深入理解指南規(guī)范缺血性卒中他汀治療1

深入理解指南規(guī)范缺血性卒中他汀治療1第1頁(yè)/共39頁(yè)持續(xù)醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)（CQI）呼喚規(guī)范醫(yī)療質(zhì)量的內(nèi)涵：

指符合標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)定、滿足患者需求的程度。是患者對(duì)醫(yī)療服務(wù)的期望與患者實(shí)際接受醫(yī)療服務(wù)的比較結(jié)果。技術(shù)質(zhì)量technologyquality以人為本醫(yī)德醫(yī)風(fēng)服務(wù)態(tài)度病人合法權(quán)利的尊重患者參與、知情同意費(fèi)用控制非醫(yī)療技術(shù)服務(wù)質(zhì)量Notechnologyquality醫(yī)療技術(shù)服務(wù)及時(shí)安全有效適宜連貫醫(yī)療質(zhì)量Medicalquality第2頁(yè)/共39頁(yè)中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防的巨大差距呼喚規(guī)范中國(guó)和部分國(guó)家主要慢病死亡率（每十萬(wàn)人）比較/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases第3頁(yè)/共39頁(yè)Antiplatelet抗血小板Statins

他汀Antihypertensive降壓Stroke.2007;38:1110-1112基于立普妥-SPARCL研究的證據(jù)，ASA、ESO、中國(guó)指南聯(lián)合推薦缺血性卒中規(guī)范二級(jí)預(yù)防：ASA是基石第4頁(yè)/共39頁(yè)ASA使用現(xiàn)狀：他汀最差Stroke.2010;41:967-974*P<0.001******住院時(shí)3個(gè)月12個(gè)月降壓抗血小板他汀接受治療的患者百分比（%）63%63%61%73%66%31%21%17%81%缺血性卒中患者出院時(shí)ASA處方率和出院后依從性（2006年中國(guó)住院登記的4728名缺血性卒中患者）第5頁(yè)/共39頁(yè)655%中斷他汀治療是因?yàn)獒t(yī)生未推薦WeiJW,etal.Stroke.2010;41(5):967-74.醫(yī)生未推薦或未診斷高血脂其他患者無(wú)法負(fù)擔(dān)處方不足患者拒絕未考慮不良反應(yīng)禁忌癥55%8%13%10%12%第6頁(yè)/共39頁(yè)規(guī)范缺血性卒中二級(jí)預(yù)防他汀管理，

從深入理解指南開(kāi)始2008缺血性卒中/TIA管理指南2011脂質(zhì)異常管理指南2011缺血性卒中/TIA指南2010中國(guó)缺血性卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南第7頁(yè)/共39頁(yè)深入理解指南之一：

所有非心源性缺血性卒中推薦使用他汀2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAC血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A第8頁(yè)/共39頁(yè)缺血性卒中大動(dòng)脈粥樣硬化心源性小動(dòng)脈閉塞其他病因

病因不明依據(jù)指南，除心源性卒中外的其他卒中亞型均應(yīng)處方他汀缺血性卒中的病因分型（中國(guó)CISS）S.Gao,etal.FrontNeuro.2011;2(6):1-5第9頁(yè)/共39頁(yè)指南推薦他汀的證據(jù)基礎(chǔ)：

SPARCL卒中亞型分析AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％SPARCL卒中亞型分析：阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)不同卒中亞型的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異，P=0.421第10頁(yè)/共39頁(yè)新研究顯示：

不明原因的缺血性卒中使用他汀依然獲益依據(jù)TOAST分型為原因不明的缺血性卒中，n=215，年齡15-49歲，平均隨訪9年，評(píng)估他汀使用情況與發(fā)生血管事件（卒中、心梗、其他動(dòng)脈栓塞、血管重建或血管性死亡）的關(guān)系平均事件率20%11%0%使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，調(diào)整年齡、性別、脂質(zhì)異常、高血壓、抗高血壓藥物、卒中年限和傾向得分，卒中后使用他汀者發(fā)生血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更低（HR：0.23,0.08-0.66;P=0.006)從未他汀治療未持續(xù)他汀治療持續(xù)他汀治療累積事件風(fēng)險(xiǎn)（%）隨訪時(shí)間（年）Neurology2011;77;426-430該研究進(jìn)一步支持所有非心源性卒中均應(yīng)使用他汀第11頁(yè)/共39頁(yè)Heart網(wǎng)站述評(píng)：

