淀粉樣變幻燈

淀粉樣變幻燈第1頁(yè)/共78頁(yè)定義淀粉樣變：是指淀粉樣物質(zhì)沉積于全身或局部的血管壁和細(xì)胞外組織，引起全身或局部器官與組織的病理變化，從而出現(xiàn)各種臨床癥狀。其中淀粉樣物質(zhì)沉積于腎臟引起的腎臟病變稱(chēng)之為腎淀粉樣變，腎淀粉樣變的主要臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和腎功能衰竭。第2頁(yè)/共78頁(yè)流行病學(xué)國(guó)外報(bào)告腎淀粉樣變性占住院患者的比例為0.09%～0.8%，尸檢報(bào)告為0.4%-0.5%，腎活檢報(bào)告為0.2%-1.25%，有個(gè)別報(bào)告達(dá)3.42%。老年（＞60歲）腎病綜合征中10%-20%的病因?yàn)槟I淀粉樣變，是老年繼發(fā)性腎病綜合征中最主要的病因之一。腎淀粉樣變性所致慢性腎衰竭需要透析的患者占透析人群的0.6%～6.0%。原發(fā)性淀粉樣變性病多見(jiàn)于50歲以上患者，男性多于女性，比例約2:1，亦有報(bào)告為5∶2，男性發(fā)病年齡的中位數(shù)為63歲，而女性為59歲，40歲以前者甚少。繼發(fā)性腎淀粉樣變可發(fā)生于各個(gè)年齡段。第3頁(yè)/共78頁(yè)病因研究發(fā)現(xiàn)所有淀粉樣沉積物中85%～95%為纖維成分，該纖維成分即為，可溶于水和低離子強(qiáng)度的緩沖液，分子量介于4000～25000Da。迄今已鑒定出26種以上淀粉樣物質(zhì)的前體蛋白，這些蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)各不相同，既可以以溶解的形式,也可以以纖維的形式存在。以纖維形式存在時(shí)，X線(xiàn)衍射可以見(jiàn)到這些淀粉樣纖維具有共同的核心結(jié)構(gòu)，即與淀粉樣纖維長(zhǎng)軸垂直的反平行β片層樣結(jié)構(gòu)，淀粉樣纖維白蛋白是無(wú)定形、玻璃樣透明的物質(zhì)，蘇木精（HE)染色呈淺粉色,剛果紅染色呈磚紅色。在偏光顯微鏡下顯蘋(píng)果綠樣雙折光，電鏡下見(jiàn)許多緊密交織，無(wú)分支排列的細(xì)纖維。纖維直徑5～10nm，長(zhǎng)30～100nm。第4頁(yè)/共78頁(yè)病因因此，也有些學(xué)者認(rèn)為淀粉樣變性是一種蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)病。研究發(fā)現(xiàn)，明確這些蛋白質(zhì)不僅具有病因?qū)W意義，與臨床表現(xiàn)、相關(guān)疾病、治療與預(yù)后也有直接的關(guān)系，因此建議臨床醫(yī)生在確立淀粉樣變性的診斷以后，要進(jìn)一步分析淀粉樣沉積物質(zhì)的化學(xué)組成。第5頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白AL蛋白(amyloid-proteinlightchainderived，AL)是一種來(lái)源于單克隆免疫球蛋白輕鏈或其部分片段異常結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，分子量5000～16000Da，可隨尿排出。最常見(jiàn)的輕鏈成分為輕鏈的Lamda(λ)型，少數(shù)為Kappa(κ)型，前者大約是后者的2倍。研究發(fā)現(xiàn)，并非輕鏈的所有片段均有相同的致淀粉纖維形成的特性，以其中的可變區(qū)Ⅴλ與淀粉樣變關(guān)系最為密切，而且，具有Ⅴλ單克隆免疫球蛋白的患者更易有腎臟的受累且較少與骨髓瘤相關(guān)。90%患者沉積的輕鏈成分中包含有恒定區(qū)序列，因此臨床可采用可與恒定區(qū)特異性結(jié)合的抗輕鏈血清用于對(duì)本病進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)另外10%沉積物不含恒定區(qū)的患者，可用抗λ鏈或抗κ鏈抗血清進(jìn)行檢測(cè)。AL蛋白所致淀粉樣變是最常見(jiàn)的系統(tǒng)性淀粉樣變性，本病可并發(fā)于B細(xì)胞克隆的漿細(xì)胞病，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血癥。AL型淀粉樣變性患者近15%伴有骨髓瘤。大多數(shù)AL性淀粉樣變患者具有惡性程度很低的單克隆免疫球蛋白病，利用敏感方法如濃集尿液的免疫固定法，可在86%患者尿液中查到一種單克隆成分。第6頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白AA蛋白(amyloid-proteinA，AA)是從循環(huán)急性期反應(yīng)物血清淀粉樣變A蛋白(serumamyloidproteinA，SAA)衍變而來(lái)，分子量為4500～9200Da，纖維肽鏈亞單位是由76個(gè)氨基酸N端分裂片段組成。