激素類藥物3的學(xué)習(xí)材料

激素類藥物3的學(xué)習(xí)材料第1頁(yè)/共75頁(yè)月經(jīng)周期與激素變化紅色為孕激素；蘭色為雌激素第2頁(yè)/共75頁(yè)藥理作用主要用于保護(hù)妊娠；與雌激素配伍用作口服避孕藥；用于雌激素替補(bǔ)治療（作為抵消副作用的用藥）。第3頁(yè)/共75頁(yè)1903年，發(fā)現(xiàn)將受孕后的黃體移去，導(dǎo)致妊娠中止：有維持妊娠的作用；1914年，揭示黃體能抑制動(dòng)物排卵天然的避孕藥。發(fā)展概況第4頁(yè)/共75頁(yè)1934年若干研究組從孕婦尿中分離出黃體酮；1年后確定化學(xué)結(jié)構(gòu)（△4-3-酮的C-21-甾體）；第5頁(yè)/共75頁(yè)1937年，揭示純凈的黃體酮能單獨(dú)維持動(dòng)物的妊娠。除生殖系統(tǒng)外，黃體酮還是體內(nèi)生物合成皮質(zhì)激素、雄激素和雌激素的前體。第6頁(yè)/共75頁(yè)（一）黃體酮排卵后，破裂的卵泡組織形成黃體，黃體產(chǎn)生黃體酮；黃體酮和17a-羥基黃體酮口服無效；1、結(jié)構(gòu)第7頁(yè)/共75頁(yè)2、黃體酮的結(jié)構(gòu)改造孕酮類化合物失活的主要途徑6位羥基化16、17位氧化3、20二酮被還原成二醇第8頁(yè)/共75頁(yè)在睪酮的17位引入乙炔基，得到第一個(gè)口服有效的炔孕酮（妊娠素）；（1）口服孕激素口服活性比黃體酮強(qiáng)15倍；保留1/10睪酮的雄性激素活性。

第9頁(yè)/共75頁(yè)19-去甲基，得炔諾酮，口服活性比妊娠素強(qiáng)5倍；雄性激素活性僅為睪酮的1／20，治療量少有男性化副作用。第10頁(yè)/共75頁(yè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)19去甲基雄甾烷

--將乙炔基做為取代基

--A環(huán)保持△4-3-酮的結(jié)構(gòu)特征19去甲基孕甾烷

--將乙炔基做為母核的一部分雌甾烷–19無甲基第11頁(yè)/共75頁(yè)17a-羥基黃體酮：乙?；螅诜钚栽黾?，為炔諾酮的1/100；己?；螅瑸殚L(zhǎng)效孕激素，其油劑注射一次延效1月。第12頁(yè)/共75頁(yè)在17α-乙酰氧基黃體酮的基礎(chǔ)上

--在C6引入甲基，得到強(qiáng)效口服孕激素，活性是炔諾酮的20倍。（2）強(qiáng)效口服孕激素醋酸甲羥孕酮第13頁(yè)/共75頁(yè)C6引入甲基，6、7位引入雙鍵，活性是炔諾酮的12倍。醋酸甲地孕酮第14頁(yè)/共75頁(yè)C6引入氯原子，6、7位引入雙鍵，活性是炔諾酮的50倍。醋酸氯地孕酮第15頁(yè)/共75頁(yè)孕激素活性強(qiáng)：6位取代基占有a位（熱力學(xué)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)），氧化代謝速度減慢。第16頁(yè)/共75頁(yè)醋酸甲羥孕酮化學(xué)名：6a-甲基-17a-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯；安宮黃體酮。

結(jié)構(gòu)與命名：（二）代表藥第17頁(yè)/共75頁(yè)作用與用途先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)、痛經(jīng)、閉經(jīng)等；晚期乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌和腎癌，與化療藥合用，可增加療效。第18頁(yè)/共75頁(yè)（三）孕激素的構(gòu)效關(guān)系