所有缺血性卒中患者應(yīng)考慮處方他汀

據(jù)我所知，這一研究是目前唯一一項(xiàng)他汀用于年輕的不明原因缺血性卒中患者的研究。

所有缺血性卒中患者應(yīng)考慮處方他汀，包括年輕的無(wú)明顯動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的卒中患者?！狣rHowardSKirshner(田納西州Vanderbilt醫(yī)學(xué)中心)/article/1259737.do第12頁(yè)/共39頁(yè)深入理解指南之二：

動(dòng)脈粥樣硬化性卒中強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化他汀治療對(duì)無(wú)已知CHD的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00首次提出LDL-C降幅≥50%概念2011缺血性卒中/TIA指南第13頁(yè)/共39頁(yè)指南推薦的降脂目標(biāo)：

基于阿托伐他汀的SPARCL及其亞組研究AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.SPARCL-LDL-C亞組第14頁(yè)/共39頁(yè)15SPARCL：阿托伐他汀組LDL-C：132.7→72.9mg/dl

顯著降低卒中再發(fā)和其他心血管事件AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脈事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003SPARCL：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入選4731名6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)卒中/TIA的患者，隨機(jī)給予阿托伐他汀80mg/日或安慰劑，隨訪4.9年。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生致死性或非致死性卒中的時(shí)間。SPARCL：心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低（%）第15頁(yè)/共39頁(yè)16SPARCL-LDL-C亞組：

LDL-C降幅≥50%進(jìn)一步降低卒中風(fēng)險(xiǎn)卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C沒(méi)有變化*(作為參考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C沒(méi)變化*(作為參考值)降低幅度<50%降低幅度50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002LDL-C降幅<50%組未顯著獲益，可能與該組數(shù)據(jù)更多來(lái)自安慰劑組患者有關(guān)（該組8735個(gè)測(cè)量數(shù)據(jù)來(lái)自阿托伐他汀組，12959個(gè)測(cè)量數(shù)據(jù)來(lái)自安慰劑）Stroke.2007;38:3198-3204*自基線變化百分比；**對(duì)性別和基線年齡進(jìn)行校正后，用Cox模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)的百分比變化第16頁(yè)/共39頁(yè)17LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低28%(P=0.0018)卒中事件數(shù)危險(xiǎn)比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-<2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中風(fēng)險(xiǎn)比率第17頁(yè)/共39頁(yè)18事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀強(qiáng)化組他汀標(biāo)準(zhǔn)組他汀強(qiáng)化vs.標(biāo)準(zhǔn)(5項(xiàng)研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)無(wú)法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010薈萃分析進(jìn)一步支持SPARCL的結(jié)果：

強(qiáng)化他汀治療進(jìn)一步降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)0.50.7511.251.5Lancet.2010November13;376(9753):1670–168131%入選5項(xiàng)強(qiáng)化他汀治療研究，n＝39612，平均隨訪5.1年主要終點(diǎn)：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低31%，總卒中風(fēng)險(xiǎn)降低26%第18頁(yè)/共39頁(yè)臨床描述危險(xiǎn)分層啟動(dòng)他汀的LDL-C他汀治療方案LDL-C目標(biāo)值缺血性卒中或TIA，屬于以下任一種情況：有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)立即啟動(dòng)強(qiáng)化降脂缺血性卒中/TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：糖尿病冠心病代謝綜合征未戒斷吸煙顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)>2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或TIA>2.6mmol/L（100mg/dl）標(biāo)準(zhǔn)降脂<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%極高危(I)極高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%中華神經(jīng)科雜志，2010;43(2):1-7深入理解指南之三：

