設(shè)計安全無毒化學品的基本原理和方法

設(shè)計安全無毒化學品的基本原理和方法第1頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二3.1設(shè)計安全無毒化學品的一般原則避免化學品有害的兩種方法：

1：使其不能進入機體—“外部”效應(yīng)；

2：要求它對機體內(nèi)正常的生物化學和生理

過程不產(chǎn)生有害的影響—“內(nèi)部”效應(yīng)。第2頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二一、“外部”效應(yīng)原則—減少接觸的可能性

主要是指通過分子設(shè)計，改善分子在環(huán)境中的分布、人和其他生物機體對它的吸收性質(zhì)等重要物理化學性質(zhì)，從而減少它的有害生物效應(yīng)。第3頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二(一)、與物質(zhì)在環(huán)境中的分布相關(guān)的理化性質(zhì)1．揮發(fā)性/密度/熔點2．水溶性3．殘留性/生物降解性（1）氧化反應(yīng)性質(zhì)（2）水解反應(yīng)性質(zhì)（3）光解反應(yīng)性質(zhì)（4）微生物降解性質(zhì)4．轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物質(zhì)的可能性5．轉(zhuǎn)化為無生物活性物質(zhì)的可能性第4頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二(二)、與機體吸收有關(guān)的理化性質(zhì)

1、揮發(fā)性

2、脂溶性

3、分子大小

4、降解性質(zhì)（1）、水解（2）、pH值的影響（3）、對消化酶的敏感性第5頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二(三)、對人、動物和水生生物吸收途

徑的考慮

1、皮膚吸收/眼睛吸收

2、肺吸收

3、腸胃系統(tǒng)吸收第6頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二例1：通過分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，增大物質(zhì)降解速度、降低物質(zhì)的揮發(fā)性、減少分子在環(huán)境中的殘留時間、減小物質(zhì)在環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂杏泻ι镄?yīng)物質(zhì)的可能性等。例2：通過分子設(shè)計，降低或妨礙人類、動物和水生生物對物質(zhì)的吸收。第7頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二生物集聚（Bioaccumulation）或生物放大(Bio-magnification):

隨食物鏈向上一級進展，化學物質(zhì)在組織中的濃度增大這一現(xiàn)象。即有害物質(zhì)會向食物鏈的上級不斷累計。第8頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二二、“內(nèi)部”效應(yīng)原則—預(yù)防毒性“內(nèi)部”效應(yīng)原則通常包括通過分子設(shè)計以達到以下目標：

1、增大生物解毒性；2、避免物質(zhì)的直接毒性；3、避免間接生物致毒性或生物活化。第9頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二(一)、增大解毒性能

1、增大代謝的可能性（1）選擇親水性化合物（2）增大物質(zhì)分子與葡萄糖、硫酸鹽、氨基酸結(jié)合的可能性。

2、增大可生物降解性（1）氧化反應(yīng)（2）還原反應(yīng)（3）水解反應(yīng)第10頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二(二)、避免物質(zhì)的直接毒性1、選擇無毒的物質(zhì)2、選擇功能團（1）避免使用有毒功能團（2）讓有毒結(jié)構(gòu)在生化過程中消去（3）對有毒功能團進行結(jié)構(gòu)屏蔽第11頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二(三)、避免生物活化1、不使用已知生物活化途徑的分子（1）強的親電性或親核性基團；（2）不飽和鍵；

2、對可生物活化的結(jié)構(gòu)進行結(jié)構(gòu)屏蔽。第12頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)部效應(yīng)和外部效應(yīng)原則

使物質(zhì)的安全性和功能性和諧地統(tǒng)一于分子內(nèi)；利用：物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系。需要：復合型人才。第13頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二化學品的工業(yè)和商業(yè)功效工業(yè)合成化學人才傳統(tǒng)的工業(yè)化學

人才培養(yǎng)模式醫(yī)藥和殺蟲劑化學人才藥理學、生物化學、毒理學（SAR）傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲劑化學人才培養(yǎng)模式復合型綠色化學人才設(shè)計安全無毒化學品對人才培養(yǎng)提出了新的要求：第14頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二3.2設(shè)計安全有效化學品的方法一、毒理學分析及相關(guān)分子設(shè)計

