血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療慢性心力衰竭

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療慢性心力衰竭第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二心力衰竭防治進展簡史CONSENSUS-1顯示ACEI能改善嚴(yán)重心力衰竭患者生存率1987ChristiaanBarnard施行首例人體心臟移植1967噻嗪類利尿劑開始使用1958IngeEdler和HellmuthHertz使用超聲來顯像心臟結(jié)構(gòu)1954有機汞利尿劑開始使用1920WilhelmR?ntgen發(fā)現(xiàn)χ射線（同一期間，Einthoven發(fā)明了心電圖）1895RenéLaennec發(fā)明聽診器1819WilliamWithering報道洋地黃療效（古羅馬人已用洋地黃為藥）1785WilliamHarvey描述循環(huán)系統(tǒng)1628DavisRC,etal.BMJ2000,320(7226):39-42第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二慢性心力衰竭藥物治療

對癥狀及生存率的影響（1）-（PICO

）±

匹莫苯（噠嗪酮類）++（RALES）？

螺內(nèi)酯-（FIRST）+

依前列醇-+多巴酚丁胺（間隙靜脈滴注）-（Lancet90

）+1受體部分激動劑扎莫特羅-（VTI

）+

威那力農(nóng)（喹啉酮類）-（PROFILE

）+直接血管擴張劑氟司喹南-（PRIMEII

）0多巴酚受體激動劑異波帕胺-（

PROMISE

）+磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)（二吡啶類）0（

DIG

）++~+++地高辛？+++利尿劑生存率癥狀藥物第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二慢性心力衰竭藥物治療

對癥狀及生存率的影響（2）？++血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（AIIRA）+++阻滯劑++++血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）+（V-HeFTI

）++~+++肼屈嗪+硝酸異山梨酯-±抗心律失常藥（Ⅰ類）--鈣拮抗劑硝苯地平0（

PRAISE

）0

氨氯地平0（V-HeFTIII

）0

非洛地平？±抗血栓/抗血小板治療藥物±+胺碘酮生存率癥狀藥物第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二心力衰竭治療短期/長期目標(biāo)改善癥狀利尿劑地高辛ACE抑制劑改善生存ACE抑制劑（Ⅰ~Ⅳ級心功能不全）阻滯劑（Ⅱ~Ⅲ級心功能不全）硝酸鹽+肼屈嗪（Ⅱ~Ⅲ級心功能不全）螺內(nèi)酯（Ⅳ級心功能不全）改自DaviesMK,etal.BMJ2000,320(7232):428-31第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI與心力衰竭四大治療目標(biāo)ACE抑制劑治療目標(biāo)降低死亡危險減少住院（減少醫(yī)療費用）減慢病變進展**減輕癥狀（改善生活質(zhì)量）**呼吸困難↓，運動耐力↑，LVEF↑，利尿劑用量↓**病變進展指標(biāo)：死亡、復(fù)蘇成功的猝死、癥狀惡化、需增加藥物劑量、需住院改自

PackerM,etal.Consensusrecommendationsforthemanagementofchronicheartfailure.

AmJCardiol1999,83(2A):1A~38A第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二心力衰竭：ACE抑制劑與阻滯劑比較

？

無癥狀LVD

心功能II級

？

心功能I級適應(yīng)證

心功能III級±

心功能IV級病情穩(wěn)定的有癥狀患者左室收縮功能異常適用對象次選（須先用ACEI）首選（與利尿劑合用）使用次序-阻滯劑ACE抑制劑第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI：心力衰竭治療的金標(biāo)準(zhǔn)心功能IV級的患者（與上述藥物合用）螺內(nèi)酯第二線嚴(yán)重咳嗽不能耐受ACEI的有癥狀患者*AIIRA嚴(yán)重腎功能不全而禁用ACEI/AIIRA*硝酸鹽+肼屈嗪第三線與上述藥物合用改善癥狀；快速房顫次選地高辛病情穩(wěn)定的輕、中度心力衰竭患者次選阻滯劑有液體潴留證據(jù)的有癥狀心力衰竭患者首選利尿劑左室收縮功能異常（LVEF≤40%）首選ACEI第一線適應(yīng)證優(yōu)先權(quán)藥物檔次*其療效尚未在隨機臨床試驗中得到證實AmJCardiol1999,83:1A-38ABMJ2000,320:428-31BMJ2000,320:495-8第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二左心室功能異常的治療方案評價左心室功能（超聲心動圖，LVEF40%

