藥化藥物及制劑上的化學(xué)問(wèn)題

藥化藥物及制劑上的化學(xué)問(wèn)題第1頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.3酸堿成鹽

臨床最常用鹽是鈉鹽

(鈣，鉀，鎂鹽）和鹽酸（硫酸，磷酸，氫溴酸，馬來(lái)酸，草酸）鹽。

1.3.1決定選擇

鹽類型的因素pKa第2頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二pH鹽的pH值可以按以下公式，在制備前進(jìn)行估算：例如鎮(zhèn)靜劑氯二氨平呈弱堿性（pKa=4.6）濃度為50mg/ml(0.167mol/L)的鹽酸溶液，其pH值約為2.7如果制成醋酸鹽意義很小。有以下三個(gè)原因：醋酸的pKa與堿性藥物的pKa相近等摩爾堿和醋酸形成pH值約為4.78的鹽溶液，堿的溶解度僅為4mg/ml.這對(duì)成鹽來(lái)說(shuō)，毫無(wú)意義如使用固體醋酸鹽，與水貨濕空氣接觸，釋放出揮發(fā)性醋酸，這樣就只剩下固體藥物第3頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

同離子效應(yīng)體內(nèi)富含氯和鈉離子，提高了鹽酸鹽和鈉鹽的制備效率。但這同樣也帶來(lái)負(fù)面效應(yīng)，其中之一就是抑制鹽的溶解，尤其是對(duì)固有溶解度處于中低水平的鈉鹽和鹽酸鹽。例如：鹽酸特非那定水溶液在pH值為5時(shí)的溶解度為2mg/ml,加入0.05mol/L的NaCl后，由于同離子效應(yīng)，溶解度降低到原來(lái)的1/10.

雙氯芬酸鈉在水中的溶解度為21.3mg/ml,而在生理鹽水中。只有6.7mg/ml.通常脂肪族胺鹽酸鹽有很高的溶解度，而脂環(huán)族和芳雜環(huán)類含氮堿的鹽酸鹽溶解度較低。受同離子效應(yīng)影響，甚至?xí)霈F(xiàn)在鹽酸鹽溶解度低于游離堿的情況。一旦有幾種鹽可供選擇，實(shí)驗(yàn)證明溶解度高的鹽

將被選中。第4頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

鹽的溶解度通過(guò)改變鹽的形式來(lái)改變堿性藥物的性質(zhì)取決于：1.藥物離子間的相互作用；2.固體鹽本身與其晶格內(nèi)的反離子間真的作用；3.各種離子與水的作用第5頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二接上表第6頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.4制備固體鹽1.4.1制備原理及技巧例如第7頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.4.2固體鹽的性質(zhì)多態(tài)性和水合作用

可以形成多種晶型，即多態(tài)性。各晶型性質(zhì)不同。

如果溶劑是水，可以形成水合物。

因此要盡可能選用熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型，水合物或脫水物?；瘜W(xué)穩(wěn)定性

成鹽能對(duì)化合物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。如果無(wú)意選了一種具有潛在活性的成鹽試劑，最終形成的鹽會(huì)在一定條件下分解掉。如：可待因的磷酸鹽和硫酸鹽在室下，儲(chǔ)存壽命相差懸殊：其中磷酸鹽水溶液為1.1年，而硫酸鹽推算為44年。(磷酸根可能催化可待因的降解）第8頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.5選擇最佳鹽的標(biāo)準(zhǔn)第9頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.通過(guò)增溶基團(tuán)的共價(jià)結(jié)合制備水溶性化合物2.1增溶戰(zhàn)略通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，在藥物分子中引入一個(gè)增溶側(cè)鏈，可以將水不溶的藥物轉(zhuǎn)為水溶性藥物。增溶基團(tuán)連接在什么部位增溶側(cè)鏈只能連在藥物-受體相互作用無(wú)關(guān)的部位，否則，造成藥物失活。——OH,NH,SH,酸性CH,COOH:親核或堿性反應(yīng)——芳香雙鍵：親電反應(yīng)——羰基，C-C雙鍵：親核反應(yīng)

應(yīng)該用什么樣的增溶基團(tuán)注意側(cè)鏈的大小和性質(zhì)

增溶基團(tuán)如何連接可逆性的連接：可以作為前藥對(duì)待，常用基團(tuán)為：酯，肽，葡萄糖苷不可逆的連接：通過(guò)N-,O-烷基化，C-C鍵的形成完成。結(jié)合的側(cè)鏈可以是堿性的，也可以是酸性或中性的。