中國(guó)指南對(duì)缺血性卒中他汀治療的推薦第19頁(yè)/共39頁(yè)20指南推薦缺血性卒中二級(jí)預(yù)防

應(yīng)該從急性期開(kāi)始實(shí)施中華神經(jīng)科雜志，2010;43(2):1-7此指南的目的是為缺血性腦卒中及TIA的幸存者提供預(yù)防上述事件復(fù)發(fā)的的二級(jí)預(yù)防循證醫(yī)學(xué)建議。二級(jí)預(yù)防應(yīng)該從急性期就開(kāi)始實(shí)施。由于多數(shù)預(yù)防方法同時(shí)第20頁(yè)/共39頁(yè)他汀用于急性缺血性卒中大樣本量研究：

評(píng)估卒中后院內(nèi)啟動(dòng)他汀與卒中后存活研究納入12,689例2000-2007年間在北加州凱撒醫(yī)療中心17家醫(yī)院接受治療的缺血性卒中患者，探討缺血性卒中住院前/期間使用他汀與卒中后患者生存率是否具有相關(guān)性。FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154第21頁(yè)/共39頁(yè)1.00.90.80.70.60.5與住院時(shí)未使用他汀者相比，院內(nèi)開(kāi)始他汀治療者1年生存率提高45%生存比例090180270360卒中后天數(shù)使用他汀未使用他汀P<0.00145%住院后使用他汀vs.未使用他汀

FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154第22頁(yè)/共39頁(yè)無(wú)論入院前是否使用他汀

入院后越早啟動(dòng)他汀治療預(yù)后越好1.00.80.60.40.20.0第1天第2天第3+天使用他汀的起始時(shí)間死亡風(fēng)險(xiǎn)率Cox回歸模型再次使用他汀的時(shí)間第1天第2天第3+天死亡風(fēng)險(xiǎn)率Cox回歸模型1.00.80.60.40.20.0入院前已使用他汀者入院前未使用他汀者FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154第23頁(yè)/共39頁(yè)小結(jié)：CQI和中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防的差距呼喚規(guī)范：ASA策略ASA應(yīng)用，他汀最不理想規(guī)范缺血性卒中他汀治療，從深入理解指南開(kāi)始：深入理解指南之一：非心源性缺血性卒中均應(yīng)處方他汀深入理解指南之二：動(dòng)粥性卒中應(yīng)強(qiáng)化他汀治療深入理解指南之三：理解中國(guó)指南并盡早開(kāi)始他汀治療第24頁(yè)/共39頁(yè)規(guī)范缺血性卒中他汀治療，

從指南到實(shí)踐：臨床怎么做？第一步：所有非心源性缺血性卒中：入院后均處方他汀如立普妥20mg/日第二步：確診為動(dòng)粥性卒中（頸動(dòng)脈超聲、TCD、MRI等發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣易損斑塊或動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)）后：強(qiáng)化他汀治療如立普妥40-80mg/日第三步：評(píng)估他汀治療是否達(dá)標(biāo)：首先依據(jù)中國(guó)指南的LDL目標(biāo)水平高危患者：LDL-C<2.6mmol/L或降幅30-40%極高?；颊撸篖DL-C<2.1mmol/L或降幅>40%立普妥是目前唯一被證實(shí)有防治卒中再發(fā)作用的他汀，所以臨床推薦使用立普妥第25頁(yè)/共39頁(yè)2023/4/17立普妥與辛伐他汀區(qū)別何在？降LDL-C幅度？預(yù)防心腦血管事件發(fā)生率？安全性？穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊研究？第26頁(yè)/共39頁(yè)臨床描述危險(xiǎn)分層啟動(dòng)他汀的LDL-C他汀治療方案LDL-C目標(biāo)值缺血性卒中或TIA，屬于以下任一種情況：有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)立即啟動(dòng)強(qiáng)化降脂缺血性卒中/TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：糖尿病冠心病代謝綜合征未戒斷吸煙顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)>2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或TIA>2.6mmol/L（100mg/dl）標(biāo)準(zhǔn)降脂<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%極高危(I)極高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%中華神經(jīng)科雜志，2010;43(2):1-7

中國(guó)指南對(duì)缺血性卒中他汀治療的推薦第27頁(yè)/共39頁(yè)