）有癥狀無癥狀襻利尿劑+ACE抑制劑ACE抑制劑病情穩(wěn)定：考慮阻滯劑持續(xù)存在心衰癥狀調(diào)整襻利尿劑劑量地高辛小劑量螺內(nèi)酯（25mgqd）襻利尿劑+噻嗪類利尿劑硝酸鹽+肼屈嗪心房顫動地高辛阻滯劑（若尚未用）華法令電復(fù)律胺碘酮心絞痛阻滯劑（若尚未用）硝酸鹽長效鈣拮抗劑冠狀動脈血運重建MillaneT,etal.BMJ2000,320(7234):559-62第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二證據(jù)確鑿：ACEI是心衰治療金標(biāo)準(zhǔn)試驗眾多，結(jié)果一致，國內(nèi)國外都有資料療效覆蓋心力衰竭四大治療目標(biāo)、短期/長期治療目標(biāo)顯著降低死亡率治療效益覆蓋I、II、III、IV級心功能異常的患者短期奏效，長期有效，獨立起效顯著降低心力衰竭發(fā)生率/心力衰竭惡化住院率預(yù)防效益覆蓋一級預(yù)防、二級預(yù)防預(yù)防心肌初次損傷、再次損傷，減慢損傷進展過程顯優(yōu)勢橫向比較，遇挑戰(zhàn)成功守擂ACE抑制劑仍然是治療慢性心力衰竭的首選藥物第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)內(nèi)分泌功能包括水鈉潴留/血管收縮血管容量減少/器官灌注不當(dāng)時激活：保護循環(huán)完整組織損傷時適應(yīng)/修復(fù)反應(yīng)：AⅡ組織分子信號通道AⅡ和醛固酮所提供的保護循環(huán)完整/組織修復(fù)短期效益以引起長期病理生理改變(不當(dāng)適應(yīng))為代價：增加體循環(huán)血管阻力、循環(huán)充血、心肌纖維化、心肌肥厚、內(nèi)皮功能異常、斑塊破裂、纖溶活性減低RAAS的組織活性（旁分泌和自分泌功能）FrancisGS.NEnglJMed2000,342(3):201第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用二價的二肽羧基金屬肽酶：以與膜結(jié)合形式存在于內(nèi)皮細胞、上皮或神經(jīng)上皮細胞、腦組織；以可溶形式存在于血液和多種體液中切除AngI、緩激肽、其他短肽類C端的二肽使AngI降解為有活性的AngⅡ*降解緩激肽（又稱激肽酶Ⅱ）降解P物質(zhì)、腦啡肽和神經(jīng)降壓素*AngⅡ也可經(jīng)非ACE調(diào)節(jié)途徑而形成第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二

激肽原 血管緊張素原

激肽釋放酶 腎素

緩激肽 AngⅠ

ACE

無活性肽類 AngⅡ

血管擴張尿鈉排泄血管收縮鈉水潴留ACE調(diào)節(jié)AngⅡ與緩激肽作用的平衡第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE催化AngⅡ形成的后果直接作用于血管平滑肌的強力血管收縮劑刺激去甲腎上腺素釋放刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和腎血管收縮，導(dǎo)致鈉水潴留促進細胞移行、增生、肥厚、纖維化和凋亡血管收縮+容量負荷增加+心肌氧耗量增加+細胞水平作用→心肌功能異常心肌功能異常RAA系統(tǒng)/交感神經(jīng)系統(tǒng)第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE催化緩激肽降解的意義特定組織或器官中，引起平滑肌收縮（如尿道和回腸）、增加血管壁滲透性、增加粘膜分泌

