靶向性藥物在肝癌介入治療中的應(yīng)用-馮敢生

靶向性藥物在肝癌介入治療中的應(yīng)用馮敢生鄭傳勝華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院中國為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)HCC的治療現(xiàn)狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選手術(shù)切除、肝移植、局部消融覆蓋約30－40％的HCC早期患者中晚期HCC患者：~70%無法接受治愈性治療肝動脈化療栓塞〔TACE〕對局部患者有益放化療均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17介入治療1、難治型肝癌肝動脈-門靜脈瘺

門脈癌栓2、“易治型〞肝癌1.結(jié)節(jié)型和巨塊型肝癌，血供比較豐富，血供來源相對簡單，無門脈瘤栓和AVF治療效果相對較好目前在介入治療上存在的問題①治療后血管復(fù)通，血管再生成，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移②治療不徹底介入技術(shù)普及速度很快，有許多單位條件尚不具備，這必然導(dǎo)致治療的不徹底，耽誤病人的病情，影響介入治療的療效和聲譽(yù)。③過度治療：肝功衰、DIC等情況，促進(jìn)病人死亡，這要求我們術(shù)前做好評估工作，把握好適應(yīng)證。肝癌的介入治療應(yīng)該是針對性很強(qiáng)的個體化治療方案！腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為是在不斷變化的，其對任何治療有一定的適應(yīng)能力TACE術(shù)后殘存腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞促生長類因子表達(dá)增強(qiáng)，可導(dǎo)致殘存肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移潛能增加，使正常的肝組織具備肝癌發(fā)生的土壤肝癌細(xì)胞表現(xiàn)出“耐缺血性〞、“耐栓塞性〞1.栓塞可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成相關(guān)因子的表達(dá)UFLP栓塞組未栓塞組我們的動物實(shí)驗研究說明:鼠肝移植瘤模型TAE后殘肝腫瘤VEGF表達(dá)是增強(qiáng)的，微血管密度增加微血管密度2.栓塞可以促進(jìn)殘存腫瘤細(xì)胞的增殖活性