第10頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二大小增溶基團(tuán)酸性可離子化基團(tuán)（如羧酸）：不該變藥理性質(zhì)。溶血作用，礦物質(zhì)超量堿性可離子化基團(tuán)（取代胺）：成鹽好。有可能改變藥理作用。非離子化基團(tuán)（多羥基化側(cè)鏈）：適于注射劑的制備。成本增加，

藥物結(jié)晶性降低。第11頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.2酸性增溶基團(tuán)2.2.1直接引入酸性官能團(tuán)第12頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.2.2通過(guò)OH-和NH-基團(tuán)的烷基化引入酸性側(cè)鏈第13頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.2.3通過(guò)OH-和NH-基團(tuán)的?；胨嵝詡?cè)鏈第14頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.3堿性增溶基團(tuán)2.3.1直接引入堿性官能團(tuán)通過(guò)交換反應(yīng)或Mannich反應(yīng)，叔胺可以被直接引入碳骨架上第15頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.3.2醇羥基與增溶基團(tuán)的結(jié)合醇羥基與二烴基甘氨酸或其類似物的酯化是醇類化合物最常用的增溶方法。第16頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.3.3酸性NH與增溶基團(tuán)的結(jié)合2.3.4堿性NH2基團(tuán)與增溶基團(tuán)的結(jié)合堿性NH2基團(tuán)與常見的氨基酸結(jié)合形成肽，是含NH2基團(tuán)化合物的適當(dāng)增溶方法氨基酸類似物與原藥相比雖然體外活性較低，但體內(nèi)卻具有同等或同等以上的效果。第17頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.3.5羧基官能團(tuán)與增溶基團(tuán)的結(jié)合氨基醇類化合物的羧酸酯通常易水解，最好與氨烷基胺形成酰胺7-乙基喜樹堿衍生物帶二甲胺乙基酰胺側(cè)鏈的活性優(yōu)于內(nèi)酯環(huán)開環(huán)形成的鈉鹽第18頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.4非離子化增溶基團(tuán)2.4.1乙醇酸基和丙三基側(cè)鏈

這種側(cè)鏈常見于經(jīng)典藥物中第19頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.4.2聚氧乙烯衍生物第20頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.4.3葡萄糖苷及其相關(guān)物第21頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

3.解決藥物制劑的化學(xué)方法Youmayreadilyinferthatsuchsubstancesasagreeablytitillatethesense(ofsmell)arecomposedofsmoothroundatoms.Thosethatseembitterandharsharemovetightlycompactedofbookedparticlesandaccordinglyteartheirwayintooursenseandrendourbodiesbytheirinroads.

Lucreius,47BC新藥研發(fā)的最終階段，即制劑的開發(fā)階段是制劑學(xué)家的任務(wù)，但化學(xué)家也不能忽視他們自身的作用。提高化合物的穩(wěn)定性藥物最常見的分解途徑有：水解，氧化，光化降解，外消旋化，熱分解，化學(xué)相互作用和微生物降解。通常制劑工藝可以克服部分。如無(wú)水溶劑的使用；惰性氣體或抗氧劑的加入等。然而要獲得滿意的藥物制劑，有時(shí)需要采用化學(xué)衍生法。第22頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PGE2化學(xué)不穩(wěn)定，易脫水生成PGA2.液體，難操作?？s酮衍生物：良好的固態(tài)穩(wěn)定性，前藥，可口服。

酚酯衍生物良好晶體，穩(wěn)定室溫可儲(chǔ)存2年例1.第23頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二例2.例3.毛果蕓香堿的內(nèi)酯環(huán)易水解開裂，生物電子等排體活性相當(dāng)，但較穩(wěn)定。環(huán)絲酰胺易發(fā)生二聚反應(yīng)，與乙酰丙酮可形成可逆性縮合物，可克服該聚合傾向第24頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二改善肽及蛋白質(zhì)制劑的穩(wěn)定性常用方法有肽鍵的電子等排體，N-甲基化，使用非天然D-氨基酸等簡(jiǎn)單衍生物法N-乙?；?，可以很好地保護(hù)脯氨酰肽鍵內(nèi)切酶的水解代謝穩(wěn)定性提高6倍。咪唑啉的形成，提高了對(duì)氨基肽酶的抵抗力第25頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二液晶晶型的處理多晶現(xiàn)象闡明了一種固體化合物可以多種晶型存在，而不同的晶型具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。所以生產(chǎn)中，必須選擇最適固體形態(tài)。某些結(jié)晶狀態(tài)是亞穩(wěn)態(tài)（metastablestate)可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁煌锢砘瘜W(xué)性質(zhì)的更穩(wěn)定的狀態(tài)。這種轉(zhuǎn)變分為2類。1.可逆性雙向轉(zhuǎn)變；2.不可逆單向轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變比較常見。一種化合物的不同晶型可用熔點(diǎn)，溶解度，掃描量熱法，熱解重量法，紅外光譜，X-射線粉末衍射和掃描電鏡加以區(qū)別。新生霉素的酸性非晶型固體，可以轉(zhuǎn)化為溶解度很小的結(jié)晶狀態(tài)，