血管內(nèi)皮中刺激花生四烯酸代謝產(chǎn)物、一氧化氮和內(nèi)皮源性超極化因子生成，引起血管擴張在腎內(nèi)通過直接腎小管作用引起尿鈉排泄

ACE調(diào)節(jié)著腎素-血管緊張素系統(tǒng)與激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)作用之間的平衡

第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE抑制劑的作用機制(1)減少AngⅡ形成→減輕血管收縮和鈉水潴留抑制緩激肽的降解→增高血循環(huán)中緩激肽水平、增強其作用（血管擴張和尿鈉排泄）AngⅠ水平增高，可降解成Ang1-7，也可通過非ACE調(diào)節(jié)途徑形成AngⅡAng1-7是新發(fā)現(xiàn)的一種強力血管擴張物質(zhì)改變其他血管活性物質(zhì)如P物質(zhì)的形成/降解第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE抑制劑的作用機制(2)除循環(huán)中腎素-血管緊張素系統(tǒng)外，還能抑制組織中、特別是血管床的腎素-血管緊張素系統(tǒng)改善左室收縮功能異常及心力衰竭患者的血流動力學(xué)：降低前負荷、后負荷、收縮期室壁張力增加心排血量；心率無反射性增加減輕功能性二尖瓣反流，治療主動脈瓣關(guān)閉不全所引起/加重的左室收縮功能異常第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE抑制劑的臨床應(yīng)用廣泛用于治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死后左室收縮功能異?；颊撸焊纳瓢Y狀、改善生活質(zhì)量、改善預(yù)后延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能異常、促進缺血預(yù)適應(yīng)、改善凝血-纖溶系統(tǒng)平衡、顯著減少糖尿病腎病患者的腎功能喪失第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE抑制劑的研制歷史1965年：Ferreira從蛇毒里分離出能增強緩激肽作用的多肽類物質(zhì)“緩激肽增強因子”稍后：發(fā)現(xiàn)此肽類也能抑制ACE轉(zhuǎn)化AⅠ為AⅡ1971年：Ondetti人工合成替普羅肽（teprotide），該藥靜脈注射能降低高血壓患者的血壓，但作用短暫，口服無效1977年：Ondetti根據(jù)ACE底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)推測設(shè)計出ACE的活性部位模型1981年：卡托普利口服制劑用于臨床第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI分類：根據(jù)活性部分化學(xué)結(jié)構(gòu)巰基類：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。巰基可清除自由基/影響前列腺素代謝根據(jù)巰基耗盡假說，巰基類ACEI似乎還有可能防止硝酸鹽耐藥性的產(chǎn)生氧膦基類：福辛普利、塞拉普利羧基類：依那普利、賴諾普利、雷米普利、貝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪達普利、螺普利、地拉普利第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI分類：根據(jù)藥代動力學(xué)特點卡托普利類：本身是活性藥物，進入人體后又經(jīng)歷進一步代謝，產(chǎn)生有藥理活性的二硫化物前體藥物：本身無活性，須在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變成有活性的二酸化合物（如依那普利→依那普利拉）水溶性、不經(jīng)歷代謝的化合物：不須經(jīng)過代謝即有活性，循環(huán)時不與血漿蛋白結(jié)合，以原形經(jīng)腎臟排泄（賴諾普利、塞拉普利）第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE抑制劑臨床適應(yīng)證(FDA批準(zhǔn))

高血壓心力衰竭心梗后心力衰竭無癥狀左室功能異常糖尿病腎病貝那普利+卡托普利++++依那普利+++福辛普利++賴諾普利++莫昔普利+喹那普利++雷米普利++群多普利+第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI治療心力衰竭：利尿劑合用利尿劑可通過反應(yīng)性高腎素血癥刺激AngⅡ的生成，ACEI減少AngⅡ形成ACEI有引起高鉀血癥危險，利尿劑促進排鉀ACEI能增強利尿劑的鈉利尿作用加用利尿劑能減少ACEI劑量大型臨床試驗中，ACEI均和利尿劑(及地高辛等)合用