第19頁(yè)/共75頁(yè)五、甾體避孕藥抗排卵避孕藥；改變宮頸粘液的理化性狀的避孕藥；影響孕卵在輸卵管中運(yùn)行的避孕藥；抗著床及抗早孕避孕藥。按藥理作用分類：第20頁(yè)/共75頁(yè)按劑型和給藥方式：復(fù)合避孕藥單純?cè)屑に乇茉兴幨潞蟊茉兴幍?1頁(yè)/共75頁(yè)1956年，Pincus首次用19-去甲基雄甾烷的衍生物—異炔諾酮作為口服甾體避孕藥并進(jìn)行臨床試驗(yàn)獲得成功。第22頁(yè)/共75頁(yè)合成中?；煊猩倭咳泊拼技酌眩兌壬邥r(shí)藥效下降。孕激素中加入少量雌激素—復(fù)合避孕藥（大多甾體口服避孕藥為復(fù)合物）。第23頁(yè)/共75頁(yè)左炔諾孕酮Levonorgestrel

化學(xué)名：D-（－）17-乙炔基-17-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。（一）結(jié)構(gòu)與命名：第24頁(yè)/共75頁(yè)A環(huán)保持著△4-3-酮特征；C-18引入甲基使孕激素活性增加；血漿清除率明顯比炔諾酮慢。取代基差異使其構(gòu)型變化（不是產(chǎn)生新的手性中心）（二）化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第25頁(yè)/共75頁(yè)藥用為左旋體，右旋體無效。第26頁(yè)/共75頁(yè)炔諾酮是第一個(gè)上市的19去甲基的甾體孕激素；左炔諾孕酮是在炔諾酮的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。第27頁(yè)/共75頁(yè)相同：能抑制排卵；有雄性激素作用；優(yōu)點(diǎn)：口服后吸收完全，生物利用度和孕激素活性大，抗雌激素活性增加；總體評(píng)價(jià)：藥效、藥代方面比炔諾酮有更多優(yōu)點(diǎn)及更小的副作用，使用廣泛。（三）與炔諾酮比較：第28頁(yè)/共75頁(yè)（四）合成麥克爾加成路線1：第29頁(yè)/共75頁(yè)路線2：

oppenauer第30頁(yè)/共75頁(yè)六、抗孕激素化學(xué)名：11-（4-二甲氨基苯基）-17-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮米非司酮Mifepristone（一）結(jié)構(gòu)與命名：1982年法國(guó)上市第31頁(yè)/共75頁(yè)（二）結(jié)構(gòu)特征以炔諾酮為先導(dǎo)化合物經(jīng)修飾后得到，在三個(gè)位置上進(jìn)行了修飾：在C-11位增加二甲氨基苯基；C-17a位由丙炔基代替?zhèn)鹘y(tǒng)的乙炔基；引入了△9。第32頁(yè)/共75頁(yè)由孕激素變?yōu)榭乖屑に乇３挚诜钚?、更穩(wěn)定

共軛：長(zhǎng)效、血藥峰值與劑量無關(guān)。第33頁(yè)/共75頁(yè)激素、合成激動(dòng)劑、激素拮抗劑AADD第34頁(yè)/共75頁(yè)孕激素拮抗劑，競(jìng)爭(zhēng)性地作用于PR和GR受體（同源性），具有抗孕激素和抗皮質(zhì)激素的作用；與孕激素受體的親和力比黃體酮高5倍；不影響垂體-下丘腦的分泌調(diào)節(jié)。（三）作用機(jī)制第35頁(yè)/共75頁(yè)激素未與受體結(jié)合激素與受體結(jié)合后抗孕激素與受體結(jié)合第36頁(yè)/共75頁(yè)（四）用途妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)；抗早孕時(shí)與前列腺素類藥合用，早孕婦女可獲得90%-95%的完全流產(chǎn)率。第37頁(yè)/共75頁(yè)息隱（米索前列醇+米非司酮）可用于停經(jīng)49天內(nèi)的早期妊娠用法用量：首次晚上服用一片米非司酮片，第二天早、晚上各服用一片米非司酮片。第三天早、晚各服用一片米非司酮片。第四天早上服用一片米非司酮片，一個(gè)小時(shí)之后服用三粒米索前列醇。第38頁(yè)/共75頁(yè)（五）代謝途徑

