淋巴增殖病理學(xué)

淋巴增殖病理學(xué)第1頁/共76頁淋巴增殖性疾病臨床病理學(xué)基礎(chǔ)

淋巴增殖性疾病的分子病理學(xué)基礎(chǔ)

淋巴增殖性疾病的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)淋巴增殖性疾病的基礎(chǔ)與臨床聯(lián)系

第2頁/共76頁一、淋巴增殖性疾病臨床病理學(xué)基礎(chǔ)第3頁/共76頁（一）淋巴組織結(jié)構(gòu)和功能淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)生發(fā)中心：結(jié)構(gòu)，功能，轉(zhuǎn)化第4頁/共76頁

淋巴濾泡的特點(diǎn)淋巴濾泡最早可見于16周的胎兒在濾泡樹突細(xì)胞(FDC，CD21十)構(gòu)成的網(wǎng)架由CD5十、IgM十、IgD十的B淋巴細(xì)胞構(gòu)成但出生后濾泡內(nèi)B細(xì)胞即不再表達(dá)CD5(表1)第5頁/共76頁第6頁/共76頁

初級(jí)濾泡：末受到抗原刺激的淋巴濾泡稱為初級(jí)濾泡，沒有生發(fā)中心，除小B細(xì)胞與FDC外，尚有少量T細(xì)胞。次級(jí)濾泡：經(jīng)抗原刺激后出現(xiàn)生發(fā)中心，即有轉(zhuǎn)化的淋巴細(xì)胞，包括中心細(xì)胞明區(qū)與中心母細(xì)胞，以及著色小體巨噬細(xì)胞，此稱為次級(jí)濾泡。次級(jí)濾泡暗區(qū)的生發(fā)中心可以看到明區(qū)(中心細(xì)胞)與暗區(qū)(中心母細(xì)胞)。

脾臟與Peyer小結(jié)的淋巴濾泡：明暗區(qū)不明顯。在生發(fā)中心以外圍繞著幾層較致套細(xì)胞密的小淋巴細(xì)胞，稱為套細(xì)胞，由初級(jí)濾泡內(nèi)的B邊緣區(qū)淋巴細(xì)胞細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。濾泡的套細(xì)胞外還可見幾層較松散的小淋巴細(xì)胞，稱為邊緣區(qū)淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞都可發(fā)生惡變，但又都可具有濾泡生長方式。第7頁/共76頁第8頁/共76頁上世紀(jì)七十年代的認(rèn)識(shí)第9頁/共76頁第10頁/共76頁上世紀(jì)八十年代的認(rèn)識(shí)第11頁/共76頁第12頁/共76頁淋巴濾泡發(fā)育模式的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)第13頁/共76頁第14頁/共76頁第15頁/共76頁第16頁/共76頁H1317/01CD79aIgLCD138germinalcenterreaction第17頁/共76頁應(yīng)用實(shí)例:

淋巴瘤檢測(cè)的免疫標(biāo)記”套餐化”1.免疫標(biāo)記套餐分型第18頁/共76頁GC亞型DLBCL病例免疫組化分析

A.HEB.CD10(+)C.BCL-6(+)D.MUM1(-)HE切片見瘤細(xì)胞彌漫分布，以中心母細(xì)胞為主，核膜厚，染色質(zhì)粗?！?00

第19頁/共76頁2.分子生物學(xué)分型圖.一例GC亞型DLBCL病例（CASE1）克隆內(nèi)變異分析圖

第20頁/共76頁粘膜相關(guān)淋巴組織1.問題的由來：

結(jié)外淋巴瘤可見于消化道、呼吸道、腮腺、甲狀腺、口咽環(huán)、鼻腔、眼眶、腦、骨、生殖腺、軟組織及皮膚等，其中消化道占首位，結(jié)外淋巴瘤中相當(dāng)一部分與粘膜有關(guān)。Freeman等(1972)報(bào)道，美國NHL8767例中有2194例(占24％)原發(fā)于淋巴結(jié)外的部位。胃占第一位，依次為waldeyer環(huán)、腸道、結(jié)締組織、皮膚等，也有少數(shù)病例發(fā)生于骨、肺、甲狀腺、乳腺、辜丸等。發(fā)生于中樞神經(jīng)及軟組織者亦有報(bào)道。結(jié)外原發(fā)性淋巴瘤大多為NHL，HD很少見。這些淋巴瘤的瘤細(xì)胞形態(tài)特征及分類標(biāo)準(zhǔn)與發(fā)生于淋巴結(jié)者相同，但也有一定的特殊性。其中將近一半發(fā)生在粘膜相關(guān)淋巴組織。主要見于消化道、呼吸道。消化道粘膜淋巴組織占全身淋巴組織總量之70％，但其發(fā)生的淋巴瘤卻遠(yuǎn)比淋巴結(jié)的淋巴瘤少。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在消化道淋巴瘤中，胃占48％，小腸37％，闌尾2％，大腸13％。而胃腸道中，回腸末段的淋巴組織最豐富；而淋巴瘤卻較少。而胃在正常時(shí)幾乎無淋巴濾泡，淋巴組織極少，但發(fā)生的淋巴瘤卻比小腸多。粘膜相關(guān)淋巴組織的（如消化道）淋巴瘤往往長期限于局部而不擴(kuò)散，與預(yù)后良好密切相關(guān)。第21頁/共76頁2.概念的形成：粘膜相關(guān)淋巴組織最初指的是有粘膜附近的淋巴組織。在組織學(xué)和免疫學(xué)上有其獨(dú)特的地方。粘膜淋巴組織的典型組織結(jié)構(gòu)可以回腸集合淋巴結(jié)(Payer’spatch)為例說明：（1）.粘膜淋巴組織中的濾泡的特點(diǎn)：每個(gè)集合淋巴結(jié)中的濾泡數(shù)有60—120(范圍5—980)個(gè)。不論濾泡數(shù)目的多寡，濾泡均單層排列以保證與腸腔都密切接觸。濾泡結(jié)構(gòu)和淋巴結(jié)的相同，分為生發(fā)中心(GC)和外套(MZ)。外套層在腸腔側(cè)往往較厚，濾泡與粘膜上皮間為混合細(xì)跑帶。第22頁/共76頁（2）.粘膜淋巴組織的細(xì)胞特點(diǎn)：a.小淋巴細(xì)胞:約80％一99％為T細(xì)胞，而且絕大多數(shù)為CD8陽性，只有10％一20％是CD4陽性。NK細(xì)胞極少出現(xiàn)。b.漿細(xì)胞:多少不等,多為IgA、IgG陽性，少數(shù)IgM、IgE陽性。c.M細(xì)胞(microfoldcell，MC)。

:粘膜淋巴組織局部的表面粘膜—所謂“圓頂部”粘膜與其它部位的表面粘膜不同，它除了吸收上皮外還有少數(shù)微摺細(xì)胞（M細(xì)胞）是散在于圓頂部粘膜內(nèi)的抗原遞呈細(xì)胞，它從腸腔內(nèi)攝取抗原，因其表面的絨毛比吸收上皮的短粗而得名。經(jīng)過處理除去粘膜后可見基底膜呈篩狀，篩孔相當(dāng)于M細(xì)胞所在的位置；固有膜內(nèi)的淋巴細(xì)胞通過基底膜的篩孔而穿入M細(xì)胞，以接受抗原刺激，激起粘膜免疫反應(yīng)。d.上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（LEL）：上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞主要為小淋巴細(xì)胞，但僅見于圓頂部粘膜內(nèi)。e.中心細(xì)胞樣細(xì)胞

(CCL)：CCL細(xì)胞來自生發(fā)中心，經(jīng)混合細(xì)胞帶(MCZ)而到達(dá)粘膜上皮層內(nèi)，其出現(xiàn)可能與組織損傷有關(guān)。CCL細(xì)胞大小約為小淋巴細(xì)胞的1.5-2倍，核形不規(guī)則或折疊，或有切跡，染色質(zhì)致密，核仁不明顯。CCL細(xì)胞經(jīng)抗原刺激離開淋巴濾泡經(jīng)林巴管到局部淋巴結(jié)，再經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入血循環(huán)，最后這些細(xì)胞又定位到腸粘膜，即所謂“回歸”現(xiàn)象。此特點(diǎn)可能與由它發(fā)生的淋巴瘤往往長期限于胃腸道局部而不擴(kuò)散，因而預(yù)后良好密切有關(guān)。第23頁/共76頁

對(duì)肺和胃腸道淋巴組織的研究形成了

BALT(bronchialassociatedlymphoidtissue)GALT(gutassociatedlymphoidtissue)的概念。兩者合稱粘膜淋巴組織(mucosaassociatedlymphoidtissue，MALT)。第24頁/共76頁（二）常見的良性淋巴增殖性疾病

非特異性急性淋巴結(jié)炎

非特異性慢性淋巴結(jié)炎

KIKUCHI?。ň粘夭。?/p>

淋巴結(jié)結(jié)核典型非典型

梅毒性淋巴結(jié)炎

腹股溝淋巴結(jié)炎

霉菌感染

病毒性淋巴結(jié)炎與淋巴瘤鑒別

AIDS相關(guān)淋巴結(jié)病

皮質(zhì)，髓質(zhì)濾泡增生

濾泡退變

濾泡及副皮質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)消失

貓抓病

結(jié)節(jié)病

AILD（血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)?。┑?5頁/共76頁

反應(yīng)性淋巴濾泡增生

(Reactivehyperplasiaoflymphaticfollicle)第26頁/共76頁

反應(yīng)性淋巴濾泡增生

(Reactivehyperplasiaoflymphaticfollicle)第27頁/共76頁

過敏體質(zhì)的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增生

(Reactivehyperplasiaoflymphaticfollicle)第28頁/共76頁

巨大淋巴結(jié)增生癥(Giantlymphnodehyperplasia)，也稱血管濾泡性增生，Castleman病

第29頁/共76頁

淋巴結(jié)脂肪浸潤

第30頁/共76頁

類風(fēng)濕性淋巴結(jié)炎(Rheumatoidlymphadenitis)