SAA是一種高密度脂蛋白，在肝臟合成，在炎癥發(fā)作時(shí)，SAA蛋白與由肝臟產(chǎn)生的C反應(yīng)蛋白的血中濃度同時(shí)升高。SAA蛋白的產(chǎn)生受白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。Benditt等報(bào)道，AA蛋白的氨基酸組成和氨基端的氨基酸殘基排列順序與AL蛋白不同，排列順序?yàn)榫彼?絲氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-絲氨酸-，或絲氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-絲氨酸-。這種AA蛋白缺乏半胱氨酸和蘇氨酸成分，而脯氨酸和纈氨酸含量也極少，從而確定AA蛋白與免疫球蛋白無(wú)關(guān)。AA蛋白所致淀粉樣變可見(jiàn)于任何一個(gè)有持續(xù)的血清急性期反應(yīng)物產(chǎn)生的患者，如慢性炎癥所繼發(fā)性的淀粉樣變性病、家族性地中海熱、Muckle-Well綜合征等。第7頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白淀粉樣甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(amyloid-transthyretin，A-TTR)是家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病(familialamyloidoticpolyneuropathy，F(xiàn)AP)、家族性淀粉樣心肌病(familialamyloidoticcardiomyopathy，F(xiàn)AC)、玻璃體淀粉樣變性等疾病組織沉積的淀粉樣蛋白纖維。在TTR分子127個(gè)位點(diǎn)中目前已知至少達(dá)70余種突變體與淀粉樣變有關(guān)，其中與FAP有關(guān)的突變最常見(jiàn)是第30位上的纈氨酸被蛋氨酸所取代，而與FAC有關(guān)的是122位纈氨酸被異亮氨酸所替代。需要注意的是，在一些老年人中累及心臟的系統(tǒng)性淀粉樣變是由于正常固有的甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在血液中存在的時(shí)間延長(zhǎng)，野生型甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為淀粉樣蛋白沉積于心肌和其他組織所致，稱(chēng)為老年系統(tǒng)性淀粉樣變性(senilesystemicamyloidosis，SSA)。第8頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白淀粉樣載脂蛋白AI(amyloid-apolipoproteinAI，AApoAI)是高密度脂蛋白的主要成分，目前已知有10種該蛋白淀粉樣變的前體蛋白，其中7種為單堿基替換，其他變異方式有插入或缺失。所致疾病是一種常染色體顯性遺傳病，臨床突出表現(xiàn)內(nèi)臟淀粉樣變，主要為心肌病變以及多神經(jīng)病變，肝臟的病變也較為廣泛但肝功能良好，腎臟損害明顯，大部分最終發(fā)展為腎衰竭。第9頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白淀粉樣纖維蛋白原α鏈(amyloid-fibrinogenαchain，AFib)突變體編碼淀粉樣變?cè)w維，已知有4種突變體與疾病有關(guān)。其中兩種為移碼突變，包括524位密碼子第3個(gè)堿基缺失及522密碼子缺失，從而導(dǎo)致554位精氨酸被亮氨酸取代。其他突變有526位谷氨酸被纈氨酸替代。臨床表現(xiàn)為遺傳性腎臟淀粉樣變，但家族史并不明顯，多數(shù)患者中年時(shí)出現(xiàn)蛋白尿或高血壓，4～10年進(jìn)展為慢性腎衰竭。第10頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白淀粉樣β2微球蛋白(amyloid-β2microglobilin，A-β2M)其前蛋白是β2-微球蛋白，分子量約1.2萬(wàn)Da，是MHCⅠ型分子的恒定鏈，在所有有核細(xì)胞中表達(dá)，在正常循環(huán)中呈游離狀態(tài)，可由腎小球?yàn)V過(guò)，被近曲小管重吸收和分解。1980年首次報(bào)道β2微球蛋白淀粉樣變，發(fā)生于長(zhǎng)程血液透析患者。長(zhǎng)期透析尤其是血液透析，導(dǎo)致血中β2微球蛋白蓄積，透析器清除β2微球蛋白少，蓄積的β2-M沉積于尺神經(jīng)及腕關(guān)節(jié)附近的肌腱處，受累的骨骼出現(xiàn)囊性變，臨床表現(xiàn)主要為腕關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)障礙，逐漸累及其他關(guān)節(jié)。