烴化反應(yīng)的課件資料

烴化反應(yīng)的課件資料第1頁/共76頁

烴化劑：RX、Me2SO4、芳磺酸酯和其它酯類、ROH、醚類、烯烴類、甲醛等。

機(jī)理：多為親核取代反應(yīng)。

在藥物合成中的應(yīng)用：第2頁/共76頁抗菌藥克霉唑回流1h咪唑50~60℃115℃45℃90~100℃50℃第3頁/共76頁§2.1氧原子上的烴化反應(yīng)§2.1.1醇的O－烴化烴化劑：鹵代烴、芳基磺酸酯、環(huán)氧乙烷、烯烴等★

與鹵代烴RX反應(yīng)Bˉ：Na、NaH、NaOH等Williamson合成第4頁/共76頁1.活性：

若鹵代烴的活性不夠強(qiáng)，加入適量的KI有利于烴化反應(yīng)。SN22.反應(yīng)機(jī)理：SN2、SN1SN1第5頁/共76頁3.影響因素：

烴化劑的結(jié)構(gòu)：SN2機(jī)理的立體效應(yīng)影響較大。特別是鹵代烴的立體位阻。

SN1機(jī)理的碳正離子的穩(wěn)定性起決定作用。

該反應(yīng)不能在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行。

如何制備二叔丁醚？第6頁/共76頁

由于Cl與苯環(huán)共軛，不活潑，不易反應(yīng)，若苯環(huán)鄰對(duì)位有吸電子基，能增強(qiáng)Cl的活性。第7頁/共76頁抗組胺藥苯海拉明

醇的結(jié)構(gòu)：如何制備？烯烴＋次鹵酸第8頁/共76頁50℃、1h改進(jìn)的Williamson合成

質(zhì)子溶劑會(huì)與ROˉ發(fā)生溶劑化作用，降低的ROˉ親核活性。采用非質(zhì)子極性溶劑。

堿和溶劑：堿使ROH轉(zhuǎn)化為ROˉ，能增強(qiáng)醇的活性。第9頁/共76頁TsOR活性較高，TsOˉ是很好的離去基團(tuán)。常用于引入分子量較大的烴基。★

與芳磺酸酯反應(yīng)第10頁/共76頁★

環(huán)氧乙烷為烴化劑

酸催化：兩種開環(huán)方式。R為給電子基：R為吸電子基：第11頁/共76頁

堿催化：位阻原因

注意：反應(yīng)時(shí)，醇須過量，否則會(huì)發(fā)生聚合反應(yīng)。90％25％75％第12頁/共76頁★

烯烴為烴化劑

若烯烴結(jié)構(gòu)中的α-位有羰基、氰基、羧基和酯基等吸電子功能基時(shí)，烯鍵的活性增大，易與具有活性氫原子的化合物進(jìn)行加成，得到相應(yīng)的烴化產(chǎn)物?！?/p>

其它烴化劑1－甲基－3－對(duì)－甲苯基三氮烯第13頁/共76頁§2.1.2酚的O－烴化

反應(yīng)條件：采用氫氧化鈉或碳酸鈉(鉀)作去酸劑，不必使用金屬鈉或醇鈉。溶劑：水、醇類、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯。待反應(yīng)液接近中性時(shí)反應(yīng)即基本完成。★

鹵代烴為烴化劑79~86℃回流6小時(shí)第14頁/共76頁CH3I價(jià)格較貴?！?/p>

硫酸二甲酯為烴化劑MeOSO2OMe：活性高，價(jià)格便宜，沸點(diǎn)較高，可在高溫下進(jìn)行，但有毒。第15頁/共76頁第16頁/共76頁★

重氮甲烷為烴化劑CH2N2：易爆炸，有劇毒，需現(xiàn)制現(xiàn)用。

性質(zhì)：親核性，對(duì)酸性化合物特敏感，易質(zhì)子化生成極不穩(wěn)定的重氮鹽，是最理想的甲基化試劑。

適用于酚羥基和羧羥基氧原子上的烴化。第17頁/共76頁★

醇與DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)100℃

適用于酚羥基和伯醇的反應(yīng)。第18頁/共76頁★

烷氧磷鹽：第19頁/共76頁

位阻及螯合對(duì)烴化的影響

解決方法：1.使用強(qiáng)堿NaH或RLi在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行烴化。

