他汀的腎臟保護作用

他汀的腎臟保護作用現(xiàn)在是1頁\一共有44頁\編輯于星期三XieY&ChenX;AmJNephrol2008;28:1–767%CKD患者初診時SCr>2mg防治CKD不僅僅是腎科醫(yī)生的工作防治CKD已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作，而是擴展到整個內(nèi)科領(lǐng)域。現(xiàn)在是2頁\一共有44頁\編輯于星期三CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護腎臟

——從冠心病等高?；颊唛_始現(xiàn)在是3頁\一共有44頁\編輯于星期三動脈粥樣硬化是CKD的重要發(fā)病機制之一危險因素氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)早期組織/內(nèi)皮損傷動脈粥樣硬化MI、卒中、腎功能不全、外周動脈疾病病理性重構(gòu)靶器官受損器官衰竭（心衰、腎衰）死亡

Circulation2006;114;2850-2870CKD與心血管疾病有共同的發(fā)病“通路”現(xiàn)在是4頁\一共有44頁\編輯于星期三ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.CHD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達31%運用簡化MDRD方程對所有患者計算估算腎小球濾過率（eGRF），eGFR<60ml/min/1.73m2視為CKD患者現(xiàn)在是5頁\一共有44頁\編輯于星期三ACS-PCI術(shù)后患者

腎功能不全發(fā)生率高達60%以上霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.6％37.4％回顧性分析，入選3,589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRF）為何臨床中感覺CKD患者沒有那么多？現(xiàn)在是6頁\一共有44頁\編輯于星期三常用的腎功能監(jiān)測手段血清肌酐(SCr)24小時肌酐清除率核素(DTPA)GFR基于SCr的公式法Cockcraft-Gault公式(140-age)x體重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年齡-0.203x0.74(女性)Circulation2006;114:1083-1087;現(xiàn)在是7頁\一共有44頁\編輯于星期三估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年齡KampmannJetal.ActaMedScand1974;196:517-20許多CKD患者未被正確檢出

eGFR是更敏感的腎功能評估指標現(xiàn)在是8頁\一共有44頁\編輯于星期三及早發(fā)現(xiàn)CKD，臨床中需早期通過估算

腎小球濾過率(eGRF)評估腎功能霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-62962.6％4.01％腎功能不全（通過測定血清肌酐）62.6%腎功能不全（通過eGRF）4.01%目前臨床中常通過測定血清肌酐評估腎功能，這使腎功能不全的臨床檢出率極低?，F(xiàn)在是9頁\一共有44頁\編輯于星期三美國心臟協(xié)會(AHA)和美國腎臟基金會(NKF)共同推薦對成人心血管病患者，應(yīng)使用MDRD公式計算eGFR作為評估CKD的指標。若eGFR<60ml/min/1.73m2，則視為異常。(LevelofEvidence:IB)Circulation2006;114:1083-1087;現(xiàn)在是10頁\一共有44頁\編輯于星期三CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護腎臟

——從冠心病等高危患者開始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？現(xiàn)在是11頁\一共有44頁\編輯于星期三

0 1 2 3 4 5 6

時間(年)0.200.100.050發(fā)生主要心血管事件的患者比例*0.15CKD患者(n=3,107)eGFR正?；颊?n=6,549)*冠心病死亡、非手術(shù)相關(guān)性非致死性心梗心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.

TNT-亞組分析：基線CHD合并CKD患者

發(fā)生首次主要心血管事件的風(fēng)險升高35%35%P<.0001現(xiàn)在是12頁\一共有44頁\編輯于星期三腎功能不全增加

ACS患者院內(nèi)死亡和院內(nèi)出血事件院內(nèi)死亡率院內(nèi)出血事件發(fā)生率P=0.0013P=0.0509院內(nèi)死亡率(%)院內(nèi)出血率(%)來自“關(guān)愛于心，關(guān)注于行”項目調(diào)研結(jié)果現(xiàn)在是13頁\一共有44頁\編輯于星期三MercadoN,etal.AmJCardiol2008;102:1151–1155入選5,835名PCI術(shù)后患者，使用尿蛋白試紙評估尿蛋白與死亡和心血管事件的相關(guān)性，共隨訪210天/7個月。蛋白尿無蛋白尿死亡風(fēng)險增加蛋白尿與PCI術(shù)后患者死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)183%(P<0.001)現(xiàn)在是14頁\一共有44頁\編輯于星期三對CHD合并CKD的患者，不恰當?shù)呐R床干預(yù)會增加心血管并發(fā)癥，同時加速CKD進展1避免使用有潛在腎損害的藥物，造成二次打擊；指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量；盡量選擇有腎臟保護作用的藥物；。。。1.Circulation2006;114:1083-1087;盡早發(fā)現(xiàn)CKD

