萘普生的生產(chǎn)工藝原理

萘普生的生產(chǎn)工藝原理第1頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第2頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17一、萘普生簡(jiǎn)介本品為S構(gòu)型，白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭，無(wú)味。溶于甲醇和氯仿，不溶于水。萘普生為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有明顯抑制前列腺素合成的作用，并可穩(wěn)定溶酶體活性。具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國(guó)Syntex公司開(kāi)發(fā)，1976年在美國(guó)上市，1994年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的主要品種。第一節(jié)概述第3頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第4頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應(yīng)合成法第5頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（１）在制備11-8時(shí)，可能有哪些副產(chǎn)物？如何避免？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進(jìn)行乙?；章视兴岣?。2、在萘環(huán)的1位先引入保護(hù)基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；?，可大幅度提高收率。乙?；赡墚a(chǎn)物：１位異構(gòu)體避免措施：第6頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（２）Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時(shí)，常會(huì)有11-8副產(chǎn)物生成。第7頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17工藝路線評(píng)價(jià):優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點(diǎn)：制備11-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制，所用溶劑毒性大。第8頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/172、氰乙酸乙酯縮合法總結(jié)：原料易得，但步驟長(zhǎng)，反應(yīng)操作繁瑣，收率較低。第9頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/173、腈醇法總結(jié)：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時(shí)，氰化鈉劇毒。第10頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/174、二氯卡賓法總結(jié)：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。第11頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/175、羰基加成法評(píng)價(jià)：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性好！第12頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？首先發(fā)生的是a-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.第13頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/172、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯?？偨Y(jié)：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國(guó)內(nèi)已經(jīng)成功應(yīng)用于生產(chǎn)。第14頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線第15頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法第16頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/172、直接羧烷基化法總結(jié)：本法路線簡(jiǎn)捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，

位置異構(gòu)體難以避免。第17頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17小結(jié)：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產(chǎn)。第18頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結(jié)晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學(xué)純度大于98%）總結(jié)：本法操作簡(jiǎn)單，但是經(jīng)過(guò)酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總收率較低。第19頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/172、生物酶法利用生物酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離?？偨Y(jié)：本法立體選擇性強(qiáng)，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應(yīng)用前景。但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要取決于酶的成本及其回收利用。第20頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/173、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離總結(jié)：色譜分離法具有快速、準(zhǔn)確、靈敏度高的特點(diǎn)。但是需要特定設(shè)備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價(jià)格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。第21頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/174、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（±）-萘普生加入光學(xué)拆分劑（手性有機(jī)含氮堿）兩種非對(duì)映體鹽利用溶解度之差進(jìn)行分離得到左旋體和右旋體總結(jié)：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。第22頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17三、萘普生的不對(duì)稱合成1、分子內(nèi)的不對(duì)稱誘導(dǎo)合成評(píng)價(jià)：L-酒石酸酯價(jià)廉易得，各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高而且光學(xué)收率也很高。國(guó)外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。第23頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/172、不對(duì)稱催化合成（1）不對(duì)稱氫化第24頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（2）不對(duì)稱的甲?；?5頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17小結(jié)：目前應(yīng)用不對(duì)稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對(duì)稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高、環(huán)保問(wèn)題易解決等優(yōu)點(diǎn)。因此，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)效益，還是從環(huán)境保護(hù)來(lái)看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生的最佳選擇。第26頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第27頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？第28頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（二）可能的副產(chǎn)物分析：因?yàn)?位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子首先進(jìn)攻1位碳。然后，很快失去一個(gè)質(zhì)子，得１－氯－２－甲氧基萘。第29頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評(píng)價(jià)：此法在1位上引入封閉基團(tuán)氯原子，丙?；荒芤氲?位，高收率生成6位丙?；a(chǎn)物。第30頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（二）反應(yīng)條件及影響因素1、反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行2、本反應(yīng)選擇硝基苯作為溶劑，反應(yīng)效果好，并且有利于萘環(huán)6位?；a(chǎn)物的形成第31頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備（一）工藝原理第32頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17反應(yīng)機(jī)理分析：副產(chǎn)物分析：第33頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧己環(huán)的制備（一）工藝原理第34頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（二）反應(yīng)條件及其影響因素本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率？答：新戊二醇應(yīng)過(guò)量，以保證反應(yīng)完全，酮與新戊二醇配比為１:１.５,。此外，反應(yīng)時(shí)間直接決定縮酮反應(yīng)是否完全，縮酮不完全對(duì)萘普生的質(zhì)量和收率均有很大影響。生產(chǎn)中以ＴＬＣ跟蹤指示反應(yīng)終點(diǎn)。第35頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17五、（±）-萘普生的制備（一）工藝原理第36頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17反應(yīng)機(jī)理分析：第37頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（二）反應(yīng)條件及影響因素（1）重排反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行（2）催化劑對(duì)重排反應(yīng)的影響催化劑可以是Ａｇ＋，Ｃｕ＋，鹵化鋅，氧化鋅，羧酸鋅鹽，氧化亞銅和乙酸鉀等。第38頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（三）離去基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響在2-鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的鹵素離去基的活性是：I>Br>Cl離去基團(tuán)活性越高，越有利于芳基遷移。同時(shí)，催化劑能強(qiáng)化離去基的吸電子效應(yīng)，從而加速離去基的離去。第39頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（四）縮酮結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易于重排的SP3雜化碳原子，然后通過(guò)路易斯酸對(duì)ａ－取代基的碳－雜鍵的極性作用，促使１,２－芳基遷移。第40頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17副產(chǎn)物分析：重排時(shí)也可以發(fā)生縮酮烷氧基的遷移第41頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產(chǎn)物，反應(yīng)收率很高環(huán)狀縮酮不發(fā)生烷氧基遷移，是因?yàn)橄喈?dāng)于由六元環(huán)向七元環(huán)的擴(kuò)環(huán)，這對(duì)烷氧基遷移是不利的過(guò)程。第42頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17（五）芳基遷移對(duì)反應(yīng)的影響1,2-芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大，越易遷移，重排收率較高。第43頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2023/4/17六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-B第44頁(yè)，共46頁(yè)