第39頁(yè)/共75頁(yè)（六）合成第40頁(yè)/共75頁(yè)（七）構(gòu)效關(guān)系第41頁(yè)/共75頁(yè)七、腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺位于腎的上內(nèi)側(cè)：髓質(zhì)分泌兒茶酚胺；皮質(zhì)合成腎上腺皮質(zhì)激素。（一）概述第42頁(yè)/共75頁(yè)早在1855年就認(rèn)識(shí)到Addison氏病與腎上腺皮質(zhì)的功能有關(guān)。1927年Rogoff和Stewart用腎上腺提取物靜脈注射治療，得到滿意的結(jié)果。1、發(fā)展概況第43頁(yè)/共75頁(yè)后來發(fā)現(xiàn)天然皮質(zhì)激素：可的松、氫化可的松、皮質(zhì)酮、11-去氫皮質(zhì)酮及17-α羥基-11-脫氧皮質(zhì)酮，生物活性較高。1953年又分離出醛固酮。第44頁(yè)/共75頁(yè)2、主要天然腎上腺皮質(zhì)激素第45頁(yè)/共75頁(yè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)具有孕甾烷的母核；有△4-3，20-二酮、21-羥基、11氧(17α-OH)同時(shí)有17α-OH和11-O為糖皮質(zhì)激素不同時(shí)有17α-OH和11-O為鹽皮質(zhì)激素第46頁(yè)/共75頁(yè)鹽皮質(zhì)激素：醛固酮及去氧皮質(zhì)酮，調(diào)節(jié)機(jī)體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡。拮抗劑-安體舒通糖皮質(zhì)激素：絕大多數(shù)皮質(zhì)激素，與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育等有密切關(guān)系。拮抗劑-米非司酮3、分類（按生理作用特點(diǎn)）第47頁(yè)/共75頁(yè)治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病如腎病型慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄖ夤芟?、藥物性皮炎）、感染性疾病，休克，器官移植的排異反應(yīng)，眼科疾病及皮膚病等疾病。4、糖皮質(zhì)激素臨床用途第48頁(yè)/共75頁(yè)輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)5、糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)Bp第49頁(yè)/共75頁(yè)北京300多名“非典”后遺癥患者仍遭病痛折磨2004年，國(guó)家衛(wèi)生部正式成立“非典”后遺癥專家組。2007年，北京市將望京醫(yī)院作為治療“非典”后骨壞死疾病的市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院。在冊(cè)的“非典”后遺癥患者大部分都得到了政府提供的免費(fèi)治療和生活補(bǔ)助。第50頁(yè)/共75頁(yè)6、相對(duì)生物活性

鈉潴留活力作為鹽皮質(zhì)激素活性大小的指標(biāo)；肝糖原沉積作用及抗炎作用作為糖皮質(zhì)激素活性大小指標(biāo)。二者互為副作用。第51頁(yè)/共75頁(yè)（二）代表藥物

1、氫化可的松Hydrocortisone

化學(xué)名：11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。（1）結(jié)構(gòu)與命名：第52頁(yè)/共75頁(yè)在肝、肌肉及紅細(xì)胞中代謝：△4，5被還原；3-酮被還原成5-孕甾類；C-20側(cè)鏈斷裂形成C-19甾體。經(jīng)葡萄糖醛酸或單硫酸酯化后從尿及膽汁中排出。（2）代謝與排泄第53頁(yè)/共75頁(yè)△4，5被還原3-酮被還原C-20側(cè)鏈斷裂第54頁(yè)/共75頁(yè)（3）糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)修飾※