2.硫酸二甲酯/碳酸鉀，以干燥丙酮為溶劑。第20頁/共76頁第21頁/共76頁§2.1.3

－OH的保護(hù)

保護(hù)基具備以下幾點(diǎn)：1.容易引入（條件溫和）；2.與被保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要發(fā)生的反應(yīng)條件，而不反應(yīng)；3.可在不損及分子其余部分的條件下除去，而且對(duì)反應(yīng)物分子不起其它作用。

缺點(diǎn)：增加額外的反應(yīng)步驟，產(chǎn)率降低?！狾H：活性基，在反應(yīng)中易破壞金屬有機(jī)試劑及還原劑中的LiAlH4等，伯醇、仲醇中的羥基易被氧化，酸酐、酰鹵等將羥基酰化。

保護(hù)方法：將羥基生成醚類衍生物及生成縮醛或酯的方法加以保護(hù)。第22頁/共76頁第23頁/共76頁§2.2氮原子上的烴化反應(yīng)§2.2.1

氨及脂肪胺的N-烴化反應(yīng)

烴化劑：RX、R2SO4。

由于原料配比，反應(yīng)溶劑、添加的鹽類以及鹵烷烴的結(jié)構(gòu)不同，影響反應(yīng)速度或生成產(chǎn)物。第24頁/共76頁40℃★

伯胺（RNH2）的制備1.Gabriel合成第25頁/共76頁高溫

2.環(huán)六亞甲基四胺(烏洛托品)：堿性第26頁/共76頁3.由芐胺制備第27頁/共76頁

4.

還原烴化注意：氨要過量。適用于5個(gè)碳原子以上的脂肪醛?！?/p>

仲胺（R2NH）的制備1.利用立體位阻較大的仲鹵代烴與胺反應(yīng)。第28頁/共76頁2.用磺酰鹵（或磺酸酐）制備水解3.用亞磷酸二酯制備第29頁/共76頁4.還原烴化★

叔胺（R3N）的制備1.由仲胺制備第30頁/共76頁2.還原烴化

甲醛的活性大，位阻小，反應(yīng)容易進(jìn)行。對(duì)于酮，由于其空間位阻大，影響產(chǎn)物的產(chǎn)率。第31頁/共76頁§2.2.2

芳香胺及雜環(huán)胺的N-烴化反應(yīng)★

芳香胺的制備1.芳香仲胺的制備Ullmann反應(yīng)第32頁/共76頁第33頁/共76頁Schiff’s堿第34頁/共76頁2.芳香叔胺的制備還原烴化法★

雜環(huán)胺的制備

氨基在氮原子的鄰、對(duì)位時(shí)，堿性較弱。第35頁/共76頁第36頁/共76頁§2.3.1傅－克烷基化反應(yīng)

在路易斯酸的催化下，芳環(huán)上引入烴基的反應(yīng)。

烴化劑：鹵代烴、醇、醚、烯等。

催化劑：路易斯酸、質(zhì)子酸。冠脈擴(kuò)張藥哌克昔林(Perhexiline，)的中間體二苯酮10℃§2.3碳原子上的烴化反應(yīng)第37頁/共76頁★

反應(yīng)機(jī)理無水AlCl324~28℃鎮(zhèn)痛藥延胡索乙素的中間體第38頁/共76頁

影響因素：(1).芳環(huán)的結(jié)構(gòu)