優(yōu)化臨床干預(yù)保護腎功能現(xiàn)在是15頁\一共有44頁\編輯于星期三NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴重腎病者應(yīng)謹慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量

調(diào)整建議現(xiàn)在是16頁\一共有44頁\編輯于星期三CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護腎臟

——從冠心病等高?；颊唛_始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？他汀的腎臟保護作用現(xiàn)在是17頁\一共有44頁\編輯于星期三JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項研究，39,704名受試者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他匯總薈萃分析：他汀顯著減少eGFR降低1.22ml/min/年現(xiàn)在是18頁\一共有44頁\編輯于星期三白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)匯總薈萃分析：

他汀顯著減少白蛋白尿或蛋白尿JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項研究，39,704名受試者現(xiàn)在是19頁\一共有44頁\編輯于星期三進行腎功能分析的患者群完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選針對血肌酐無排除標準腎病綜合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4,829)eGFR<60：1,505例eGFR≥60：3,324例平均隨訪時間59.5個月

腎功能數(shù)據(jù)完整患者9,656例阿托伐他汀80mg(n=4,827)eGFR<60：1,602例eGFR≥60：3,225例基線ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

開放導(dǎo)入期n=15,464篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組分析：評價阿托伐他?。⑵胀祝Υ笠?guī)模人群腎功能的影響現(xiàn)在是20頁\一共有44頁\編輯于星期三

MDRD評估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式評估(mL/min)

P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468與基線相比的變化立普妥（阿托伐他汀）10mg(n=3,977)立普妥（阿托伐他?。?0mg(n=3,988)10eGFRShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-腎功能亞組：

立普妥顯著改善腎功能，強化治療作用更顯著現(xiàn)在是21頁\一共有44頁\編輯于星期三ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73m2冠心病患者eGFR每5年減少增齡性腎功能減退(Agingrenalhypofunction)5年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會減退，這種改善仍具有重要臨床意義正常人，30歲eGFR140mL/min/1.73m280歲eGFR97mL/min/1.73m2TNT-腎功能亞組：臨床實踐意義?現(xiàn)在是22頁\一共有44頁\編輯于星期三Dr.JamesShepherd英國格拉斯哥大學(xué)教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者

我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保護腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退的作用，但沒有想到的是，阿托伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！2006年ACC年會TNT-腎功能亞組結(jié)果公布，

他汀對改善腎功能的作用進一步引起廣泛關(guān)注現(xiàn)在是23頁\一共有44頁\編輯于星期三VGAthyros,etal.JClinPathol.2004;57:728-734.GREACE研究中有完整腎功能數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者(n=1,586)，隨訪4年立普妥?(平均24mg)vs.常規(guī)治療(可能使用其他他汀)。未使用他?。╪=704）其他他汀（n=97）立普妥?（n=783）-5.2%12%P<0.0001vs.基線P<0.0001vs.基線P=0.003vs.基線肌酐清除率變化百分比(％）4.9%129063-3-6GREACE-腎功能亞組同樣證實：

立普妥治療能顯著延緩腎功能減退現(xiàn)在是24頁\一共有44頁\編輯于星期三N=56例慢性腎病患者(平均年齡55.6歲)基線LDL-C

198mg/dL；

基線UPE2.2g/24h；CrCl50.4ml/min1年優(yōu)化治療ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(隨訪1年BP:133/84mmHg)飲食–低鈉–低蛋白–低膽固醇–低脂肪優(yōu)化治療不加阿托伐他汀(n=28)優(yōu)化治療加阿托伐他汀*(n=28)優(yōu)化治療1年主要終點：

尿蛋白排泄率(UPE)改變

肌酐清除率(CrCl)改變Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大劑量可增至40mg，使得LDL-C水平降至<120mg/dL或與基線相比LDL-C下降40%阿托伐他汀對蛋白尿和腎病進展的影響現(xiàn)在是25頁\一共有44頁\編輯于星期三加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率(UPE)改變肌酐清除率(CrCl)改變在RAAS作用基礎(chǔ)上，

阿托伐他汀顯著減少蛋白尿，延緩腎病進展現(xiàn)在是26頁\一共有44頁\編輯于星期三

抑制腎小球系膜細胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576

抑制TGF-β生成，并減少細胞外基質(zhì)

抑制MCP-1生成(減少巨噬細胞浸潤)

減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激

改善足細胞損傷

對內(nèi)皮功能和血管舒張功能的血流動力學(xué)作用

改善腎臟血管疾病他汀具有腎臟保護作用的可能機制現(xiàn)在是27頁\一共有44頁\編輯于星期三OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他?。┓ニ∥髁⒎ニCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團再好的假設(shè)也要證實！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！