在進行分子設(shè)計時，主要要考慮：

1、減少吸收，利用致毒機理消除毒性；

2、利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性；

3、利用后代謝原理消除毒性；

4、用等效的無毒物代替有毒物質(zhì)和不使用

有毒物質(zhì)。第15頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二1.化學品的毒性2.通過分子修飾減少吸收3.了解毒性機理后設(shè)計更安全的化學品4.利用毒性機理知識設(shè)計更加安全化學品的例子第16頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二（一）化學品的毒性有毒化學品對人的致毒途徑：接觸致毒（口腔、皮膚、呼吸系統(tǒng)）生物吸收致毒（吸收能力、分布）物質(zhì)的固有毒性致毒毒性載體(Toxicophore):引發(fā)毒性的特定分子結(jié)構(gòu)。產(chǎn)毒結(jié)構(gòu)（Toxicogenic):代謝產(chǎn)生有毒結(jié)構(gòu)。第17頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二化學品毒性的發(fā)生過程

接觸

吸收、分散、代謝、排泄

接觸相

毒性動力學相毒性動態(tài)學相毒效

吸收、分散、代謝、排泄

第18頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二1、

吸收

從接觸處進入血流的過程。

一種物質(zhì)要能被吸收并在體內(nèi)產(chǎn)生生物活性，該物質(zhì)的分子必然能夠穿過無數(shù)的細胞膜并能進入水溶性的血流，然后在血流中流遍全身，再一次穿過無數(shù)的細胞膜進入器官或組織的細胞。第19頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二人體的細胞膜，尤其是皮膚的細胞膜、肺的上皮襯、腸胃系統(tǒng)、毛細血管、器官等主要是由脂類物質(zhì)構(gòu)成的，因此，被吸收的物質(zhì)要能完成上述旅行，就要有良好的水溶性和脂溶性。第20頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二影響吸收和膜滲透的物理化學及生物化學因素1)、物理化學因素分子大小，相對分子質(zhì)量，水溶性，油溶性，狀態(tài)（氣、液還是固體），分解常數(shù)，粒子大小等等。2)、生物化學因素接觸途徑表面積/m2

吸收壘厚度/μm血流速度/L/min皮膚1.8 100-1000 0.5腸胃 2008-12 1.4肺 140 0.2-0.45.8第21頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二①、腸胃系統(tǒng)吸收影響腸胃吸收的主要因素：A、腸胃的表面積(200m2)和血流速度(1.4L/min)。腸胃系統(tǒng)的吸收表面積是最大的，其血流速度是次大的。B、pH值的影響。改變pH值可改變堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)的吸收程度。酸性物質(zhì)主要在小腸中（pH=1-2）吸收，堿性物質(zhì)則主要在大腸中（pH=8）吸收。

第22頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二C、影響物質(zhì)在腸胃系統(tǒng)中吸收程度的物理化學性質(zhì)有：物質(zhì)的狀態(tài)、固體物質(zhì)粒子的大小、物質(zhì)的水溶性和油溶性、分解常數(shù)、相對分子質(zhì)量、分子大小等。第23頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二3.2設(shè)計安全有效化學品的方法1、化學品的毒性2、通過分子修飾減少吸收3、了解毒性機理后設(shè)計更安全的化學品4、利用毒性機理知識設(shè)計更加安全化學品的例子第24頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二化學品毒性的發(fā)生過程

接觸

吸收、分散、代謝、排泄

接觸相

毒性動力學相毒性動態(tài)學相毒效

吸收、分散、代謝、排泄

第25頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二胃腸吸收特點:a、物質(zhì)必須有相當大的水溶性，才能溶解成為其自由分子的形式。b、液態(tài)物質(zhì)、被溶解了的物質(zhì)比固態(tài)物質(zhì)更容易被吸收。c、鹽類物質(zhì)均有很大的水溶性，因此比中性物質(zhì)更容易被吸收。d、對固體物質(zhì)而言，顆粒越小越容易被溶解而吸收；e、在腸胃系統(tǒng)吸收中，油溶性越好的物質(zhì)就越容易被吸收，當然還需要有一定的水溶性；第26頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二f、物質(zhì)的相對分子質(zhì)量越大就越不容易被吸收：一般認為相對分子質(zhì)量小于300的分子容易被吸收；相對分子質(zhì)量在300-500之間則吸收有一定的困難；相對分子質(zhì)量上千以后就基本上不能被吸收。第27頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二②、肺吸收