第31頁/共76頁

嗜酸性淋巴結(jié)炎(Eosinophiliclymphadenitis)

也稱淋巴細(xì)胞增生性嗜酸性肉芽腫，金氏病，木村病（Kimura）

第32頁/共76頁

急性淋巴結(jié)炎(Acutelymphadenitis)

組織細(xì)胞性壞死性淋巴結(jié)炎(Histiocytosisticnecrotizinglymphadenitis)

也稱菊池?。↘ikuchi病）第33頁/共76頁

反應(yīng)性竇組織細(xì)胞增生

(Reactivesinushistiocytosis)

竇性組織細(xì)胞增生性巨淋巴結(jié)(Sinushistiocytosiswithmassivelymphadenopathy)

第34頁/共76頁

結(jié)核性淋巴結(jié)炎(Tuberculouslymphadenitis)

第35頁/共76頁

結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis)

第36頁/共76頁（三）常見的惡性淋巴增殖性疾病非霍杰金氏淋巴瘤（NHL）霍杰金氏淋巴瘤（HL，HD）第37頁/共76頁各種濾泡狀淋巴瘤

1.濾泡性淋巴瘤（FL）在我國，約占NHL的5％一10％，西方約50％左右。腫瘤細(xì)胞來源于濾泡中心的細(xì)胞。

FL見于50—70歲的老年人，男性多見。極少見于20歲以下，曾診斷過FL的青年與兒童經(jīng)復(fù)查切片后多為反應(yīng)性增生，故診斷20歲以下的FL應(yīng)慎重。

FL進(jìn)展緩慢，可有3—4年的病史，突出表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大，最常累及頸部與腹股溝淋巴結(jié)，其次為腋窩、鎖上淋巴結(jié)。

第38頁/共76頁

病理形態(tài)：腫瘤細(xì)胞形成濾泡樣結(jié)構(gòu)，少數(shù)形成花環(huán)樣，由中心細(xì)胞和/或中心母細(xì)胞構(gòu)成。腫瘤性濾泡內(nèi)的細(xì)胞或以中心細(xì)胞為主，或以中心母細(xì)胞為主，沒有生發(fā)中心的明暗區(qū)區(qū)分，濾泡內(nèi)FDC增生，并有多少不一的T細(xì)胞。腫瘤性濾泡可分布于整個(gè)淋巴結(jié)，大小不一，以圓形為主。光鏡下濾泡的構(gòu)型可分為以下4種：(1)濾泡周圍有套細(xì)胞圍繞。(2)濾泡周圍無套細(xì)胞圍繞。(3)副皮質(zhì)區(qū)濾泡由血管圍繞。(4)花紋狀濾泡。按最新的WHO分類，中心母細(xì)胞＜50％為I級(jí)，中心母細(xì)胞＞50％為II級(jí)。FL屬于低度惡性的淋巴瘤，如早期診斷預(yù)后較好，但隨細(xì)胞體積增大及中心母細(xì)胞增多，惡性程度會(huì)增加。免疫表型：bc1-2++(圖2)，CDl0十，CD2l十，IgM十，IgD-，CD5-，cyc1inDl-IgL具有限制性，遺傳異常類型：常有t(14：18)第39頁/共76頁2.套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)

人們對(duì)MCL的認(rèn)識(shí)較晚，命名混亂而不規(guī)范，如中心／中間細(xì)胞淋巴瘤、套區(qū)淋巴瘤等，發(fā)生在小腸粘膜者有稱之為淋巴瘤樣息肉病，而實(shí)際上該病包括了粘膜套細(xì)胞淋巴瘤(MMCL)與粘膜濾泡性淋巴瘤(MFL)，在1994年的REAL分類中才正式命名為MCL。腫瘤細(xì)胞來源：初級(jí)濾泡的前生發(fā)中心細(xì)胞或次級(jí)的套區(qū)淋巴細(xì)胞，具有一過性的濾泡生長方式，易與FL或其它濾泡型淋巴瘤混淆。