第11頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白除上述蛋白原纖維成分外，組織淀粉沉積物均含有一些非纖維成分，主要包括血清淀粉樣P物質(zhì)(setumamyloidP-component，SAP)、載脂蛋白E、肝素硫酸蛋白多糖等。第12頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白SAP蛋白為一種胞質(zhì)糖蛋白，為非纖維的淀粉樣蛋白，分子量為2.35萬(wàn)Da。它由肝細(xì)胞產(chǎn)生并只在肝細(xì)胞分解，循環(huán)半衰期為24h。SAP與C-反應(yīng)蛋白有同源結(jié)構(gòu)，但在炎癥時(shí)SAP在血中濃度并不升高，此點(diǎn)與SAA蛋白不同。SAP有特異性的五聚體結(jié)構(gòu)，有一個(gè)陽(yáng)離子配體結(jié)合位點(diǎn)，單體可通過(guò)鈣依賴(lài)的方式與配體結(jié)合。淀粉樣變時(shí)，血清中SAP持續(xù)保持在高濃度，提示其可能參與淀粉樣變的致病過(guò)程。SAP五聚體的結(jié)構(gòu)可結(jié)合淀粉樣蛋白并抑制其降解，利用SAP基因敲除的小鼠證實(shí)了SAP對(duì)淀粉樣變的促進(jìn)作用，在沒(méi)有SAP存在時(shí)淀粉樣物質(zhì)的沉積率明顯下降。靜脈注射純化的SAP可選擇性地結(jié)合于淀粉樣沉積物，這一特點(diǎn)已被應(yīng)用于臨床，使用放射標(biāo)記的SAP對(duì)淀粉樣變性患者體內(nèi)的淀粉樣沉積進(jìn)行定位并量化。第13頁(yè)/共78頁(yè)主要的淀粉樣變前體蛋白載脂蛋白E見(jiàn)于所有淀粉樣變性患者的淀粉沉積物中，載脂蛋白E4與Alzheimer病密切相關(guān)，也是其他形式淀粉樣變的高危遺傳因子，但其致病機(jī)制仍不清楚。肝素硫酸蛋白多糖是一種基底膜成分，也見(jiàn)于所有的淀粉樣沉積物中，目前仍不清楚它的病理作用，一種能與其結(jié)合的陰離子硫酸鹽能夠降低豚鼠獲得性淀粉樣變的淀粉纖維沉積，將來(lái)可用來(lái)作為一種有效的治療藥物。第14頁(yè)/共78頁(yè)發(fā)病機(jī)制1.淀粉樣變性病可能與機(jī)體的免疫功能異常、蛋白質(zhì)代謝異常和結(jié)締組織的變性分解有關(guān)，但現(xiàn)認(rèn)為是由于一族蛋白質(zhì)沉積所致，這組蛋白具有共同的特性，這些蛋白的過(guò)量產(chǎn)生有助其沉積，尤其在AL型淀粉樣變性病伴發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者。第15頁(yè)/共78頁(yè)發(fā)病機(jī)制2.在繼發(fā)性淀粉樣變性病和家族性地中海熱，部分在急性期合成增加的血清AA阿樸脂蛋白可作為AA淀粉樣物質(zhì)沉積；在β2-M引起的淀粉樣變性病β2-M的血清水平增加，是由于產(chǎn)生過(guò)多或分泌或降解減少所致但沉積與血清水平無(wú)關(guān)，而有人認(rèn)為β2-M的血清水平增加足以在組織中積累引起淀粉樣變。第16頁(yè)/共78頁(yè)發(fā)病機(jī)制長(zhǎng)期血透患者Aβ2-M沉積的可能發(fā)病機(jī)制如下：（1）尿毒癥血透患者的腎功能喪失，腎小球?yàn)V出的β2-M減少血β2-M蓄積升高。長(zhǎng)期應(yīng)用一般透析器作血液透析者，因銅仿膜及纖維素膜對(duì)β2-M清除極少。如換用PAN膜、聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器，因?qū)α髑宄鼳β2-M蓄量增加，且膜表面對(duì)β2-M的吸附增加，可使Aβ2-M清除增加，使血中β2-M水平降低。第17頁(yè)/共78頁(yè)發(fā)病機(jī)制（2）透析液內(nèi)毒素污染及透析膜作用可激活單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，致使細(xì)胞因子如白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）產(chǎn)生增加，并釋放入骨基質(zhì)和軟骨中，促使Aβ2-M在骨沉積而致病。它們促進(jìn)骨質(zhì)吸收作用比甲狀旁腺激素更大。第18頁(yè)/共78頁(yè)發(fā)病機(jī)制3.在一些淀粉樣蛋白，尤其是ASC蛋白或AE蛋白，由于單個(gè)氨基酸的替代，使得沉積蛋白不同于正常的相似物，因此認(rèn)為沉積可能直接與由于肽順序的改變而引起的分子生化特性變化有關(guān)。在AL型淀粉樣變，沉積的輕鏈常是原輕鏈的水解片段偶爾為原輕鏈。第19頁(yè)/共78頁(yè)發(fā)病機(jī)制4.由于淀粉樣沉積的可能媒介的部分突變和分解，在β2-M沉積中所涉及的蛋白質(zhì)比正常的β2-M更偏酸性和高級(jí)糖基化的特征，糖基化β2-M可引起TNF-α、IL-1和單核細(xì)胞趨化呈短暫性升高第20頁(yè)/共78頁(yè)發(fā)病機(jī)制5.