我們的實(shí)驗研究說明：兔VX2肝移植瘤模型TACE術(shù)后未栓塞的瘤細(xì)胞增殖指數(shù)增加N=15tAI，PtPI，PtSPF，P

AI：凋亡指數(shù)PI：增殖指數(shù)SPF：S期細(xì)胞比例熱療對腫瘤的影響腫瘤細(xì)胞遇熱時可以表達(dá)熱休克蛋白，它可以抑制細(xì)胞凋亡。那么我們在局部治療時同樣也會遇到類似問題，治療后殘存腫瘤細(xì)胞會有什么樣的分子生物學(xué)行為的變化呢，目前尚未見研究?，F(xiàn)代藥學(xué)在介入治療中的研究成果碘化油〔lipiodol〕血管栓塞微球〔microsspheres〕、微囊(microcapsules)脂質(zhì)體〔liposomes〕納米?！瞡anoparticles〕磁性微球〔magneticmicrosperes〕復(fù)合乳劑〔multipleemulsion〕、微乳〔microemulsion〕、細(xì)胞載體〔cellularcarriers〕免疫納米?！瞚mmunenanoparticles〕、免疫脂質(zhì)體〔immuneliposomes〕藥物—大分子結(jié)合物〔drug-macromolecularconjugates〕藥物-配體結(jié)合物〔drug-ligandsconjugates〕藥物-單克隆抗體結(jié)合物〔drug-monoclonalantibodyconjugates〕等新型DDS(drugdeliversystems,DDS)和前體藥物，這些DDS和前體藥物可通過介入療法或靜脈注射、口服給藥而使藥物相對地濃集于某些病變器官、組織或細(xì)胞。上述這些靶向藥物或制劑分別從器官〔組織〕、細(xì)胞和分子水平實(shí)施靶向治療。KonnoT等報道了對330例不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌和110例肝轉(zhuǎn)移癌經(jīng)肝動脈使用碘化油和碘化油與化療藥的乳劑治療的研究：330例原發(fā)性肝癌1、2、5年的生存率分別為85%、52%、34%，110例肝轉(zhuǎn)移癌1、2、5年的生存率分別為61%、32%、22%。一．器官水平的靶向治療李欣等經(jīng)動物實(shí)驗證明5-FU白芨微球栓塞后腫瘤生長受到顯著抑制，腫瘤壞死以重度壞死為主。黎維勇等用5-FU白芨微球?qū)?1例原發(fā)性肝癌患者肝動脈栓塞后研究說明，5-FU白芨微球體內(nèi)過程符合二室模型，曲線下面積〔AUC〕和表關(guān)分布容積〔Vc〕明顯增大，分布半衰期(T1/2α)和消除半衰期〔T1/2β〕明顯延長，分別為對照組的倍和倍〔P＜〕，去除率降低。納米粒是利用天然高分子或合成的化學(xué)物質(zhì)為載體制成的載藥微粒直徑1-100nm.依據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，可分為納米球和納米囊：藥物可包埋或溶解在納米粒的內(nèi)部，也可吸附或偶合在其外表。血管內(nèi)注射納米粒后，納米粒主要為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)〔RES〕吞噬。二．細(xì)胞水平的靶向治療利用某些細(xì)胞具有靶向腫瘤部位的特性，可直接實(shí)施免疫攻擊，也可作為受體細(xì)胞攜帶病毒載體和〔或〕外源基因進(jìn)行治療。包括一些免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、體細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等，也包括目前仍在探索的干細(xì)胞，但細(xì)胞別離培養(yǎng)困難、靶向腫瘤特性不確切，尚待深入研究。三．分子水平的靶向治療定義：利用具有一定特異性的載體，將藥物或其它殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。這種通過受體封閉、活酶抑制、刺激物拮抗等手段，以病變細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療，相對手術(shù)、化療、放療三大傳統(tǒng)治療手段而言，具有最徹底的“治本〞成效。表皮細(xì)胞生因子受體〔EGFR〕是目前研究最多的信號傳導(dǎo)分子靶點(diǎn)。許多腫瘤細(xì)胞外表有EGFR的表達(dá)或高表達(dá)，而且往往預(yù)示侵襲性高、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良。EGFR與表皮細(xì)胞生長因子〔EGF〕結(jié)合后可促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，并可使正常細(xì)胞惡變，還可影響腫瘤血管與間質(zhì)的生長，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。表皮細(xì)胞生因子受體〔EGFR〕惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與腫瘤區(qū)域的血管生長密切相關(guān)。血管靶向治療以腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞外表存在的組織特異分子為靶標(biāo)，腫瘤部位新生血管高表達(dá)腫瘤特有的血管內(nèi)皮生長因子受體〔VEGFR〕，因而可以作為血管靶向治療的理想靶點(diǎn)。肝癌組織大多血供豐富，研究說明，肝癌組織血管內(nèi)皮生長因子〔VEGF〕呈高表達(dá)，并在肝癌的開展進(jìn)程中起重要作用腫瘤血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFRRaf/MEK/ERK路徑細(xì)胞外信號分子結(jié)合到受體細(xì)胞擴(kuò)增調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、血管生成和存活在HCC中過度活化可能通過以下因素被過度活化：癌基因Ras突變生長因子和其受體的異常過度表達(dá)導(dǎo)致

Raf組成性激活肝炎病毒蛋白細(xì)胞膜細(xì)胞增殖磷酸化級聯(lián)反響分子水平的靶向治療的類型抗表皮生長因子吉非替尼埃羅替尼抗血管生成藥物沙利度胺〔反響?！池惙慰苟喟悬c(diǎn)抑制劑索拉非尼抗血管生成并抗細(xì)胞增殖分子水平的靶向治療HCC的分子根底Raf-1在HCC中過度表達(dá)并過度活化1

50%HCC活檢組織顯示Raf-1過度表達(dá)100%活檢組織顯示Raf-1過度活化高VEGF水平與HCC疾病進(jìn)展及不良預(yù)后相關(guān)HCC組織活檢顯示高VEGF水平與微血管密度及動脈損害程度相關(guān)5高基線血清VEGF水平與較短的復(fù)發(fā)時間,DFS,及OS呈相關(guān)性61.HwangYH,etal.HepatolRes.2004;29:113-121;2.CalvisiDF,etal.Gastroenterology.2006;130:1117-1128;