MCL平均發(fā)病年齡60一65歲，男性多于女性，大部分病人就診時(shí)處于III-IV期，也常見淋巴結(jié)腫大，MCL可在淋巴結(jié)無腫大時(shí)出現(xiàn)孤立的脾臟腫大，瘤細(xì)胞易侵犯骨髓和外周血，預(yù)后較差，屬于中度惡性，但MCL具有套區(qū)型和結(jié)節(jié)型者比彌漫型和母細(xì)胞樣型預(yù)后好。第40頁/共76頁

病理形態(tài)：淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)消失。腫瘤細(xì)胞形成具有顯著套細(xì)胞增生的濾泡或類似于初級(jí)濾泡的結(jié)節(jié)。MCL的腫瘤細(xì)胞形態(tài)較單一，類似中心細(xì)胞，核仁不明顯，胞質(zhì)少，常伴有孤立的上皮樣組織細(xì)胞，小血管呈玻變樣增厚。套區(qū)型MCL

中央為正常的生發(fā)中心，但一般較小或發(fā)生萎縮，周圍為大片的腫瘤性套細(xì)胞(圖)，臨近的結(jié)節(jié)可相互融合。結(jié)節(jié)型MCL

套細(xì)胞侵人生發(fā)中心，完全由套細(xì)胞形成結(jié)節(jié)，并可演變成彌漫型或母細(xì)胞樣型。免疫表型：IgD+，CD5+，cyclinD1+，IgM-，CDl0-，Bcl2-。遺傳異常類型：t（11；14）（q13；q32）第41頁/共76頁3.結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，粘膜相關(guān)型(extranodularML，MALT)extranodularML，MALT在1983年由Isaacson等首次報(bào)道，可見于全身各處。MALT是一種低度惡性淋巴瘤，在末認(rèn)識(shí)到它是淋巴瘤以前，常稱為假性淋巴瘤，預(yù)后較好，具有潛在的可治愈性。腫瘤細(xì)胞來源邊緣區(qū)B細(xì)胞

病理特點(diǎn)：形態(tài)學(xué)上，常形成Peyer’s小結(jié)樣結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞浸潤上皮內(nèi)形成淋巴上皮病變（LEL），具有正常反應(yīng)性濾泡。

MALT也具有一過性濾泡生長方式。腫瘤細(xì)胞可植入反應(yīng)性淋巴濾泡，形成濾泡植入，是MALT-ML的一個(gè)重要特征。侵犯濾泡或?qū)V泡替代，形成濾泡植入化。腫瘤細(xì)胞包括CCL、MBC、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和散在的轉(zhuǎn)化母細(xì)胞。大體多見于胃竇呈境界不清的增厚、潰瘍或腫塊，少數(shù)可以病變多發(fā)。

第42頁/共76頁光鏡具有4個(gè)特點(diǎn)：1．CCL細(xì)胞腫瘤性浸潤以CCL細(xì)胞為主要成分。CCIJ細(xì)胞除前述基本形態(tài)外，可以變化多，表現(xiàn)為透明細(xì)胞樣—胞漿透明有如單核樣B細(xì)胞，多數(shù)腫瘤以小細(xì)胞為主，一部分可以混有大細(xì)胞(常是灶性)，也可以大細(xì)胞為主，大小兩種細(xì)胞成份經(jīng)免疫組化證實(shí)帶有同一種單克隆Ig。也可有帶有核仁的轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞樣(中心母細(xì)胞)和R-S樣細(xì)胞。

2．濾泡結(jié)構(gòu)在腫瘤浸潤內(nèi)常常可見。其形態(tài)改變的范圍從顯然是反應(yīng)性濾泡至濾泡中一些CCL細(xì)胞浸潤，直至幾乎全為CCL細(xì)胞所構(gòu)成，濾泡克隆化。由于濾泡結(jié)構(gòu)的存在結(jié)合“主要為小細(xì)胞成份”以及切除后不再復(fù)發(fā)，故過去常常在胃腸道作出假淋巴瘤的診斷。它與早期淋巴瘤的區(qū)別從CCl細(xì)胞和淋巴上皮病變可能得到一些線索。3．淋巴上皮病變（LEL）CCL細(xì)胞侵入粘膜上皮和腺體是其一大特點(diǎn)，侵入上皮者主要是經(jīng)典形態(tài)的

CCL細(xì)胞，轉(zhuǎn)化的大細(xì)胞以及漿細(xì)胞少有侵入者。4．漿樣分化和漿細(xì)胞浸潤大的轉(zhuǎn)化細(xì)胞常?？梢娛葔A性胞漿呈漿樣分化，以及形態(tài)上成熟的漿細(xì)胞浸潤，多見于表面粘膜下。它們中一部分是腫瘤性成份，免疫組化表明與CCL細(xì)胞呈現(xiàn)相同的輕鏈限制性。本病診斷：根據(jù)形態(tài)特點(diǎn)，結(jié)合免疫組化及基因重組研究可以作出判斷。免疫表型：MALT-ML沒有特異性的抗體來標(biāo)記，CD5、CDl0、cyclidDl一般均為陰性，CD43可陽性，