確實(shí)所有的淀粉樣蛋白常與氨基多糖和淀粉樣P物質(zhì)（即SAP蛋白）一起沉積淀粉樣蛋白沉積的分子機(jī)制仍在研究中。第21頁(yè)/共78頁(yè)分型（1）①AL型(即原發(fā)性淀粉樣變性病)：原發(fā)性淀粉樣變性病是指病因不明、無(wú)存在其他疾患而發(fā)生的淀粉樣變性病，主要侵犯心臟、消化道、舌、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，腎受累者占40%。第22頁(yè)/共78頁(yè)分型②AA型(即繼發(fā)性淀粉樣變性病)：繼發(fā)性淀粉樣變性病是指在其他疾病過(guò)程中發(fā)生的。常見(jiàn)的有關(guān)原因有：慢性感染占50%，多為反復(fù)發(fā)作的慢性化膿性感染，如肺膿腫、膿胸、支氣管擴(kuò)張、骨髓炎等；此外亦可見(jiàn)于結(jié)核、梅毒、麻風(fēng)等感染性疾?。粣盒阅[瘤，如甲狀腺髓樣癌、胰島細(xì)胞瘤等；類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)淀粉樣變性病占20%～60%；糖尿??；天皰瘡；潰瘍性結(jié)腸炎。繼發(fā)性淀粉樣變性的主要受累臟器為腎臟，占25%，此外肝、脾、腎上腺亦為常見(jiàn)受累的臟器。第23頁(yè)/共78頁(yè)分型③漿細(xì)胞病伴淀粉樣變性?。憾喟l(fā)性骨髓瘤和其他漿細(xì)胞病伴發(fā)淀粉樣變性者占6%～15%。第24頁(yè)/共78頁(yè)分型④遺傳性家族性淀粉樣變性?。哼z傳性家族性淀粉樣變性綜合征少見(jiàn)，其包括多種疾病，常見(jiàn)為家族性地中海熱(FamilialMediterraneanFeverFMF)，屬常染色體隱性遺傳病，腎小球淀粉樣變性以蛋白尿(常為腎病綜合征)和進(jìn)展性腎功能不全為常見(jiàn)，常有反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹和耳聾癥狀。其他有FinnishAmyloidosis等。遺傳性家族性淀粉樣變性病可分為腎病型、神經(jīng)病變型和混合型。第25頁(yè)/共78頁(yè)分型⑤局限性淀粉樣變性?。壕窒扌缘矸蹣幼冃圆∈侵傅矸蹣硬∽儍H見(jiàn)于個(gè)別器官或組織，如大腦、心血管、皮膚及尿道。前兩者多見(jiàn)于老年患者。第26頁(yè)/共78頁(yè)分型⑥血液透析相關(guān)性淀粉樣變性病(dialysisassociatedamyloidosis：orβ2-microglobulinamyloidosis)：長(zhǎng)程血透患者由于β2-M蓄積，常沉積在滑膜和長(zhǎng)骨中，引起囊性骨病、損傷性關(guān)節(jié)病及腕管綜合征，但很少沉積在內(nèi)臟。第27頁(yè)/共78頁(yè)分型（2）對(duì)淀粉樣變的病理分型及命名根據(jù)前體蛋白類(lèi)型并結(jié)合臨床進(jìn)行，即A(amyloidosis)+前體蛋白英文縮寫(xiě)，常見(jiàn)病理類(lèi)型如下：1、AL型2、AA型3、Aβ2M型4、ATTR型5、Afib型第28頁(yè)/共78頁(yè)臨床表現(xiàn)無(wú)論原發(fā)性、繼發(fā)性還是其它類(lèi)型的淀粉樣變，淀粉樣蛋白在組織中的沉積均可引起組織結(jié)構(gòu)損傷和器官功能失調(diào)甚至衰竭。淀粉樣變可累及腎、心血管、肝、脾、胰腺、胃、腦、甲狀腺、神經(jīng)、皮膚和關(guān)節(jié)等器官或系統(tǒng)，可引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。第29頁(yè)/共78頁(yè)。年齡多在50歲以上，男性多見(jiàn)。國(guó)外的研究顯示腎淀粉樣變是老年腎病綜合征的重要病因，10-20％初步診斷為原發(fā)性腎病綜合征的老年患者(＞60歲)經(jīng)腎活檢證實(shí)為腎淀粉樣變。第30頁(yè)/共78頁(yè)。蛋白尿是腎淀粉樣變常見(jiàn)的早期臨床表現(xiàn)之一，國(guó)外研究資料顯示絕大多數(shù)腎淀粉樣變患者有不同程度的蛋白尿，其中約55-60％患者尿蛋白≥1g/24h，約25-40％者患者表現(xiàn)為腎病綜合征(NS)；近年國(guó)內(nèi)研究NS可達(dá)80-90％。腎淀粉樣患者一旦出現(xiàn)腎病綜合征發(fā)展迅速，平均存活時(shí)間為19個(gè)月，預(yù)后甚差。第31頁(yè)/共78頁(yè)。部分腎病綜合征患者可合并腎靜脈血栓，加速腎功能惡化、偶可導(dǎo)致急性腎衰竭。腎淀粉樣變腎病綜合征患者高膽固醇血癥發(fā)生率較其它原因的腎病綜合征患者要低。部分腎淀粉樣變患者可有鏡下血尿、肉眼血尿罕見(jiàn)。腎淀粉樣變出現(xiàn)慢性腎衰竭，腎病綜合征有時(shí)仍可持續(xù)；腎淀粉樣變出現(xiàn)腎功能不全甚至腎衰竭時(shí)，腎臟大小常仍可正常甚至增大。