因而其混懸液投藥困難。純藥物的噴霧干燥通常可得溶解度提高的非晶型產(chǎn)品，加入輔助成分制成均質(zhì)分散的固體藥物。氯喹二磷酸酯的水合結(jié)晶物，在高溫條件下儲(chǔ)存可形成無(wú)水氯喹二磷酸酯。

原料藥研磨也易引起脫水。無(wú)水的氯喹二磷酸酯在相對(duì)濕度較高的條件下，可轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌闲问?。?6頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二提高熔點(diǎn)固體藥物穩(wěn)定，易生產(chǎn)。是目前廣泛的給藥途徑。形成鹽或復(fù)合物：抗組胺藥，精神抑制藥，局麻藥等許多堿性藥物多是油狀液體形成共價(jià)衍生物：用共價(jià)鍵將液體活性成分與無(wú)毒性分子結(jié)合起來(lái)，形成易于結(jié)晶的物質(zhì)引入對(duì)稱中心：對(duì)稱化合物比非對(duì)稱化合物有較高熔點(diǎn)。對(duì)于藥物制劑，可以利用制備孿藥的方法得到對(duì)稱性。水合氯醛是以低熔點(diǎn)的固體，與安替比林可形成無(wú)臭味的2:1晶體復(fù)合物。第27頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胃腸道刺激和注射疼痛減輕胃腸道刺激

化學(xué)制劑法主要是消除含有酚羥基或酸性基團(tuán)藥物的直接刺激作用。例如：a.從水楊酸到阿司匹林

b.另一種方法是作成碳酸酯。碳酸酯在體內(nèi)可迅速水解釋放出原藥物。由于碳酸酯的疏水性，可在腸道的大部分領(lǐng)域吸收，從而降低其局部刺激作用。

c.對(duì)于非甾體抗炎藥來(lái)說(shuō)，其甘油酯刺激性較低.

吲哚美辛與羥基乙酸形成酯，與絲氨酸形成肽，來(lái)降低致潰瘍作用。減輕注射疼痛引起注射疼痛的因素中，最重要的是藥物在水介質(zhì)中的溶解性，注射液的粘度，pH值，滲透性，注射量，部位，患者的耐受性，注射技術(shù)等。通過(guò)形成復(fù)合物來(lái)掩蓋刺激性藥物，可以避免注射部位藥物活性成分濃度過(guò)高。

葡萄糖酸鈣（乙酰丙酸鈣），枸櫞酸山梨醇鐵可以降低游離鐵鈣的濃度。

增加水溶性的方法第28頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二降低不良器官感覺性質(zhì)氣味碘仿由于其氣味，在臨床中幾乎不被使用碘仿碘代堿式培酸鉍喹碘仿斯特羅散氯化硫胺具有輕微的令人不愉快的氣味，混入小兒復(fù)合維生素常引起嘔吐。單磷酸酯，無(wú)任何氣味，且穩(wěn)定性提高。氯化硫胺水合氯醛與安替比林的2:1復(fù)合物無(wú)味，無(wú)刺激性第29頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二味道對(duì)藥物制劑來(lái)說(shuō)，主要是掩蓋某些小兒口服制劑的苦味。如含有抗生素的混懸液和糖漿劑a.形成難溶性鹽或酯，或引入親水性基團(tuán)，將藥物的溶解度降到味覺受體的活化閾值以下?？辔端幬镫y溶性鹽或酯第30頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二b.通過(guò)非營(yíng)養(yǎng)甜味劑，改變藥物分子的形狀或電勢(shì)甜味劑：Suosan甜味拮抗劑能抑制對(duì)各種甜味劑的反應(yīng)，對(duì)酸味和咸味無(wú)效果。能拮抗咖啡因，奎寧和柑皮苷等的苦味反應(yīng)超級(jí)甜味劑140002800010000蔗糖1第31頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二味覺-結(jié)構(gòu)關(guān)系的定性和經(jīng)驗(yàn)規(guī)則第32頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

4.環(huán)糊精改變藥物性質(zhì)4.1環(huán)糊精