肝的生物化學(xué)

肝的生物化學(xué)第1頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二(CharactersofLiverinMaterialMetabolism)

第一節(jié)肝的物質(zhì)代謝特點

一、肝可維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應(yīng)。二、肝是酮體生成的器官，但不能利用酮體。四、肝是VitA、VitE、VitK和Vit

B12的主要儲存場所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要場所。五、肝是激素的滅活的重要場所。三、肝是合成尿素的主要場所；是合成的大部分血漿蛋白質(zhì)的重要場所。第2頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用(BiotransformationFunctionofLiver)一、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

(一)什么是生物轉(zhuǎn)化內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)

非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使其毒性降低、極性或活性改變，易于排出體外的這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用。(二)生物轉(zhuǎn)化對象※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用第3頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)主要類型(一)第一相反應(yīng)1.氧化反應(yīng)(1)加單氧酶系最重要的是微粒體內(nèi)依賴P450的加單氧酶，由CytP450、NADPH、NADPH-CytP450還原酶組成。能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。產(chǎn)物為羥化物或環(huán)氧化物。RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O催化的主要反應(yīng)：第4頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二RH·P450·Fe3+·O2_H++NADPHNADP+FAD2(Fe2S2)2+2(Fe2S2)3+FAD·2H2e-R-OHH2O2H+P450·Fe3+RHRH·P450·Fe3+RH·P450·Fe2+O2RH·P450·Fe2+·O2RH·P450·Fe2+·O2加單氧酶反應(yīng)第5頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二(2)單胺氧化酶系(monoamineoxidase,MAO)

存在于線粒體內(nèi)，可催化胺類生成相應(yīng)的醛類。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脫氫酶系

醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成醛；醛脫氫酶(ALDH)

催化醛類生成酸，分別存在于胞液和線粒體中

。催化的主要反應(yīng)：CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸第6頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二2.還原反應(yīng)3.水解反應(yīng)硝基還原酶類偶氮還原酶類硝基苯亞硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胺OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+CH3COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸第7頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)(1)葡萄糖醛酸基的直接供體是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。

(二)第二相反應(yīng)(2)反應(yīng)由葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UGT)催化。第8頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二2.硫酸結(jié)合反應(yīng)(1)硫酸供體是3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)(2)反應(yīng)由硫酸轉(zhuǎn)移酶

催化。雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3.?；磻?yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶ANOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3CO~CoAHS~CoA++第9頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺S-腺苷蛋氨酸NCONH2++甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素

年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等均可影響生物轉(zhuǎn)化。第10頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)膽汁酸代謝(MetabolismofBileAcids)膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。一、膽汁酸的分類游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)

(一)按結(jié)構(gòu)分

第11頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二1.游離膽汁酸例：膽酸HCOOHOHOHOH312724例：鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724第12頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二2.結(jié)合膽汁酸例：牛磺膽酸HCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨膽酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724第13頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二(二)按來源分初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)1.初級膽汁酸

是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。2.次級膽汁酸

在腸道細菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第14頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二膽酸HCOOHOHOHOH312724初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧脫氧膽酸HCOOHOHOH312724第15頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧石膽酸HCOOHOH312724第16頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二二、膽汁酸的代謝(一)初級膽汁酸的生成1.部位肝細胞的胞液和微粒體中2.原料膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。限速酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7α-羥化酶3.過程第17頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二(二)次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)1.部位小腸下段和大腸2.過程初級膽汁酸次級膽汁酸腸道細菌

水解脫羥3.膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。4.膽汁酸腸肝循環(huán)的意義

將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的需要。第18頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程第19頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二三、膽汁酸的功能(一)促進脂類的消化與吸收

立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面。(二)抑制膽汁中膽固醇的析出

膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值≥10︰1，比值小于10時可導(dǎo)致結(jié)石形成。疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3第20頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)血紅素代謝(Metabolismofheme)

血紅素(heme)是一種鐵卟啉化合物，它是血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化物酶等的輔基。

一、血紅素的生物合成

合成血紅素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰輔酶A和Fe2+，合成的起始和終止階段均在線粒體，而中間階段在胞液中進行。(一)合成原料及部位

第21頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二(二)合成過程－－可分為四個階段1.δ-氨基-γ-酮戊酸的生成在線粒體內(nèi)，琥珀酰輔酶A與甘氨酸縮合生成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminolevulinicacid，ALA)。+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH合酶COOHCH2CH2COSCoA

ALA合酶是血紅素合成的限速酶，受血紅素反饋調(diào)節(jié)。琥珀酰輔酶A甘氨酸ALA第22頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二ALA生成后從線粒體進入胞液，在ALA脫水酶(又稱膽色素原合酶)的催化下，2分子ALA脫水縮合生成1分子膽色素原（PBG）。2．膽色素原的生成

2H2ONH2NOOHOOHHALA脫水酶COOHNH2COCH2CH2CH2COOHCOCH2CHCH2HNHHALAALAPBG第23頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二

在胞液中4分子膽色素原經(jīng)尿卟啉原Ⅰ同合酶(又稱膽色素原脫氨酶)催化下脫氨生成線狀四吡咯，后者在尿卟啉原Ⅲ同合酶催化下，環(huán)化生成尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)。UPGⅢ經(jīng)UPGⅢ脫羧酶催化，最終生成糞卟啉原Ⅲ。3.尿卟啉原Ⅲ與糞卟啉原Ⅲ的生成

糞卟啉原Ⅲ擴散進入線粒體，經(jīng)糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶和原卟啉原Ⅸ氧化酶催化生成原卟啉Ⅸ，后者在亞鐵螯合酶催化下，與Fe2+螯合生成血紅素。血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)運到胞液，在骨髓的有核紅細胞及網(wǎng)狀紅細胞中，與珠蛋白結(jié)合成為血紅蛋白。

4.血紅素的生成

第24頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二A：-CH2COOHP：-CH2CH2COOHM：-CH3V：-CH=CH2血紅素生物合成過程第25頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二1.ALA合酶是血紅素合成的限速酶，血紅素生成過多時，可氧化生成高鐵血紅素強烈抑制ALA合酶。此外，鉛可抑制ALA脫水酶和亞鐵螯合酶，導(dǎo)致血紅素合成的抑制。(三)血紅素生物合成的調(diào)節(jié)2.促紅細胞生成素

(EPO)缺氧可誘導(dǎo)EPO基因的表達產(chǎn)生EPO，促進血紅素和Hb的合成。

3.性激素性激素是血紅素合成的促進劑，能誘導(dǎo)ALA合酶，從而促進血紅素的合成。

4．殺蟲劑、致癌物及藥物

均可誘導(dǎo)肝ALA合酶的合成。第26頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二二、血紅素的分解代謝

血紅素在體內(nèi)分解代謝的主要產(chǎn)物是膽色素(bilepigment)。它包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等。除膽素原外，其余均具有顏色，正常時主要隨膽汁而排出體外。膽紅素是膽汁中的主要顏色，呈橙黃色，具有毒性，可引起腦組織不可逆的損害。(一)膽紅素的生成1.生成部位在肝、脾、骨髓單核-巨噬細胞系統(tǒng)的微粒體與胞液中。第27頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二2.膽紅素來源于體內(nèi)的鐵卟啉化合物Hb、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。

3.正常人每天約生成250~350mg膽紅素，約80％來自衰老紅細胞中Hb的分解。第28頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二(二)膽紅素的運輸4.未結(jié)合膽紅素在血漿中的溶解度較高，不能自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。2.

磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等可競爭性結(jié)合，抑制膽紅素-清蛋白復(fù)合體生成。1.膽紅素形成