中國(guó)批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大劑量為20mg2立普妥臨床能實(shí)現(xiàn)最強(qiáng)的降脂療效藥物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥?31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀——21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%——*——*辛伐他汀23%27%32%37%42%#不同劑量他汀降LDL-C幅度比較11.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀產(chǎn)品說(shuō)明書3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.#AtoZ研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭(zhēng)議3第28頁(yè)/共39頁(yè)美國(guó)8萬(wàn)例患者回顧分析：

降低相同LDL-C，立普妥比辛伐他汀事件更少事件減少（％）14%主要終點(diǎn)：服用他汀類藥物3個(gè)月后因如下情況而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心絞痛）或冠脈疾病、血管疾病、或某些類型心臟手術(shù)

對(duì)因劑量因素導(dǎo)致的兩種他汀降低LDL-C水平的預(yù)期差異調(diào)整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情況下，與辛伐他汀相比，服用立普妥，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低14%。立普妥(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)第47屆心血管病流行病學(xué)和預(yù)防年會(huì)第29頁(yè)/共39頁(yè)ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468.P普伐他汀F氟伐他汀C西立伐他汀累積無(wú)事件比率治療時(shí)間（天）073阿托伐他汀vs其他他汀RR

0.70

（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00A阿托伐他汀S辛伐他汀來(lái)自荷蘭的真實(shí)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)：

立普妥比辛伐他汀更好預(yù)防心血管事件第30頁(yè)/共39頁(yè)英國(guó)THIN換藥研究：

從立普妥換為辛伐他汀對(duì)預(yù)后有差別嗎？英國(guó)健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)，回顧性分析(TheHealthImprovementNetwork,THIN)立普妥≥6月辛伐他汀(N=2511)立普妥(N=9009)主要終點(diǎn)：死亡或首次發(fā)生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的時(shí)間換藥組或?qū)φ战M根據(jù)下列情況配對(duì)：性別、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的時(shí)間和全科醫(yī)生治療中心。平均隨訪1.2年BrJCardiol2007;14:280-5.入選患者(N=11520)第31頁(yè)/共39頁(yè)從立普妥換為辛伐他汀，

死亡和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加30%死亡或心血管事件*(%)入組后年數(shù)立普妥組換藥組(調(diào)整HR=1.30,95%CI:1.02-1.64;P=0.03)BrJCardiol2007;14:280-5.30%*CV事件包括心梗、卒中或冠脈重建，圖中數(shù)據(jù)均為對(duì)年齡、性別、累積他汀服用量、最后服用他汀的時(shí)間、糖尿病、心肌梗死史和基線膽固醇水平進(jìn)行校正后的數(shù)據(jù)“大量醫(yī)療花費(fèi)實(shí)際上未能最好地幫助患者，還有可能將他們置于更大的危險(xiǎn)之中?！?/p>

——GerardAnderson(約翰霍普金斯大學(xué)教授)

(p=0.03)卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著升高114%p=0.009)第32頁(yè)/共39頁(yè)國(guó)人使用80mg立普妥，肝酶、肌酶異常發(fā)生率與國(guó)外數(shù)據(jù)相似0510151.71.01.3≥4周(n=526)肝酶異?；颊弑壤?國(guó)外ALT,AST>3×ULN1.01.2IDEALTNT中國(guó)ALT,AST>2×ULN發(fā)生率立普妥80mg≥8周(n=382)≥12周(n=190)051015000≥4周(n=526)國(guó)外CK>10×ULN00IDEALTNT中國(guó)CK>10×ULN發(fā)生率立普妥80mg≥8周(n=382)≥12周(n=190)肌酶異?；颊弑壤?我國(guó)強(qiáng)化立普妥治療安全性值得信賴1.09長(zhǎng)城會(huì)報(bào)告.2.LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.3.PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445.第33頁(yè)/共39頁(yè)辛伐他汀的各劑量級(jí)限制（適用于所有使用辛伐他汀的患者）不要把辛伐他汀和以下藥物聯(lián)用：依曲康唑，酮康唑，紅霉素，克拉紅霉素，泰利霉素，

HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮2.當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時(shí)，辛伐他汀劑量不要超過(guò)10mg：吉非貝齊，環(huán)孢霉素，達(dá)那唑3.當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時(shí)，辛伐他汀劑量不要超過(guò)20mg：