環(huán)上有給電子取代基，有利于烴化反應(yīng)；

環(huán)上有吸電子取代基，不易發(fā)生烴化反應(yīng)；第39頁/共76頁第40頁/共76頁

缺點(diǎn)：由于初生成的烷基苯比未取代的原料更容易發(fā)生烷基化反應(yīng)，因此反應(yīng)不易停留在單取代階段，而是進(jìn)一步形成多取代產(chǎn)物，難于分離提純，為了盡量減少多取代產(chǎn)物的形成，往往加入大大過量的芳烴和采用較低的反應(yīng)溫度。

烴化劑RX的活性取決于R的結(jié)構(gòu)和X的性質(zhì)。(2).烴化劑的結(jié)構(gòu)RF＞RCl＞RBr＞RIR相同時(shí)，RX的活性次序：

鹵原子相同，R不同時(shí)，其活性次序?yàn)椋旱?1頁/共76頁(3).催化劑路易斯酸：AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>SnCl4>TiCl4>ZnCl2質(zhì)子酸：HF>H2SO4>P2O5>H3PO41.無水AlCl3：活性強(qiáng)，價(jià)格便宜。但不能催化多π電子的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩等、含醚基，烯丙基的芳環(huán)烴化反應(yīng)。

注意：2.無水AlCl3催化醇時(shí)量要多，因?yàn)榇寂c之發(fā)生反應(yīng)。3.烯、醇的催化常用BF3、HF。第42頁/共76頁★

烴基的異構(gòu)化

當(dāng)使用三個(gè)或三個(gè)以上的直鏈鹵代烴、烯烴、醇為烷基化試劑時(shí)，會(huì)發(fā)生碳鏈異構(gòu)現(xiàn)象。

影響因素：溫度，催化劑的活性、用量，烴化劑的結(jié)構(gòu)。第43頁/共76頁★

烴基的定位

苯環(huán)上有給電子取代基，取代位置在鄰、對(duì)位。

苯環(huán)上有吸電子取代基，取代位置在間位。

傅—克烷基化反應(yīng)的定位在低溫、低濃度、弱催化劑以及反應(yīng)時(shí)間較短的情況下，烴基進(jìn)入的位置遵循親電取代反應(yīng)規(guī)律。但如不在上述條件，烴基進(jìn)入的位置往往缺乏規(guī)律。第44頁/共76頁

烷基化反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)，烷基可從一個(gè)分子轉(zhuǎn)移到另一個(gè)分子，或在苯核上從一個(gè)位置轉(zhuǎn)移到另一位置。因此烷基化反應(yīng)可在動(dòng)力學(xué)控制下，或在熱力學(xué)控制下，得到不同的產(chǎn)品。溫和的反應(yīng)條件，有利于動(dòng)力學(xué)控制的產(chǎn)品的形成。80～100℃第45頁/共76頁

其它鹵化劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、多鹵代烴。第46頁/共76頁§2.3.2炔烴的烴化C－H的解離度小，sp3、sp2、sp雜化的碳原子形成的C－H的酸度不同。sp雜化的碳原子形成的C－H的酸性最強(qiáng)。

1.RX：需采用β位無側(cè)鏈伯鹵代烴，純RBr；

烴化劑：硫酸二烷基酯、RX第47頁/共76頁

反應(yīng)條件：無水條件。2.硫酸二烷基酯

格氏試劑一般以乙醚為溶劑。第48頁/共76頁§2.3.3烯丙位、芐位的C－烴化由于Z的誘導(dǎo)效應(yīng)或共軛效應(yīng)，能穩(wěn)定碳陰離子。Z：羰基、硝基、氰基、乙炔基、烯基、酯基、芳環(huán)等。

在強(qiáng)堿作用下能形成碳負(fù)離子。

強(qiáng)堿：NaNH2；醇鈉；C-離子的形成：1.鄰位基團(tuán)的影響；2.外界條件。第49頁/共76頁

二異丙胺基鋰（LDA），強(qiáng)堿，有較大的空間位阻，選擇性好。第50頁/共76頁§2.3.4羰基化合物的α位C－烴化1.活潑亞甲基化合物的C－烴化

吸電子基團(tuán)越強(qiáng)，則亞甲基上的H的酸性越大。第51頁/共76頁

β－酮酸、丙二酸不穩(wěn)定，易脫出二氧化碳生成酮及各種羧酸。第52頁/共76頁

常見的烴化劑為芐鹵、烯丙基鹵化物、伯鹵代烴及伯醇磺酸酯。為什么仲鹵代烴，叔鹵代烴很少作為烴化劑？

溶劑的影響：。

極性非質(zhì)子溶劑既有利于碳負(fù)離子的離解，又不影響負(fù)電荷的活性，可大大提高反應(yīng)速率。DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸胺等。第53頁/共76頁