IgM+。遺傳異常類型：t(11；18)(q21；q21)，有/無三體3，缺乏bcl-l、bcl-2基因重排。第43頁/共76頁臨床特點(diǎn)：臨床上，MALT-ML通常發(fā)生在結(jié)外(不一定必須有粘膜存在)，發(fā)現(xiàn)時(shí)常較局限且腫瘤表現(xiàn)為“惰性”。病人一般具有慢性炎癥（胃幽門螺旋桿菌感染）或自身免疫性疾病的病史，后者如取胃炎、干燥綜合征、淋巴性甲狀腺炎等，抗菌或抗炎治療效果較好。可發(fā)生于胃腸道任何部位，多數(shù)發(fā)生于老年。臨床和體征與胃癌無法區(qū)別，早期者則與胃炎或潰瘍病沒有明顯不同。胃鏡活檢中因取材淺表的局限性往往得不到明確結(jié)論，不乏多次取材仍無法確定診斷的例子。

MALT-ML診斷常常需要臨床資料及獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。本類型的預(yù)后主要取決于病期，組織類型的影響較小。少數(shù)病例，累及局部淋巴結(jié)。徹底切除并放化療后可以不復(fù)發(fā)，存活期長，預(yù)后較好。第44頁/共76頁第45頁/共76頁4.淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(LN-MZL)LN-MZL是1986年由Sheibani等首先報(bào)道，稱之為單核樣B細(xì)胞淋巴瘤。1987年Cousar等又報(bào)道了類似病例，稱之為濾泡旁B細(xì)胞淋巴瘤。由于淋巴結(jié)不存在MALT，WHO新分類作為獨(dú)立亞型稱之為LN-MZL。病理形態(tài)：其病理形態(tài)及免疫表型都類似于MALT-ML，但t(11；18)轉(zhuǎn)位不常見。由于淋巴結(jié)缺乏粘膜及腺體，不會(huì)形成LEL，而在濾泡旁、血管旁和竇旁增生浸潤，使索增寬或竇擴(kuò)張。形成邊緣區(qū)增生型或結(jié)節(jié)型(圖5)。也可有濾泡克隆化形成，在結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)CCL、SL及灶性的MBC區(qū)域，或在濾泡內(nèi)出現(xiàn)漿細(xì)胞或淋巴漿細(xì)胞，具有重要的診斷價(jià)值。因其具有一過性濾泡生長方式，與FL和其它濾泡型淋巴瘤易混淆。臨床特點(diǎn)：發(fā)病年齡平均60歲，病程長，往往有5—6年，生長緩慢，臨床常呈良性經(jīng)過，適時(shí)手術(shù)切除加化療，預(yù)后較好。第46頁/共76頁4.脾臟邊緣區(qū)B細(xì)胞琳巴瘤(SMZL)SMZL也是近年新認(rèn)識(shí)的特殊類型B細(xì)胞淋巴瘤，WHO分類已作為一種獨(dú)立類型。

SMZL較少見，診斷相當(dāng)困難。病理形態(tài)：

SMZL起源于脾臟白髓淋巴濾泡的邊緣區(qū)，1980年由Cousar等首次報(bào)道，細(xì)胞類型與MALT-ML和LN-MZL有相似之處，也缺乏t(11；18)轉(zhuǎn)位，并且腫瘤細(xì)胞常表達(dá)IgD，與MALT-ML常表達(dá)IgM不同。腫瘤細(xì)胞浸潤白髓和紅髓，破壞濾泡的套區(qū)，可分為結(jié)節(jié)型或彌漫型，并可向?yàn)V泡內(nèi)植入形成腫瘤性結(jié)節(jié)，形似濾泡樣結(jié)構(gòu)，也具有濾泡性生長方式(圖6)。易侵犯骨髓與外周血是SMZL的特征之一。臨床特點(diǎn)：臨床上常見巨脾，但脾臟切除后加正規(guī)化療，預(yù)后良好。第47頁/共76頁5.結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLP-HL)