C-21位C-1位C-9位C-16位C-6位結(jié)構(gòu)修飾的目的提高專屬性減少副作用第55頁(yè)/共75頁(yè)A、C-21位的修飾第56頁(yè)/共75頁(yè)醋酸氫化可的松：作用時(shí)間延長(zhǎng)、穩(wěn)定性增加；長(zhǎng)鏈脂肪酸酯，可延長(zhǎng)作用時(shí)間；多元酸單酯鹽，可制成水溶液供注射用。C-21羥基酯化：前體藥物第57頁(yè)/共75頁(yè)C-21酯衍生物第58頁(yè)/共75頁(yè)B、C-1位的修飾

C1-2位脫氫：醋酸氫化潑尼松抗炎活性增大4倍，鈉潴留作用不變、與受體的親和力提高。一些強(qiáng)效皮質(zhì)激素都采用了這一結(jié)構(gòu)修飾手段。

第59頁(yè)/共75頁(yè)C、C-9位的修飾

C-9F取代：9-氟代氫化可的松抗炎活性作用最強(qiáng)（增加10倍），鈉潴留作用增加更多（50倍），外用治療皮膚?。粚ふ抑辉黾涌寡谆钚远辉黾逾c潴留作用的新藥成為必然趨勢(shì)。第60頁(yè)/共75頁(yè)D、C-16位的修飾

據(jù)研究，16羥基代謝物：糖皮質(zhì)激素活性保留，鈉潴留作用明顯降低。C-9引入氟、在C-16上引入基團(tuán)：消除鈉潴留作用：引入C-16甲基：抗炎活性比可的松大20倍、抗風(fēng)濕性大30倍。第61頁(yè)/共75頁(yè)E、C-6位的修飾C-6位引入氟：減少C-6氧化失活醋酸氟輕松：抗炎及鈉潴留活性均大幅增加，鈉潴留活性增加得更多，外用治療皮膚過敏癥。第62頁(yè)/共75頁(yè)第63頁(yè)/共75頁(yè)2、醋酸地塞米松

DexamethasoneAcetate化學(xué)名：16-甲基-11，17，21-三羥基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯。（1）結(jié)構(gòu)與命名：第64頁(yè)/共75頁(yè)糖代謝作用很強(qiáng)，鹽代謝作用微弱；長(zhǎng)期服用可的松、醋酸潑尼松引起水腫的病人，改用本品先產(chǎn)生輕度的利尿作用?？诜褐委燂L(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和白血病等疾病。外用：濕疹、皮炎等皮膚病。（２）用途第65頁(yè)/共75頁(yè)地塞米松成酯后，親脂性增加

--軟膏滲過表皮發(fā)揮作用；C-21三甲基醋酸酯的外用抗炎活性比氫化可的松大80倍。地塞米松磷酸鈉為水溶性衍生物，作用與地塞米松相同。靜注或肌注后作用迅速，適用于危急病人的搶救，也可作為滴眼藥液。第66頁(yè)/共75頁(yè)A環(huán)的Δ4-3-酮在光催化下可轉(zhuǎn)化為B環(huán)擴(kuò)環(huán)及縮環(huán)的化合物。B環(huán)穩(wěn)定；C環(huán)于溶液狀態(tài)時(shí)能被空氣氧化：升高溫度能加速氧化反應(yīng)；自由基引發(fā)劑及紫外線加速這種氧化反應(yīng)；自由基抑制劑抑制這種氧化反應(yīng)。（3）化學(xué)穩(wěn)定性第67頁(yè)/共75頁(yè)D環(huán)17羥基及酮基醇側(cè)鏈在堿性催化下會(huì)互變成羥基醛，對(duì)于有氧和無氧的轉(zhuǎn)化都很敏感。其轉(zhuǎn)化過程如下：第68頁(yè)/共75頁(yè)（4）合成第69頁(yè)/共75頁(yè)（5）結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

第70頁(yè)/共75頁(yè)小結(jié)孕激素：黃體酮、醋酸甲羥孕酮；6位取代基對(duì)活性的影響；甾體避孕藥：左炔諾孕酮；抗孕激素：米非司酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與藥效的關(guān)系；腎上腺皮質(zhì)