堿：醇鈉（EtONa、t-BuOK、i-PrONa、NaH），二乙丙氨基鋰。

可引入兩個(gè)烴基。1.引入兩個(gè)不同的伯烴基先引入較大的伯烴基，后引入較小的伯烴基；2.引入一個(gè)伯烴基，一個(gè)仲烴基先引入伯烴基，再仲烴基；3.引入兩個(gè)仲烴基空間位阻大，產(chǎn)率低。第54頁/共76頁2.醛、酮、羧酸衍生物的α－C烴化酮:

酸性弱，需強(qiáng)堿形成碳負(fù)離子，但選擇性差。

動(dòng)力學(xué)控制：涉及化學(xué)反應(yīng)速率問題；

熱力學(xué)控制：涉及化學(xué)反應(yīng)平衡即穩(wěn)定性問題。第55頁/共76頁熱力學(xué)控制產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)控制產(chǎn)物

熱力學(xué)控制條件：質(zhì)子溶劑，酮過量；

動(dòng)力學(xué)控制條件：低溫、強(qiáng)堿，非質(zhì)子溶劑，酮不過量。第56頁/共76頁-78℃25℃

提高不對(duì)稱酮的選擇性的方法：1.少取代烯醇負(fù)離子可用不對(duì)稱酮與高位阻的堿作用制得。2.高取代的烯醇負(fù)離子可由三甲基硅醚在氨基鈉作用下制得。第57頁/共76頁醛:烴化時(shí)，容易發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)，應(yīng)用較少。

酯:α－氫的活性較醛、酮弱，但用二烴基胺類的堿反應(yīng)時(shí)，可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的負(fù)碳離子。-33℃-33℃

寫出下列酮式結(jié)構(gòu)的可能烯醇鹽結(jié)構(gòu)，哪一種是穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，哪一種是動(dòng)力學(xué)控制的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)？第58頁/共76頁3.烯胺的C－烴化

兩可親核試劑

除水：TiCl4作用脫水劑或恒沸蒸餾法。

也可采用N-三甲基硅烷胺與羰基化合物反應(yīng)：第59頁/共76頁水解

烯胺烴化的優(yōu)點(diǎn)：1.不需堿性催化，可避免由于堿性催化劑所引起的自身縮合等副反應(yīng)。2.不對(duì)稱酮烴化時(shí)能區(qū)域選擇性地發(fā)生在少取代的α－碳上，而堿催化烴化一般得到混合物。第60頁/共76頁§2.3.5相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng)

兩種反應(yīng)物分別處于兩種不相溶地的溶液中時(shí)，彼此不能反應(yīng)，但加入相轉(zhuǎn)移催化劑，由于它的作用，反應(yīng)立即迅速進(jìn)行。

相轉(zhuǎn)移催化劑的作用：使反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相，與該相中的另一反應(yīng)物作用得到產(chǎn)物。有機(jī)相水相第61頁/共76頁有機(jī)相水相

常見的相轉(zhuǎn)移催化劑：

季胺鹽、季磷鹽、季砷鹽、冠醚、第62頁/共76頁§2.3.6有機(jī)金屬化合物在C-烴化中的應(yīng)用1.格式試劑(RMgX)

制備：RX＋Mg—RMgX乙醚為溶劑

性質(zhì)：1）與含活性質(zhì)子的物質(zhì)反應(yīng)2）與鹵代烴反應(yīng)3）與羰基化合物反應(yīng)第6