肺的功能：吸收氧氣排出二氧化碳，從支氣管到肺氣泡這一段器官產(chǎn)生很大的吸收表面積，肺還要接受來自心臟的全部血液，肺氣泡細胞膜的厚度僅為0.2~0.4μm.。肺吸收的特點：

A、肺氣泡細胞膜太薄，物質(zhì)要進入血流的路很短，數(shù)秒內(nèi)物質(zhì)就可由肺轉(zhuǎn)入血流，因此，水溶性物質(zhì)的吸收量就會很大。第28頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二B、顆粒度小于等于1μm的固體物質(zhì)也很容易通過肺吸收；

C、2~5μm的顆粒則會殘留在支氣管區(qū)，可能跟著粘液一起被清除；

D、大于5μm的顆粒則通常殘留在鼻咽中而不被吸收，但這些微粒也可能轉(zhuǎn)移到腸胃系統(tǒng)而在腸胃系統(tǒng)被吸收。第29頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二

皮膚是人體最大的器官，總重量占體重的5％～15％，總面積為1.5～2平方米，厚度因人或因部位而異，為0.5～4毫米。皮膚覆蓋全身，它使體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、機械性、化學性和病原微生物性的侵襲。③、皮膚吸收皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成:I、表皮

a、角質(zhì)層；b、透明層；c、顆粒層；d、棘細胞層；e、基底層。II、真皮III、皮下組織

第30頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二皮膚吸收特點：A、有毒化學物質(zhì)要通過皮膚被吸收，它就必須穿過7層細胞膜才能進入血液，這7層細胞膜的厚度有100~1000μm。

皮膚功能主要是保護身體而不是吸收物質(zhì)，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。B、皮膚吸收的速度控制步驟是物質(zhì)分子穿越最上一層角質(zhì)層（角膜）的擴散過程。穿越其余6層的速度均很快。第31頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二C、液體因通常在皮膚表面上鋪展從而有更大的接觸面積，故它比固體更容易被皮膚吸收，而且油溶性好的物質(zhì)通常更容易被皮膚吸收。D、但油溶性太高而水溶性差的物質(zhì)也不容易被吸收，這是因為，這樣的分子雖然很容易穿越角膜，但卻不易再穿過余下的六層細胞膜。第32頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二2、分散

分散：是指人體吸收有毒物質(zhì)后，有毒物質(zhì)在體內(nèi)的運動情況。

分散的速度由血流速度和從毛細血管向器官的擴散速度決定;

通常分散速度很快，許多物質(zhì)吸收后分布于心臟、肝、腎、大腦及其他器官。第33頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二

物質(zhì)分散于哪一個器官取決于它的物理化學性質(zhì)。例如，油溶性不好的物質(zhì)不容易侵入大腦，而油溶性好的物質(zhì)就容易進入大腦。

其他因素：與血漿蛋白的結(jié)合程度、在脂肪組織中的聚集等性質(zhì)。

目標器官：一種物質(zhì)通常僅對一個或兩個器官有毒性，但該物質(zhì)在其目標器官中的濃度不一定是最高的。第34頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二3、代謝排泄：人體有區(qū)分有營養(yǎng)價值的食物和無營養(yǎng)價值的物質(zhì)（包括有害物質(zhì)）的功能。無營養(yǎng)價值的物質(zhì)會以盡可能大的速度釋放出來。代謝：人體把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大、更容易排泄的物質(zhì)的酶催化過程(Biotransformation)。代謝是人體固有的把有潛在的毒性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為排泄物質(zhì)的防御機制。生物活化（Bioactivation）：代謝過程中把無毒的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有毒的物質(zhì)。注意!!!第35頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二代謝過程：Ⅰ相化學反應(yīng)、Ⅱ相化學反應(yīng)。I、相化學反應(yīng)

