先前使用過大劑量化療的晚期骨髓瘤病人口服沙利度胺單藥治療.200mg.起始劑量.以后每兩個(gè)星期增加200mg.最終劑量為800mg.

第57頁/共80頁沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤評價(jià)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)

肝腎功能M蛋白水平活檢骨髓中漿細(xì)胞%和血管數(shù).這些檢查在頭兩個(gè)月中每周一次,以后每月一次.第58頁/共80頁結(jié)果M蛋白水平

27例病人(32%)M蛋白水平下降至少25%.M蛋白水平下降不足25%視為沙利度胺無效.二例病人獲得完全緩解,意味著90%M蛋白下降.第59頁/共80頁結(jié)果骨髓療效骨髓療效定義為骨髓中降細(xì)胞水平低于5%.81%病人中M蛋白水平與骨髓療效一致.第60頁/共80頁結(jié)果骨髓中微血管密度經(jīng)過治療發(fā)現(xiàn)骨髓中微血管密度與骨髓中漿細(xì)胞比例有關(guān).第61頁/共80頁沙利度胺的不良反應(yīng)大多數(shù)不良反應(yīng)輕度~中毒.三分之一以上病人發(fā)生便秘,乏力,虛弱和疲乏.10%以下病人有嚴(yán)重不良反應(yīng).9例病人不能耐受該藥物.第62頁/共80頁對癌細(xì)胞的活性沙利度胺抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生.增加白細(xì)胞介素10的產(chǎn)生.加強(qiáng)刺激細(xì)胞毒T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫.沙利度胺和T細(xì)胞之間的作用如干擾素一樣增加細(xì)胞因子水平.沙利度胺增加淋巴細(xì)胞,CD8和CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù).第63頁/共80頁NovelTreatments第64頁/共80頁結(jié)論這研究顯示沙利度胺在骨髓瘤病人中具有顯著的抗腫瘤活性.10%病人獲得完全緩解或接近完全緩解.32%M蛋白明顯下降伴隨骨髓中漿細(xì)胞比例下降和h血紅蛋白上升.沙利度胺現(xiàn)在被用來聯(lián)合化療治療許多不同種癌癥.第65頁/共80頁維持治療化療

a-干擾素沙利度胺(Thalidomide)第66頁/共80頁a-干擾素在多發(fā)性骨髓瘤中有效藥物與起始治療聯(lián)用增加療效但毒性也增加用干擾素維持治療6個(gè)月延長起始治療的有效期(平臺(tái)期)如其他維持治療一樣,少量增加總生存率第67頁/共80頁多發(fā)性骨髓瘤治療支持治療雙磷酸鹽,降鈣素人重組促紅細(xì)胞生成素免疫球蛋白血漿置換放射治療第68頁/共80頁雙磷酸鹽治療減少脊柱骨折,骨痛和高鈣血癥的發(fā)生率在診斷時(shí)開始使用臨床應(yīng)用中未證實(shí)口服骨磷靜注帕米磷酸/唑來磷酸何者為優(yōu).持續(xù)時(shí)間未確定.第69頁/共80頁MRC骨膦臨床試驗(yàn)

McCloskeyetalBritJhaematol1996可評價(jià)患者數(shù)新發(fā)生骨折數(shù)(%)骨折數(shù)對照組10960(55)146骨膦10841(38)80統(tǒng)計(jì)學(xué)意義0.012<0.001第70頁/共80頁復(fù)發(fā)時(shí)常規(guī)治療前治療獲得長久緩解類似前治療的化療(約50%有效率)有時(shí)不同e.g.沙利度安;時(shí)強(qiáng)時(shí)弱;新藥:Revimid,Velcade,Trisenox.前治療有效期短有時(shí)不同e.g.沙利度安;時(shí)強(qiáng)時(shí)弱;新藥:Revimid,Velcade,Trisenox.第71頁/共80頁總結(jié)大部分化療方案能夠達(dá)到疾病控制大劑量馬爾法蘭鞏固治療達(dá)到最高完全緩解率并且大多數(shù)為長久緩解異基因干細(xì)胞移植可能治愈多發(fā)性