3.VillanuevaA,etal.SeminLiverDis.2007;27:55-76;4.SemelaD,etal.JHepatol.2004;41:864-880;5.ParkYN,etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1061-1065;6.ChaoY,etal.AnnSurgOncol.2003;10:355-362.DFS,diseasefreesurvival.Raf/MEK/ERK和VEGF信號通路的異常與HCC發(fā)生開展中密切相關(guān)1-4多激酶抑制劑：絲氨酸/蘇氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1

酪氨酸激酶受體：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT

WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.抗腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并顯示抗腫瘤活性8%的患者到達(dá)PR或MR,34%的患者保持疾病穩(wěn)定SD16周獨(dú)立評價的中位病癥進(jìn)展時間TTP為5.5個月獨(dú)立評價的中位總生存時間OS為9.2個月在Child–PughA和B級患者間無臨床藥代動力學(xué)差異:索拉非尼在兩個Child-Pugh亞組中均耐受良好

索拉非尼HCCII期試驗：結(jié)論137名晚期HCC患者持續(xù)接受索拉非尼400mg.治療索拉非尼安慰劑n(%)n(%)患者總數(shù)299303總體應(yīng)答完全應(yīng)答(CR)00部分應(yīng)答(PR)7(2.3)2(0.7)疾病穩(wěn)定(SD)211(71)204(67)疾病進(jìn)展(PD)54(18)73(24)4個月時的無疾病進(jìn)展率(%)6242治療持續(xù)時間(中位時間，周)2319FHSI8-TSP：治療組間無統(tǒng)計學(xué)差異。索拉非尼治療晚期HCC患者的III期隨機(jī)研究隨機(jī)化207patients*207patients*分層

TACE的抗瘤療效：完全緩解或非完全緩解ECOG狀態(tài)評分:0or1接受TACE的次數(shù):1or2主要終點(diǎn)TTP次要終點(diǎn)Survival1－2次TACE后腫瘤縮小/壞死≥25%者

TACE后聯(lián)合索拉非尼:

正在日本開展的III期臨床試驗SorafenibPlacebo

T

A

C

E腫瘤基因治療主要采用的策略自殺基因治療如CD/5-FC和HSV-tk/GCV系統(tǒng)導(dǎo)入抑癌基因〔如P53和p16兩種基因〕和增強(qiáng)免疫力的免疫因子基因治療〔如IL-2和GM-CSF〕反義基因治療，阻止腫癌生長基因的表達(dá)限制基因治療的臨床應(yīng)用主要因素外源基因轉(zhuǎn)染成功率較低平安性有所顧慮基因治療的研究方向主要集中在尋找新的更有效的治療基因?qū)ふ腋玫妮d體增加轉(zhuǎn)染效率選擇更適宜的導(dǎo)入途徑介入方法可為外源基因提供比較好的導(dǎo)入途徑經(jīng)皮穿刺注射法經(jīng)肝動脈插管注入法與碘油混合行肝動脈栓塞讓其在腫瘤局部緩慢釋放，提高轉(zhuǎn)染效率。我們研究發(fā)現(xiàn)反義VEGF寡核苷酸與碘油混合后肝動脈注入較之單純肝動脈注入相比能明顯提高ASOON在肝腫瘤的轉(zhuǎn)染效果，到達(dá)抑制TAE術(shù)后VEGF表達(dá)的作用?；旌辖MLiver1d3d6dLiverTAI組反義VEGF寡核苷酸與碘油混合未來介入基因聯(lián)合治療的開展方向選擇更加有效的目的基因并聯(lián)合應(yīng)用，作用于腫瘤治療不同的環(huán)節(jié)將TACE與細(xì)胞因子基因治療聯(lián)合應(yīng)用，可采用目前最常用的“三明治〞法，同時作好細(xì)胞因子基因與化療藥物的聯(lián)合，并嘗試制備附有治療基因的特制栓子；對肝癌TACE術(shù)后分子學(xué)行為研究為基因治療找到新的靶基因，克服介入治療的副作用。分子靶向治療已成為21世紀(jì)腫瘤治療的主要方向和潮流，隨著分子生物學(xué)研究的深入，可供臨床研究和應(yīng)用的分子靶點(diǎn)越來越多，但目前它還是一個年輕的領(lǐng)域，還