——馬克●吐溫同是他汀，對腎臟的影響是否相同？現(xiàn)在是28頁\一共有44頁\編輯于星期三PLANET1Prospectiveevaluationofproteinuriaandrenalfunctionindiabeticpatientswithprogressiverenaldisease

PLANET2Prospectiveevaluationofproteinuriaandrenalfunctioninnon-diabeticpatientswithprogressiverenaldisease

現(xiàn)在是29頁\一共有44頁\編輯于星期三PLANETⅡ進展性腎病無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告medscape/viewarticle/724583進展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET研究：

比較瑞舒伐他汀和立普妥?對腎臟影響的差異現(xiàn)在是30頁\一共有44頁\編輯于星期三-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告medscape/viewarticle/724583PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033僅治療1年左右的差異對尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿

瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢現(xiàn)在是31頁\一共有44頁\編輯于星期三2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告medscape/viewarticle/724583PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DMeGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg僅治療1年左右的差異對腎功能的影響：立普妥延緩eGFR下降

瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降現(xiàn)在是32頁\一共有44頁\編輯于星期三medscape/viewarticle/724583MedScape采訪PLANET研究的主要負責(zé)人DickdeZeeuw教授“保護腎臟和延緩腎功能損害方面，阿托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日”澳大利亞悉尼大學(xué)DavidHarris教授“這是一項非常重要的研究,……應(yīng)明確告知醫(yī)生在給這一類患者應(yīng)用他汀治療時要選擇阿托伐他汀PLANETI,II結(jié)果引起廣泛關(guān)注現(xiàn)在是33頁\一共有44頁\編輯于星期三DickdeZeeuw進一步指出……他汀對腎臟的影響不是“類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實對保護腎臟及腎功能方面有不同的影響…………基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”medscape/viewarticle/724583PLANETI,II結(jié)果提示：

他汀腎臟保護存在“異質(zhì)性”現(xiàn)在是34頁\一共有44頁\編輯于星期三致FDA的一封信，建議可定撤除市場：服用瑞舒伐他汀患者的腎臟損傷發(fā)生率是服用其他他汀患者的75倍。(LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket.RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs,2004)瑞舒伐他汀的腎臟“問題”一直被關(guān)注美國FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(7/9/03)

“…

瑞舒伐他汀是一種會使部分患者出現(xiàn)蛋白尿的藥物，有可能在1年或兩年后引起腎小管疾病，可能有2%或4%的患者最終會損害腎小球。

…許多腎小管毒性作用需要數(shù)年即可出現(xiàn)損害，鋰就是一個有慢性腎毒性作用的例子.”現(xiàn)在是35頁\一共有44頁\編輯于星期三瑞舒伐他汀的化學(xué)分類bi.adisinsight/Login/Login.aspx瑞舒伐他汀化學(xué)分類為“Sulfonamides”Sulfonamides“Sulfonamides”21世紀大英漢詞典譯為“磺胺類藥、磺酰胺類”現(xiàn)在是36頁\一共有44頁\編輯于星期三DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464阿托伐他?。?IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基團瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠端腎小管上皮細胞內(nèi)涵體酸化障礙他汀對腎臟影響的異質(zhì)性機制？

分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一現(xiàn)在是37頁\一共有44頁\編輯于星期三用法用量：腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），……不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%禁忌：嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30ml/min）注意事項：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動力學(xué)：與健康志愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，代謝物濃度增加9倍。瑞舒伐他汀(5處腎臟提示信息)依據(jù)說明書：審慎權(quán)衡

給患者、給醫(yī)生提供更多保護現(xiàn)在是38頁\一共有44頁\編輯于星期三美國心臟協(xié)會(AHA)和美國腎臟基金會(NKF)共同推薦所有CHD患者都應(yīng)該評估是否合并CKD，以此作為預(yù)防保健和選擇治療策略的重要參考。Circulation2006;114:1083-1087;現(xiàn)在是39頁\一共有44頁\編輯于星期三瑞舒伐他汀大樣本研究：

96周隨訪中，蛋白尿發(fā)生率達5.3%入組1,382例嚴重高膽固醇血癥患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d聯(lián)合其他調(diào)脂藥，隨訪96周。AmJCardiol.2007;100:1387-13965.3%（96周期間蛋白尿發(fā)生率）現(xiàn)在是40頁\一共有44頁\編輯于星期三瑞舒伐他汀40mg未被批準在中國使用FDA官網(wǎng)因顯著增加蛋白尿，

瑞舒伐他汀80mg未被FDA批準上市NLA(美國脂質(zhì)協(xié)會)的他汀腎臟安全性綜述：需要更多的、詳細的試驗來觀察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血尿發(fā)生率AmJCardi