第32頁(yè)/共78頁(yè)。研究顯示A

L淀粉樣變腎病綜合征患者從診斷至開(kāi)始透析的平均時(shí)間為14個(gè)月；從透析開(kāi)始平均存活時(shí)間為8個(gè)月。腎衰竭和心血管疾患是淀粉樣變患者死亡的最主要原因。

第33頁(yè)/共78頁(yè)。少數(shù)腎淀粉樣變患者可出現(xiàn)多尿、低比重尿等尿濃縮功能受損，極少數(shù)病人可出現(xiàn)尿崩癥。此外，也有少數(shù)病人出現(xiàn)腎性糖尿、腎小管酸中毒(II型)等近端腎小管受損表現(xiàn)，偶見(jiàn)典型的Fanconi綜合征。也有淀粉樣變引起腹膜后纖維化的報(bào)道。第34頁(yè)/共78頁(yè)。淀粉樣變高血壓發(fā)生率較低，約為20％；后期腎衰竭患者高血壓發(fā)生率約為20-50％，遠(yuǎn)低于其它原因引起的腎衰竭患者。相反，體位性低血壓發(fā)生率明顯增高。

第35頁(yè)/共78頁(yè)腎臟受累者的臨床表現(xiàn)分4期。

（1）臨床前期無(wú)任何自覺(jué)癥狀及體征，化驗(yàn)亦無(wú)異常，僅腎活檢方可作出診斷。此期可長(zhǎng)達(dá)5～6年之久。（2）蛋白尿期見(jiàn)于76%患者。蛋白尿?yàn)樽钤绫憩F(xiàn)，半數(shù)以上者主要為大分子量、低選擇性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度與淀粉樣蛋白在腎小球的沉積部位及程度有關(guān)，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀性蛋白尿，持續(xù)數(shù)年之久。鏡下血尿和細(xì)胞管型少見(jiàn)。伴高血壓者占20%～50%，直立性低血壓是自主神經(jīng)病變的特征表現(xiàn)。（3）腎病綜合征期大量蛋白尿、低白蛋白血癥及水腫，高脂血癥較少見(jiàn)，少數(shù)僅有長(zhǎng)期少量蛋白尿。腎靜脈血栓是腎病綜合征之最常見(jiàn)并發(fā)癥，大多起病隱匿，表現(xiàn)為難治性腎病綜合征，少數(shù)病例為急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及腎功能惡化，腹平片或B超檢查發(fā)現(xiàn)腎臟較前明顯增大。腎病綜合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦腎病綜合征出現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，存活3年者不超過(guò)10%。第36頁(yè)/共78頁(yè)。（4）尿毒癥期繼腎病綜合征之后，出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能減退，多達(dá)半數(shù)者有氮質(zhì)血癥，重癥死于尿毒癥。腎小管及腎間質(zhì)偶可受累，后者表現(xiàn)為多尿，甚至呈尿崩癥表現(xiàn)，少數(shù)病例有腎性糖尿、腎小管酸中毒及低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂。由腎病綜合征發(fā)展到尿毒癥需1～3年不等。腎小球的淀粉樣沉積的程度與腎功能的相關(guān)性很差。第37頁(yè)/共78頁(yè)2.腎外器官的表現(xiàn)