目前對(duì)NLP-HL的細(xì)胞起源已經(jīng)清楚，它屬于B細(xì)胞起源的低度惡性淋巴瘤。發(fā)病高峰在40歲左右。病理形態(tài)：組織學(xué)主要以小淋巴細(xì)胞形成結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)，結(jié)節(jié)內(nèi)可見單核的Hodgkin細(xì)胞或多葉核的“爆米花”(L＆H)細(xì)胞，診斷性R-S細(xì)胞很少見。腫瘤細(xì)胞可表達(dá)CD30或EMA，但多表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原，不表達(dá)CDl5，小淋巴細(xì)胞多為B細(xì)胞，且為多克隆性，有散在的T小淋巴細(xì)胞，多為輔助性T細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞周圍分布。此外，還有大量CD57陽性細(xì)胞，也是NLP-HL的一個(gè)特點(diǎn)。臨床特點(diǎn)：常表現(xiàn)為單個(gè)淋巴結(jié)腫大，少數(shù)病例淋巴結(jié)腫大可超過10年。臨床I期多見，很少累及骨髓與外周血。第48頁/共76頁6.具有顯著反應(yīng)性濾泡增生的T細(xì)胞淋巴瘤如：血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AILD-ML）：可出現(xiàn)大量顯著反應(yīng)性增生的淋巴濾泡，易誤診為反應(yīng)性增生或?yàn)V泡性淋巴瘤。該反應(yīng)性增生的濾泡生發(fā)中心增大，形態(tài)不規(guī)則。著色小體巨噬細(xì)胞增多，體積變大，吞噬活性增強(qiáng)。濾泡界限不清，缺乏套區(qū)，濾泡間T淋巴細(xì)胞增生明顯，可見散在的T免疫母細(xì)胞，灶性透明及中扭核T細(xì)胞(圖）。毛細(xì)血管短，管壁玻變。免疫表型：反應(yīng)性淋巴濾泡bcl-2-、bcl-6+、CDl0-，T細(xì)胞顯示CD3(圖)、CD45RO單克隆性，PCR顯示具有TCR基因重排。一般反應(yīng)性增生的淋巴濾泡生發(fā)中心增大，濾泡形態(tài)規(guī)則，套區(qū)明顯呈軌道樣排列，因此濾泡界限清晰。著色小體巨噬細(xì)胞吞噬活性增強(qiáng)，但體積及數(shù)量增加不明顯。第49頁/共76頁第50頁/共76頁第51頁/共76頁二、淋巴增殖性疾病的分子病理學(xué)基礎(chǔ)第52頁/共76頁

淋巴瘤的診斷和分類是診斷病理學(xué)中最困難和最有爭(zhēng)議的領(lǐng)域之一原因在于:

依靠經(jīng)典病理學(xué)，在光鏡下確認(rèn)正常淋巴細(xì)胞和腫瘤性淋巴細(xì)胞，也不能完全區(qū)別不同狀態(tài)、不同功能的淋巴細(xì)胞。這與上皮細(xì)胞性腫瘤有很大的不同。對(duì)各種淋巴細(xì)胞,各人確認(rèn)不一,且研究手段不多,長期以來淋巴瘤品種繁多,分類林立。

基層病理工作者無所適從,但有離不開分類。臨床醫(yī)生不了解淋巴瘤分類要如此復(fù)雜。第53頁/共76頁希望有一個(gè)簡單易行的確認(rèn)淋巴瘤的手段和一個(gè)重復(fù)性好的分類系統(tǒng)好的淋巴瘤分類系統(tǒng)是建立在對(duì)淋巴細(xì)胞的遺傳學(xué)、免疫學(xué)、發(fā)育生物學(xué)有完整、深入地了解基礎(chǔ)上。

第54頁/共76頁現(xiàn)代病理學(xué)（分子病理學(xué)）就是建立在對(duì)各類細(xì)胞的遺傳學(xué)、免疫學(xué)、發(fā)育生物學(xué)有完整、深入地了解基礎(chǔ)上。第55頁/共76頁淋巴細(xì)胞分子生物學(xué)和遺傳學(xué)研究進(jìn)展（一）抗原受體分子的分子生物學(xué)和分子病理學(xué)１．Ｂ細(xì)胞和Ｔ細(xì)胞受體的多肽鏈及其相關(guān)基因第56頁/共76頁2.淋巴細(xì)胞抗原受體基因的結(jié)構(gòu)和重排生殖細(xì)胞和所有的體細(xì)胞（除B和T細(xì)胞除外）內(nèi)有全套完整IgH、IgL和TCRα、β、γ、δ基因群。通常為未活化的構(gòu)型，與胚胎發(fā)育早期相應(yīng)的基因群一致。稱之為胚系構(gòu)型（germlineconfiguration）。IgH基因由三組不連鎖的胚系構(gòu)型的基因群組成，分別為：IgH定位于染色體14q32Igκ

定位于染色體2p22Igλ

定位于染色體22q11-12TCR基因由四組胚系構(gòu)型的基因群組成，其中兩組相互連鎖：TCRα和TCRδ基因，分別定位于染色體14q11.2和14q11上。TCRβ基因定位于染色體7q35上TCRγ基因定位于染色體7q15上第57頁/共76頁淋巴細(xì)胞抗原受體基因的結(jié)構(gòu)和重排的機(jī)理第58頁/共76頁淋巴細(xì)胞抗原受體基因重排的多樣性第59頁/共76頁抗原受體基因重排的一般規(guī)律:

IgH基因重排:先是DH-JH重排連接,再為VH與DH-JH重排連接。重排后形成一個(gè)新的VH-DH-JH序列構(gòu)型。轉(zhuǎn)錄成mRNA，經(jīng)剪切、加工產(chǎn)生免疫球蛋白重鏈。

IgL基因重排:輕鏈基因沒有D片段，在人體中一般先選擇IgK基因重排。VH-KH重排，形成功能性IgK多肽分子，與重鏈多肽鏈一起參與免疫球蛋白的合成。如果IgK基因重排失敗，則由另一輕鏈Igλ替代，再行重排。

TCR基因重排:也與類似方式重排。TCR基因重排遵循下列規(guī)律：（1）TCR的四個(gè)基因群發(fā)生重排的順序是：δ-γ-β-α

在δ-γ重排不成功的條件下，再行β-α重排。（2）β基因、δ基因與IgH基因類似，由V-D-J-C構(gòu)成，而

α和γ基因中無D片段，這與IgL鏈結(jié)構(gòu)相似。（3）一旦αβ基因重排成功，就不再發(fā)生TCRδ-γ重排第60頁/共76頁抗原受體基因重排的意義:、通常情況下，淋巴結(jié)、血液和骨髓中每一個(gè)淋巴細(xì)胞基因型是不一樣的。如果來自某一分化階段的單個(gè)淋巴細(xì)胞發(fā)生變異，同時(shí)失去正常的免疫監(jiān)視，形成單克隆性增生，克隆性擴(kuò)張的細(xì)胞基因型是一致的，這就是淋巴瘤形成的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，也是淋巴瘤分子病理學(xué)診斷的理論基礎(chǔ)?？乖荏w基因單克隆性增生也已成為淋巴細(xì)胞源性腫瘤的分子生物學(xué)標(biāo)記，已用于這類腫瘤的良、惡性腫瘤的判斷。目前認(rèn)為，淋巴結(jié)中只要有５％的細(xì)胞是同一抗原受體基因，就可以用PCR方法測(cè)出來，這已成為淋巴瘤早期診斷和療效評(píng)價(jià)的基本方法。第61頁/共76頁三、淋巴增殖性疾病的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)第62頁/共76頁３、對(duì)淋巴細(xì)胞早期分化發(fā)育的認(rèn)識(shí)B細(xì)胞的早期階段(1)Pro-B-cell

可譯為原Ｂ細(xì)胞或前前Ｂ細(xì)胞，是造血干細(xì)胞間Ｂ細(xì)胞分化的最早期。

遺傳學(xué)標(biāo)記是IgH開始重排，常為不完全重排，即D-J重排，此期是分子生物學(xué)方法能最早確認(rèn)Ｂ細(xì)胞的階段。

免疫標(biāo)記是CD22+、CD19+、CALLA+、TdT+。該階段發(fā)生的腫瘤相應(yīng)的為急性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤。(2)Pre-B-cell

可譯為前Ｂ細(xì)胞。

遺傳學(xué)標(biāo)記是完成了IgH的VH－DH－JH重排。此時(shí)，胞漿出現(xiàn)IgM

（CIgM）；該階段IgL開始重排，先Ｋ后λ鏈。

免疫標(biāo)記為CALLA+，TdT+。此階段易發(fā)生的相應(yīng)腫瘤同上類似。第63頁/共76頁(3)Early-B-cell

可譯為早期Ｂ細(xì)胞。

遺傳學(xué)和免疫特點(diǎn)是IgH,IgL重排完成并表達(dá)完整的IgM，可位于細(xì)胞膜表面,

稱為SIgM。此時(shí)發(fā)生的腫瘤，如Burkitt淋巴瘤。(4)Virgin-B-cell

又稱處女Ｂ細(xì)胞，童貞Ｂ細(xì)胞或成熟Ｂ細(xì)胞。

遺傳學(xué)上呈完全重排的基因構(gòu)型，可表達(dá)IgM、IgD并進(jìn)入外周淋巴細(xì)胞器官，經(jīng)接觸抗原后轉(zhuǎn)化為活化細(xì)胞，形成濾泡相關(guān)細(xì)胞。如進(jìn)入濾泡邊緣區(qū)，則為邊緣區(qū)細(xì)胞。（5）Ｂ1細(xì)胞現(xiàn)代研究表明，Ｂ細(xì)胞在胚胎早期發(fā)育分化中，有一支不經(jīng)過骨髓發(fā)育，而進(jìn)入外周淋巴器官分化成熟為Ｂ1細(xì)胞。而經(jīng)上述各階段發(fā)育的細(xì)胞稱為Ｂ2細(xì)胞。Ｂ1細(xì)胞形態(tài)上與Ｂ2的成熟細(xì)胞不易區(qū)別。