在Ⅰ相化學反應(yīng)中，陌生化學物質(zhì)通過氧化、還原和水解等過程轉(zhuǎn)化為極性更大的代謝物，從而更容易溶解于水，因而更容易排泄。

II、相化學反應(yīng)

在Ⅱ相化學反應(yīng)中，內(nèi)源性化合物如葡萄糖酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽或氨基酸與有毒陌生化學物質(zhì)通過結(jié)合反應(yīng)，生成水溶性更大的物質(zhì)，從而更有利于排泄。

第36頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二4、毒性動態(tài)學毒性動態(tài)學：有毒化學物質(zhì)分子與生物分子特定部位的相互作用過程及其引發(fā)的生物化學事件和生物物理事件（細胞的正常生物化學功能的破壞）。不可逆中毒：毒物分子與細胞大分子形成共價鍵。可逆中毒：氫鍵等其它弱化學作用。第37頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二(二)、通過分子修飾減少吸收A、減少腸胃吸收：增大顆粒度或保持非離子化形式；增大油溶性，降低水溶性；設(shè)計成分子量>500，熔點>150C的物質(zhì)或處于固態(tài)；調(diào)變?nèi)〈狗肿釉趐H<2時強離子化；使用含硫酸根的分子。第38頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二B、減少肺吸收：降低揮發(fā)性，高沸點，低蒸氣壓；低水溶性，高油溶性，高熔點，大顆粒度。C、減少皮膚吸收：盡可能使用固體物質(zhì)；增大極性或水溶性，降低油溶性；增大顆粒度或分子量。第39頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二(三)、了解機理后設(shè)計更安全的化學品A、含有親電試劑物質(zhì)的毒性機理

親電性物質(zhì)或代謝后形成的親電性物質(zhì)都會與生物細胞大分子如DNA、RNA、酶、蛋白質(zhì)等中的親核部分（巰基、硫原子、氨基等）發(fā)生共價相互結(jié)合而中毒，導致癌癥、肝、血液、腎、生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒等。第40頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二哺乳動物的自我防御系統(tǒng)：分泌“自我犧牲”的親核試劑，主要是各種轉(zhuǎn)化酶（主要位于肝等器官）。這種不可逆的共價相互作用會嚴重影響細胞大分子的功能，可引發(fā)多種毒性效果，包括癌癥、肝中毒、血液中毒、腎中毒、生殖系統(tǒng)中毒、發(fā)育系統(tǒng)中毒等。第41頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二親電物質(zhì)的致毒過程親電化學物質(zhì)非親電化學物質(zhì)代謝親電化學物質(zhì)與自然防御系統(tǒng)提供的親核物質(zhì)作用非毒性、水溶性物質(zhì)排泄與非“犧牲性”親核大分子作用中毒————————————第42頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二一些商用化學物質(zhì)的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效親電試劑一般結(jié)構(gòu)親核反應(yīng)毒效鹵化烴R－XX＝Cl,Br,I,F取代反應(yīng)癌癥,-不飽和羰基化合物及相關(guān)化合物C=C－C=OC≡C－C=OC=C－C≡NC=C－S－Michael加成反應(yīng)癌癥，變種，肝、腎、血液、神經(jīng)中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift堿神經(jīng)中毒環(huán)氧化合物加成反應(yīng)變種，睪丸損傷異氰酸酯－N＝C＝O－N＝C＝S加成反應(yīng)癌癥，變種，免疫系統(tǒng)中都第43頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第44頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第45頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第46頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第47頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第48頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第49頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第50頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第51頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第52頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第53頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第54頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第55頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第56頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第57頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第58頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第59頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第60頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第61頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第62頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第63頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第64頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第65頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第66頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第67頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第68頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第69頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第70頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第71頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第72頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第73頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第74頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第75頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第76頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第77頁，共110頁，2023年，2月20日，星期二第