（1）原發(fā)性淀粉樣變性病（AL型）常見(jiàn)體重減輕、虛弱和疲乏無(wú)力，常見(jiàn)多臟器受累。腎臟最常見(jiàn)，胃占50%；心臟（40%）受侵犯，引起心肌病變、心臟擴(kuò)大、心律失常及傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，為原發(fā)性AL蛋白型者的最常見(jiàn)死因；胃腸道黏膜受累可引起便秘、腹瀉、吸收不良及腸梗阻等癥狀，黏膜下血管受累可伴發(fā)消化道出血，甚至大出血致死。第38頁(yè)/共78頁(yè)。舌受累出現(xiàn)巨舌，患者言語(yǔ)不清，吞咽困難，仰臥時(shí)巨舌后垂而發(fā)出響亮的鼾聲。胃受累時(shí)癥狀如胃癌，反復(fù)嘔吐難以進(jìn)食；自主或周?chē)窠?jīng)受累（19%）表現(xiàn)為多發(fā)性周?chē)窠?jīng)炎、肢端感覺(jué)異常（手套或襪子樣分布的感覺(jué)減退麻木）及肌張力低下和腱反射低下；尺神經(jīng)損害及周?chē)‰煲虻矸蹣游锍练e表現(xiàn)為腕管綜合征；可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為直立性低血壓、胃腸功能紊亂、膀胱功能失調(diào)或陽(yáng)痿。老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為癡呆；骨髓受累可引起代償性紅細(xì)胞增多癥。平滑肌及骨骼肌受累表現(xiàn)為肌無(wú)力；關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為多發(fā)關(guān)節(jié)腫、痛，或由于骨受累表現(xiàn)為骨囊性變；肝損害為16%，皮膚紫癜為5%～15%。第39頁(yè)/共78頁(yè)。（2）繼發(fā)性腎淀粉樣變性病（AA型）腎臟病的癥狀常被原發(fā)病癥狀所掩蓋，肝脾亦為主要受累臟器，肝、脾多腫大，肝區(qū)痛，重者肝功能減退、門(mén)脈壓升高，可出現(xiàn)腹水，黃疸罕見(jiàn)，多見(jiàn)于病程之晚期。此外，腎上腺亦常受累，病變以接近髓質(zhì)的皮質(zhì)層最為嚴(yán)重，腎上腺皮質(zhì)腫大，常因腎上腺靜脈血栓形成而引起組織壞死，功能減退，表現(xiàn)為艾迪生病。第40頁(yè)/共78頁(yè)。（3）多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的腎淀粉樣變性病

主要癥狀為難忍的骨痛。X線(xiàn)片見(jiàn)骨質(zhì)破壞或骨折現(xiàn)象。因骨破壞常引起血鈣升高，繼發(fā)性高尿酸血癥，血清球蛋白異常增多，尿中出現(xiàn)凝溶蛋白。第41頁(yè)/共78頁(yè)。（4）老年性淀粉樣變性病

多發(fā)生于腦、心、胰腺、主動(dòng)脈、精囊及骨關(guān)節(jié)組織，由于淀粉樣蛋白沉積致使沉積器官的細(xì)胞功能紊亂和死亡。病變部位的血管壁可見(jiàn)嗜剛果紅染色的淀粉樣纖維沉積所致的血管炎。血管壁受累為老年淀粉樣變性的特點(diǎn)，故認(rèn)為這種淀粉樣蛋白來(lái)源于循環(huán)系統(tǒng)，因基礎(chǔ)病不同，淀粉樣蛋白的化學(xué)結(jié)構(gòu)亦不同。第42頁(yè)/共78頁(yè)。（5）血液透析相關(guān)性淀粉樣變性病

長(zhǎng)程血透析患者血中β2微球蛋白多聚體的淀粉樣蛋白（Aβ2-M）異常增高，與患者的骨、關(guān)節(jié)并發(fā)癥密切相關(guān)。其臨床表現(xiàn)如下：腕管綜合征（CTS）：患者1只手或雙手疼痛、麻木和運(yùn)動(dòng)障礙。透析小于5年者發(fā)病率低，透析9年者發(fā)病率為5年的13倍，透析超過(guò)17年者發(fā)病率為100%。腕管組織、尺神經(jīng)及其周?chē)‰烨手芯蠥β2-M沉積；淀粉樣關(guān)節(jié)炎：長(zhǎng)程透析患者的肩、髖、膝、腕、胸鎖、指骨間、踝、肘，頸椎及腰椎關(guān)節(jié)均可受累，以前四者受累最多。關(guān)節(jié)腫痛、功能受限、強(qiáng)直。第43頁(yè)/共78頁(yè)。X線(xiàn)片示關(guān)節(jié)腔變窄，骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)附近可見(jiàn)囊性透光區(qū)的骨損害。手指關(guān)節(jié)受累時(shí)可因肌腱鞘炎引起“扳機(jī)指”、肌腱斷裂；病理性骨折：囊性骨損害發(fā)生在股骨頭、股骨頸或髖臼處可發(fā)生病理性骨折。Aβ2-M骨外沉積：少見(jiàn)。Aβ2-M可沉積于胃腸道、心、肝、脾、肺、腎上腺、前列腺、睪丸等骨外組織，受累部位的血管壁可見(jiàn)Aβ2-M淀粉樣蛋白沉積，因沉積部位不同引起的病狀亦不同。第44頁(yè)/共78頁(yè)病理改變盡管淀粉樣蛋白的生化成分和來(lái)源不盡相同，但在染色和某些物理性狀具有許多共同性：①可被剛果紅染色成磚紅色，偏振光下呈特有的綠色雙折光；⑵HE染色呈嗜酸性均質(zhì)物，甲基紫或結(jié)晶紫染色呈紅色(稱(chēng)變色反應(yīng))；碘染色呈黃色，遇硫酸變藍(lán)色。⑶電鏡下為直徑為8-10nm、不分枝纖維絲狀結(jié)構(gòu)，排列紊亂、無(wú)規(guī)律；④經(jīng)X線(xiàn)衍射呈β片層結(jié)構(gòu)。