遺傳特特點(diǎn)，在VDJ重排中，對(duì)Ｖ片段選擇有傾向性，重排后基因與胚系基因相比變異小。

免疫標(biāo)記上為CD5+、CD23-。與部分慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小細(xì)胞性淋巴瘤及套細(xì)胞淋巴瘤有關(guān)。第64頁/共76頁Ｔ細(xì)胞的早期階段：(1)Prothymocyte：譯為前胸腺細(xì)胞，亦稱中央性Ｔ淋巴細(xì)胞，是最早的Ｔ細(xì)胞性細(xì)胞，來自骨髓。遺傳標(biāo)記：一般認(rèn)為是δ和ｒ重排。此階段相應(yīng)的腫瘤為急性Ｔ細(xì)胞性白血病。(2)Prethymiccell：稱早期胸腺細(xì)胞，指的是初進(jìn)胸腺的淋巴細(xì)胞，占胸腺淋巴細(xì)胞的10%。如果此時(shí)某些細(xì)胞

TCRrδ重排成功，就此離開胸腺，不經(jīng)胸腺（皮質(zhì)－髓質(zhì)）發(fā)育。如果TCRrδ重排不成功，則接著進(jìn)行TCRαβ

重排，經(jīng)歷胸腺中分化發(fā)育。此階段相應(yīng)的腫瘤為Ｔ淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤和急性Ｔ淋巴細(xì)胞性白血病。第65頁/共76頁(3)Corticalthymiccell

皮質(zhì)胸腺細(xì)胞，占胸腺淋巴細(xì)胞的75%，完成TCRαβ重排，經(jīng)胸腺的陰性、陽性選擇，進(jìn)入骨髓。(4)Medullarthymiccell

髓質(zhì)胸腺細(xì)胞，進(jìn)入外周血成為成熟T細(xì)胞。

成熟的Ｔ細(xì)胞在外周血中，95%為TCRαβ，<5%為TCRrδ。成熟的Ｔ細(xì)胞按抗原受體基因的類型分為TCRαβ，和TCRrδ二型。前者結(jié)合免疫標(biāo)記又分為CD3+CD4+CD8-，CD3+CD4-CD8+，CD3+CD4+CD8+及CD3+CD4-CD8-四種亞型，后者又分為CD3+CD4-CD8-,CD3+CD30+,另外現(xiàn)在還認(rèn)為NK細(xì)胞是CD3-CD56+的Ｔ細(xì)胞，發(fā)生于Ｔ細(xì)胞的干細(xì)胞階段。它們相應(yīng)的腫瘤品種復(fù)雜，從外周Ｔ細(xì)胞腫瘤到胃腸道，皮膚及大細(xì)胞間變性淋巴瘤等。(幻燈)第66頁/共76頁四、淋巴增殖性疾病的基礎(chǔ)與臨床聯(lián)系一、新藥開發(fā)集中針對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的各種靶點(diǎn)第67頁/共76頁抗CD20單克隆抗體非靶向CD20的抗體蛋白酶體抑制劑組蛋白脫乙?；敢种苿﹎TOR抑制劑其他抑制劑微環(huán)境調(diào)節(jié)物雙特異性T細(xì)胞應(yīng)答劑抗腫瘤血管生成治療造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤

異基因干細(xì)胞移植（AlloSCT）

ASCT

第68頁/共76頁惡性淋巴瘤治療新藥研發(fā)

近年來，隨著對(duì)惡性淋巴瘤生物學(xué)本質(zhì)研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)了許多淋巴瘤治療相關(guān)的靶點(diǎn)、通路，也相應(yīng)地研制出了許多針對(duì)相應(yīng)靶點(diǎn)和通路的藥物。包括：（1）抗CD20單克隆抗體：(Rituximab，美羅華），Atumumab，Ofatumumab，AME-133

（2）非靶向CD20的抗體：依帕珠單抗（Epratuzumab），SGN-40（3）組蛋白去乙酰化酶抑制劑，MGCD103、Zolinza；（4）mTOR抑制劑，Temsirolimus、Everolimus、HSP-90抑制劑17AAG；（5）SYK抑制劑，R788；（6）微環(huán)境調(diào)節(jié)物，雷利度胺；（7）新的抑制劑，CMC-544（anti-CD22）、SAR-3419（anti-CD19）、SGN-35（anti-CD30）；（8）雙特異性T細(xì)胞應(yīng)答劑（Engager）。（9）抗腫瘤血管生成治療：貝伐單抗（Bevacizumab）是第一個(gè)抗VEGF的單克隆抗體這些藥物將來可能成為聯(lián)合用藥的重要組成部分。第69頁/共76頁靶向治療舉例:

抗CD20