藥物效應動力學

藥物效應動力學第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二第三章藥物代謝動力學陳曉芳皖西衛(wèi)生職業(yè)學院第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二學習目標掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學意義及肝藥酶對藥物的影響。熟悉藥物的吸收、分布、代謝與排泄的概念及其影響因素。1第三章藥物代謝動力學23了解藥物跨膜轉運的主要形式和特點。第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二情景導入導入情景：劉先生，50歲。在醫(yī)院檢查后，發(fā)現(xiàn)血液粘稠度高，有血栓栓塞，遵醫(yī)囑，服用小劑量華法林治療，最近冬季寒冷，風濕性關節(jié)炎發(fā)病，未遵醫(yī)囑自行同時服用雙氯芬酸鈉，服藥后發(fā)生嚴重出血現(xiàn)象。請思考：

1.華法林和雙氯芬酸鈉屬于哪類藥物？2.同時服用雙氯芬酸鈉后，為何會發(fā)生出血現(xiàn)象？第三章藥物代謝動力學第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二第三章藥物代謝動力學第一節(jié)藥物的跨膜轉運第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二一．被動轉運指藥物由濃度高的一側向濃度低的一側進行跨膜轉運特點：

轉運速度與脂溶度（lipidsolubility）

成正比順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比轉運速度與藥物解離度(pKa)有關§3-1藥物的跨膜轉運第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二二．主動轉運逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉運5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：§3-1藥物的跨膜轉運第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二第三章藥物代謝動力學第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二從給藥部位進入全身循環(huán)口服給藥(Oralingestion)吸收部位，主要在小腸停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小一、吸收(Absorption)§3-2藥物的體內(nèi)過程第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07§3-2藥物的體內(nèi)過程一、吸收(Absorption)第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二首過消除(Firstpasseliminaiton)藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物§3-2藥物的體內(nèi)過程一、吸收(Absorption)第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二脂溶度局部pH和藥物離解度毛細血管通透性組織通透性轉運蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結合影響分布的因素§3-2藥物的體內(nèi)過程二．分布(Distribution)第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二血漿蛋白結合(Plasmaproteinbinding)白蛋白、β-球蛋白、酸性糖蛋白等。游離型（freedrug）動態(tài)平衡疏松，可逆結合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉運代謝排泄暫時失活，貯庫；藥物作用時間延長；飽和性，競爭和排擠?！?-2藥物的體內(nèi)過程二．分布(Distribution)第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二血腦屏障(bloodbrainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)體內(nèi)特殊屏障§3-2藥物的體內(nèi)過程二．分布(Distribution)第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物通過胎盤的轉運方式主要是簡單擴散。大多數(shù)藥物均能進入胎兒。胎盤屏障

（Placentalbarrier）§3-2藥物的體內(nèi)過程二．分布(Distribution)第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二

代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結構的改變及

藥物的轉化(transformation)或稱生物

轉化(biotransformation)。代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺

藥物代謝時相和類型Ⅰ相反應氧化、還原、水解Ⅱ相反應結合三、代謝（metabolism）§3-2藥物的體內(nèi)過程第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二轉化的結果（1）失活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，強度改變§3-2藥物的體內(nèi)過程三、代謝（metabolism）第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二藥物代謝酶（drugmetabolizingenzymes）專一性酶AChECOMTMAO非專一性酶

肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細胞色素P450（CYP）（肝藥酶）§3-2藥物的體內(nèi)過程三、代謝（metabolism）第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二藥物代謝酶的特性

ContentTitle

ContentTitle選擇性低變異性較大易受外界因素誘導或抑制⑴⑵⑶§3-2藥物的體內(nèi)過程三、代謝（metabolism）第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二藥物代謝酶的誘導與抑制

酶誘導劑(enzymeinducer)

：能夠增強酶活性的藥物

酶抑制劑(enzymeinhibiter)

：能夠減弱酶活性的藥物自身誘導作用（苯巴比妥，加速自身代謝）§3-2藥物的體內(nèi)過程三、代謝（metabolism）第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二

常用的藥酶誘導劑及受影響的藥物

誘導劑受影響的藥物

巴比妥類巴比妥類、氯丙嗪、香豆素類、地高辛、多西環(huán)素、苯妥英鈉、可的松、奧美拉唑

苯妥英鈉

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美沙酮、美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑

§3-2藥物的體內(nèi)過程三、代謝（metabolism）第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二

常用藥酶抑制劑及受影響的藥物

抑制劑

受影響的藥物氯霉素、異煙肼

雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西咪替丁

氯氮卓、地西泮、華法林§3-2藥物的體內(nèi)過程三、代謝（metabolism）第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。腎排泄膽汁排泄其他途徑四、排泄§3-2藥物的體內(nèi)過程第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二腎小球濾過(glomerularfiltration)

腎小管分泌(activetubulesecretion)腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

競爭分泌系統(tǒng)1、腎排泄§3-2藥物的體內(nèi)過程四、排泄第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二

弱酸性藥物

弱堿性藥物

阿司匹林

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥丙磺舒 一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物§3-2藥物的體內(nèi)過程四、排泄第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二2.膽汁排泄

肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）,使藥物作用時間延長。3.其他途徑

乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等§3-2藥物的體內(nèi)過程四、排泄第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二第三章藥物代謝動力學第三節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二中毒濃度血藥濃度（C）有效濃度2（Tmax）時間（T）164387059（Cmax）潛伏期持續(xù)期殘留期血藥濃度-時間曲線起效代謝排泄吸收分布一、藥-時曲線§3-3藥代動力學重要參數(shù)第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級消除動力學的規(guī)律，連續(xù)給藥5個（4～6）t1/2血漿中藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration,CSS）——坪值（plateau）2.達到CSS時，給藥速度與消除速度相等3.CSS可用單次給藥的AUC(g?h/L)計算：

§3-3藥代動力學重要參數(shù)第29頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二二、藥物消除動力學

用藥后，進入血液循環(huán)的藥物，由于分布，代謝和排泄過程可使血藥濃度衰減，這就是藥物自血漿的消除。一級消除動力學（first-orderkinetics）零級消除動力學（zero-orderkinetics）§3-3藥代動力學重要參數(shù)第30頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二一級消除動力學（first-orderkinetics）dCdt=-KCC：原始濃度藥物消除速率與血藥濃度成正比，體內(nèi)藥物按恒比消除。logCt=

k2.303t+logC0二、藥物消除動力學§3-3藥代動力學重要參數(shù)第31頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二一級消除動力學的特點：單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定；t1/2恒定；為等比消除，消除速率不變；縱坐標取對數(shù)時，時量關系消除呈直線；大多數(shù)藥物屬此類消除。二、藥物消除動力學§3-3藥代動力學重要參數(shù)第32頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二

指藥物消除速率與血藥濃度無關，血藥濃度按恒速（恒量）進行消除，也稱為定量消除。

零級消除動力學(zeroordereliminationkinetics)=keC0dCdtCt=C0–ket§3-3藥代動力學重要參數(shù)二、藥物消除動力學第33頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二零級消除動力學的特點：單位時間內(nèi)消除的藥量恒定、不變，與血藥濃度無關，以最大消除量消除t1/2不恒定，隨給藥量而改變消除