腎淀粉樣變腎臟體積通常增大，但也可正常大小，后期可縮小。

第45頁(yè)/共78頁(yè)。光鏡：早期腎小球系膜區(qū)呈無(wú)細(xì)胞性增寬，GBM增厚、血管腔閉塞，形成無(wú)結(jié)構(gòu)的淀粉樣物質(zhì)團(tuán)塊。沉積的淀粉樣蛋白HE染色呈嗜伊紅色。小動(dòng)脈壁為淀粉樣蛋白常見(jiàn)的沉積部位，腎間質(zhì)、偶爾腎小管基底膜(TBM)也可有淀粉樣物質(zhì)沉積。有時(shí)淀粉樣變突出時(shí)，嗜銀染色可呈類(lèi)似膜性腎病所見(jiàn)的釘突樣改變。病變較輕或早期可類(lèi)似微小病變或輕微病變。

第46頁(yè)/共78頁(yè)。免疫熒光：IgG、IgA

、IgM、

C3、FRA、C1q等有時(shí)可呈非特異性陽(yáng)性，一般無(wú)特殊診斷價(jià)值。臨床上常用抗AA、抗kappa或lambda來(lái)協(xié)助診斷AA、AL淀粉樣變。第47頁(yè)/共78頁(yè)。電鏡：具有重要的診斷價(jià)值。主要為特征性細(xì)纖維絲樣結(jié)構(gòu)，直徑為8-10nm，僵硬無(wú)分枝、呈紊亂無(wú)規(guī)律排列。常見(jiàn)于腎小球系膜區(qū)、GBM、小血管壁和腎間質(zhì)。當(dāng)腎小球嚴(yán)重硬化，淀粉樣蛋白己難以用剛果紅染色證實(shí)；或淀粉樣變沉積早期或較少，病變較輕時(shí)，電鏡超微觀(guān)察成為最重要的、甚至唯一的病理學(xué)診斷依據(jù)。

第48頁(yè)/共78頁(yè)病理Pp第49頁(yè)/共78頁(yè).第50頁(yè)/共78頁(yè)第51頁(yè)/共78頁(yè).第52頁(yè)/共78頁(yè).第53頁(yè)/共78頁(yè).第54頁(yè)/共78頁(yè).第55頁(yè)/共78頁(yè).第56頁(yè)/共78頁(yè).第57頁(yè)/共78頁(yè).第58頁(yè)/共78頁(yè)診斷鑒別診斷根據(jù)電鏡下所見(jiàn)纖維絲蛋白的直徑大小、排列形狀需與纖維樣腎小球病、觸須樣免疫性腎小球腎病、輕鏈沉積病及冷球蛋白血癥相鑒別。第59頁(yè)/共78頁(yè)診斷要點(diǎn)1.臨床特點(diǎn)50歲以上男性出現(xiàn)原因不明的腎病綜合征時(shí)，應(yīng)懷疑原發(fā)性淀粉樣變所致腎損害。如有慢性感染灶、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤或其他腫瘤同時(shí)存在應(yīng)高度懷疑為繼發(fā)性淀粉樣變性病腎損害，如長(zhǎng)期血透患者有骨關(guān)節(jié)病表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)疑為球蛋白蓄積所致淀粉樣變性病。第60頁(yè)/共78頁(yè)。2.病理學(xué)檢查腎病理學(xué)檢查是確立診斷的最可靠方法。其他部位病理檢查（如直腸、牙齦、舌、口腔黏膜、皮膚和肌腱活檢以及抽吸腹部脂肪）可見(jiàn)淀粉樣蛋白沉積，也可確定診斷。剛果紅染色陽(yáng)性組織標(biāo)本經(jīng)5%高錳酸鉀處理后，再行剛果紅染色可用以鑒別AL蛋白和AA蛋白，即鑒別是原發(fā)性或繼發(fā)性淀粉樣變性。AA蛋白對(duì)高錳酸鉀敏感，與剛果紅親和力小，著色實(shí)驗(yàn)為陰性，而AL蛋白與剛果紅之親和力大，著色實(shí)驗(yàn)為陽(yáng)性。第61頁(yè)/共78頁(yè)。檢查1.尿液檢查

可見(jiàn)尿蛋白，尿中出現(xiàn)M蛋白的患者同時(shí)出現(xiàn)大量蛋白尿，而尿檢查發(fā)現(xiàn)單克隆異常蛋白的陽(yáng)性率可到86%，偶見(jiàn)鏡下血尿，尿沉渣有顆?；蛑竟苄汀５?2頁(yè)/共78頁(yè)。2.血液生化檢查

