生物制藥抗癌藥物

生物制藥抗癌藥物第1頁/共22頁赫賽汀?研發(fā)過程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995-1998FAD批準(zhǔn)赫賽汀?與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001-2002完成中國注冊(cè)臨床：赫賽汀?二/三線單藥治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國上市2004年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀?一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥2005年赫賽汀?用于早期乳腺癌輔助治療的臨床數(shù)據(jù)發(fā)表歐洲上市

美國上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國上市2004新適應(yīng)癥

2005輔助治療數(shù)據(jù)發(fā)表

第2頁/共22頁一瓶400mg的赫賽汀售價(jià)2萬第3頁/共22頁主要作用對(duì)象治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（目前的主流方向）單藥治療－－轉(zhuǎn)移灶1個(gè)或1個(gè)以上化療方案化療而失敗與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺合用作為－－治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。歐盟已批準(zhǔn)赫賽?。℉erceptin）作為胃癌晚期HER2陽性患者的治療藥物(Medicalnewstoday,2010-1-30)第4頁/共22頁注射用曲妥珠單抗赫賽?。阶⑸溆们字閱慰箍笻er2的單克隆抗體，它通過將自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長，赫賽汀還可以刺激身體自身的免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞。第5頁/共22頁第6頁/共22頁第7頁/共22頁

曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。人源化的抗HER2抗體是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國倉鼠卵巢細(xì)胞CHO)產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。第8頁/共22頁曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。第9頁/共22頁目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機(jī)制主要包括以下幾方面：(1)抑制ErbB2二聚化：與ErbB2受體胞外段特異結(jié)合，阻斷其形成同源二聚體，并抑制與其它ErbB受體形成異源二聚體；(2)抑制PI3K—AKT信號(hào)通路：阻止AKT活化，并上調(diào)細(xì)胞膜上PTEN蛋白表達(dá)；(3)抑制血管生成：抑制腫瘤血管表皮生長因子(VEGF)生成，誘導(dǎo)凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表達(dá)，下調(diào)微血管密度；(4)誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答：激活NK細(xì)胞，誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)(ADCC)等；(5)抑制ErbB2胞外段被切割：阻止與細(xì)胞膜相連的受體剩余結(jié)構(gòu)域p95的組成性激活；第10頁/共22頁(6)下調(diào)ErbB2表達(dá)：誘導(dǎo)膜表面ErbB2的內(nèi)吞及其在溶酶體中的降解；(7)抑制DNA損傷修復(fù)：阻止由放療等因素造成的腫瘤細(xì)胞非程序性DNA合成；(8)阻滯細(xì)胞于G。期：誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白諸如p27“、pRb2／pl30的積累和活化，抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(CDK2)的活性；(9)增加化療藥物的細(xì)胞毒性作用：通過抑制p21kipl形成與上調(diào)p34活性等途徑。第11頁/共22頁本組19例患者在赫賽汀聯(lián)合化療時(shí)發(fā)生不良為心臟毒性7例，發(fā)生率為36；發(fā)熱1O例，發(fā)生率為53％；寒戰(zhàn)7例，發(fā)生率為36；過敏2例，發(fā)生率為1O；低血壓14例，發(fā)生率為74；皮疹5例，發(fā)生率為26；乏力13例，發(fā)生率為68；頭痛4例，發(fā)生率為21。本組患者19例均為女性，年齡37～72歲，治療前對(duì)腫瘤組織塊經(jīng)免疫組化法檢測，HER一2表達(dá)均為+++。治療方案：赫賽汀與紫杉醇聯(lián)合治療13例，與多西紫杉醇聯(lián)合治療2例，與卡培他濱聯(lián)合治療2例、與吉西他濱聯(lián)合治療2例。HER一2陽性乳腺癌患者應(yīng)用赫賽汀聯(lián)合化療的護(hù)理體會(huì)

貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科(550004)莫慶玉趙靜臨床常見不良反應(yīng)第12頁/共22頁臨床常見不良反應(yīng)選擇2011年1月～2012年7月于本科應(yīng)用赫賽汀靶向治療的患者37例，女，年齡35—54歲，中位年齡為41．0歲，均為行乳腺癌改良根治術(shù)后，全部病例均經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌、組織免疫組化結(jié)果示HER一2表達(dá)為(++)或(+++)，F(xiàn)ISH復(fù)查結(jié)果為++以上。曲妥珠單抗治療乳腺癌的護(hù)理陳雪蓮歐慶連趙梁樺陳麗霞李顏第13頁/共22頁前景展望抗ErbB2抗體曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制與展望沈國棟r，劉兢。，宋禮華，魏偉(1．安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，安徽合肥230001；2．安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥理學(xué)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥230032；3．中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，安徽合肥230027)曲妥珠單抗(trastuzumab)在治療ErbB2高表達(dá)的乳腺癌病人中存在耐藥現(xiàn)象，對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，主要有曲妥珠單抗同ErbB2受體的有效結(jié)合受阻、EGFR家族受體和IGF—IR等共表達(dá)以及PI3K—AKT信號(hào)通路的異?；罨确矫妗ａ槍?duì)這些機(jī)制研制了一些可能提高曲妥珠單抗療效的新型藥物。第14頁/共22頁空間結(jié)構(gòu)相關(guān)的耐藥機(jī)制曲妥珠單抗的表位在ErbB2胞外區(qū)Ⅳ區(qū)靠近C末端部分，有三段Loop區(qū)直接參與了與抗體的結(jié)合。曲妥珠單抗抗體的兩個(gè)抗原結(jié)合區(qū)使抗體相當(dāng)于一個(gè)二價(jià)的配基，可誘導(dǎo)人工非活化的ErbB2二聚體形成，且不導(dǎo)致受體磷酸化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞增殖；這從空間結(jié)構(gòu)上解釋了曲妥珠單抗的腫瘤抑制活性依賴于抗體二價(jià)性(即曲妥珠單抗Fab片段沒有生長抑制能力)以及曲妥珠單抗不能抑制由配基誘導(dǎo)的受體二聚化現(xiàn)象第15頁/共22頁信號(hào)通路相關(guān)的耐藥機(jī)制EGFR家族中的成員通常在腫瘤細(xì)胞中共表，通過配基誘導(dǎo)形成的同源二聚體和異源二聚，引發(fā)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)主要由輸入層(配基或者生長因子)、細(xì)胞內(nèi)信息加工層(受體、H2結(jié)構(gòu)域蛋白、激酶、轉(zhuǎn)錄因子)和輸出層(細(xì)胞生長、分化、調(diào)亡、遷移、黏附等)組成第16頁/共22頁

已有研究表明，ErbB2表達(dá)水平、PTEN表達(dá)水平、IGF—IR的表達(dá)水平、EGFR家族成員是否共表達(dá)以及是否存在EGFR家族配基等均可能成為預(yù)測腫瘤對(duì)曲妥珠單抗治療敏感性的指標(biāo)。由此研發(fā)的新一代靶向藥物如Lapatinib、Penuzumab及Bevacizumab等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，還有許多作用機(jī)制明確的候選藥物在與曲妥珠單抗聯(lián)合使用的實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出了協(xié)同抗瘤作用以及增強(qiáng)腫瘤對(duì)曲妥珠單抗治療敏感性的效果。（２０１０）第17頁/共22頁與單用普通化療藥相比，赫賽汀與化療藥聯(lián)用可使HER2#~性胃癌患者的總生存期中位數(shù)由11．1個(gè)月延長到13．8個(gè)月。對(duì)于癌細(xì)胞中HER2蛋白高表達(dá)的患者，聯(lián)合用藥的效果更加顯著，總生存期中位數(shù)從l1．8個(gè)月延長到16個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)識(shí)別并特異性靶向癌癥的分子靶點(diǎn)可有效改善臨床療效。在美國，每年有2萬多人患上胃癌死亡人數(shù)達(dá)1萬多：在歐美，胃癌患者的5t生存率低于30％。若赫賽汀此次在美國獲得批準(zhǔn)其將成為首個(gè)用于治療胃癌的靶向抗腫瘤藥物。赫賽汀在胃癌患者中的應(yīng)用第18頁/共22頁第19頁/共22頁THANKYOU第20頁/共22頁HER2humanepidermalgrowthfactorreceptor-2原癌基因人類表皮生長因子受體2ErbB2又名ErbB2,NEU,CD340）是原癌基因erbB-2編碼的185kDa的細(xì)胞膜受體，為表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族成員之一。