可見(jiàn)纖維蛋白原減少、纖溶亢進(jìn)及凝血因子缺乏外周血發(fā)現(xiàn)Howell-Jolly小體，提示脾臟受累。重者可見(jiàn)肝功異常，出現(xiàn)黃疸少見(jiàn)。第63頁(yè)/共78頁(yè)。3.約2/3患者的血清電泳或免疫電泳可發(fā)現(xiàn)單克隆的異常蛋白，免疫電泳和免疫固定有時(shí)用來(lái)測(cè)定血或尿中的微量蛋白。免疫球蛋白濃度測(cè)定有助于多發(fā)性骨髓瘤的分型診斷，患者尿中有本-周蛋白，能與κ鏈和λ鏈的抗血清起反應(yīng)，而不能與任何一種免疫球蛋白的重鏈起反應(yīng)。第64頁(yè)/共78頁(yè)。4.測(cè)定血中SAA蛋白水平，AA蛋白由其前身SAA蛋白演變而來(lái)，血中SAA濃度升高提示為AA蛋白所致繼發(fā)性淀粉樣變性在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)核、腫瘤，及慢性感染急性期時(shí)，SAA均升高且同時(shí)伴C-反應(yīng)蛋白升高，故SAA高低可用以區(qū)別感染是否活動(dòng)期，SAA＞0.2μg/ml見(jiàn)于活動(dòng)炎癥，感染控制后SAA水平降低長(zhǎng)程透析患者有骨病表現(xiàn)時(shí)，血中β2-M異常升高可助淀粉樣變性的骨病診斷。第65頁(yè)/共78頁(yè)治療.一般對(duì)癥和支持療法

對(duì)腎病綜合征患者限鹽、適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，補(bǔ)充足夠熱量和維生素是必要的。小心發(fā)生體位性低血壓防治的發(fā)生、特別是應(yīng)用利尿劑時(shí)。腎功能不全應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。少數(shù)有高血壓病人，應(yīng)控制好血壓。第66頁(yè)/共78頁(yè)。

一.藥物治療

(一)原發(fā)性腎淀粉樣變:應(yīng)用烷化劑等抗腫瘤藥物抑制單克隆漿細(xì)胞株過(guò)度增殖和輕鏈的產(chǎn)生是目前治療原發(fā)性AL淀粉樣變的主要方法。應(yīng)用美法侖(melphalan，0.15mg/kg.d)和強(qiáng)的松(0.8mg/kg.d)×7天，每6周1次(持續(xù)二年)的治療方案；治療組中約有28％(42/148例)的患者對(duì)治療有反應(yīng)，表現(xiàn)為血或尿單克隆輕鏈消失或減少≥50％,或呈現(xiàn)腎病綜合征范疇尿蛋白減少≥50％，腎功能維持穩(wěn)定或有改善。但長(zhǎng)期使用美法侖有誘發(fā)白血病和脊髓發(fā)育不良(myelodysplasia)嚴(yán)重合并癥，應(yīng)予以警惕和監(jiān)測(cè)。

第67頁(yè)/共78頁(yè)。(二)

繼發(fā)性腎淀粉樣變：主要針對(duì)原發(fā)病治療，某些病例在控制化膿感染灶或切除后，慢性炎癥疾病(如結(jié)核、骨髓炎、支氣管擴(kuò)張等)抗生素合理使用；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合理應(yīng)用抗炎和免疫抑制劑(如烷化劑)的治療，?？墒估^發(fā)性淀粉樣變停止發(fā)展或好轉(zhuǎn)，減少尿蛋白，延緩腎功能惡化。二甲亞砜和魚(yú)油制劑其確切療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

第68頁(yè)/共78頁(yè)。(三)家族性地中海熱(AA淀粉樣變)：應(yīng)用秋水仙堿(1-2mg/d)有較肯定的療效，可使腹痛和發(fā)熱消退，血SAA水平下降；并可預(yù)防和減少FMF的急性發(fā)作。秋水仙堿的使用可阻止蛋白尿產(chǎn)生，甚至偶爾可逆轉(zhuǎn)腎病綜合征和阻止非腎病綜合征范疇蛋白尿患者腎功能惡化。

第69頁(yè)/共78頁(yè)。

(四)血透相關(guān)性淀粉樣變：選用生物相容性較好的高通量膜有助于降低血透相關(guān)性腎淀粉樣變的發(fā)生率。血透相關(guān)性淀粉樣變本身目前缺乏特效的藥物治療。

第70頁(yè)/共78頁(yè)。

二.大劑量美法侖(high-dose

melphalan,HDM)聯(lián)合自體干細(xì)胞移植(stem

cell

transplantation,SCT)治療AL淀粉樣變

第71頁(yè)/共78頁(yè)。借鑒自體干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤獲得良好效果的思路，晚近的研究報(bào)告顯示：應(yīng)用大劑量美法侖聯(lián)合自體干細(xì)胞移植(HDM/SCT)治療原發(fā)性