第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI防治心力衰竭的效果患者心衰發(fā)生率心衰惡化率死亡率輕度心力衰竭↓↓中度心力衰竭↓↓重度心力衰竭↓↓心肌梗死后↓↓↓無癥狀左室收縮功能異常↓↓心血管病高?！?4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI治療慢性心力衰竭：總結(jié)減輕癥狀、改善運動、降低住院率/死亡率左室收縮功能異常患者：防心衰、降死亡率死亡率為終點的臨床試驗，涵蓋無癥狀左室收縮功能異常到心功能IV級心力衰竭患者左室收縮功能異常(LVEF≤35%或≤40%)患者，無禁忌癥且能耐受，常規(guī)接受ACEI治療

小劑量開始，逐漸上調(diào)劑量，力爭達到在臨床試驗中證實有效的目標(biāo)劑量，維持長期治療第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE抑制劑的禁忌證(1)絕對禁忌證： ①早期用藥過程中發(fā)生威脅生命的副作用（血管性水腫或無尿性腎功能衰竭） ②孕婦相對禁忌證： ①血壓很低（收縮壓<80mmHg） ②血清肌酐水平明顯增高（>3mg/dl） ③雙側(cè)腎動脈狹窄/孤立腎伴腎動脈狹窄 ④血鉀高（>5.5mmol/L）改自：PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38A第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE抑制劑的禁忌證(2)重度主動脈瓣狹窄/梗阻型心肌病也是相對禁忌證？處在心原性休克邊緣、須要靜脈滴注升壓藥來支持的低血壓患者，首先應(yīng)積極治療泵衰竭，待病情穩(wěn)定后再考慮ACE抑制劑改自：PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38A第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI治療心力衰竭：開始和維持小劑量開始（卡托普利6.25mgbid/tid、依那普利2.5mgbid或賴諾普利2.5~5.0mgqd），在患者能很好耐受情況下，逐漸增大劑量，直至目標(biāo)劑量劑量上調(diào)速度視各例患者具體情況決定開始ACEI治療前，利尿劑劑量調(diào)至最佳狀態(tài)開始治療后1~2周內(nèi)檢查腎功能和血鉀，定期復(fù)查臨床試驗中，ACEI維持劑量并不根據(jù)患者對治療的反應(yīng)，按既定方案逐漸增加到試驗前已經(jīng)確定的目標(biāo)劑量（卡托普利150~300mg/d;依那普利20~40mg/d）第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACE抑制劑的副作用與血管緊張素系統(tǒng)被抑制有關(guān)的副作用，如低血壓、腎功能惡化和鉀潴留與激肽系統(tǒng)被強化有關(guān)的副作用，如咳嗽和血管性水腫其他類型副作用包括皮疹和味覺障礙等

PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38A第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：低血壓(1)ACEI治療的心力衰竭患者幾乎都有不同程度的血壓下降，通常不伴癥狀，大多數(shù)患者能很好耐受無癥狀收縮壓降低（甚至≤90mmHg）不是停藥指征伴腎功能惡化、視力模糊或暈厥的低血壓最常發(fā)生在開始治療或調(diào)高劑量的最初幾天內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活最顯著的患者（臨床特點為存在明顯低鈉血癥，或最近快速利尿）易發(fā)生早期低血壓反應(yīng)先用小劑量短效制劑如卡托普利6.25mg，并嚴(yán)密監(jiān)測血壓。暫停利尿劑1~2天，有可能增加安全性第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：低血壓(2)初次給藥時發(fā)生有癥狀低血壓的患者重復(fù)給予同等劑量該藥時并不一定會引起低血壓復(fù)發(fā)最好通過暫時減少利尿劑劑量或放寬鈉鹽攝入限制減少患者對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的依賴性。早期曾出現(xiàn)有癥狀性低血壓的患者仍然可以是長期ACE抑制劑治療的很好的對象“首劑低血壓”常無法預(yù)測抬高患者下肢有助于控制這種低血壓嚴(yán)重持續(xù)的低血壓可靜脈輸液增加血管內(nèi)容量第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：腎功能惡化(1)以腎灌流量降低為特征的狀況下（嚴(yán)重心力衰竭或雙側(cè)腎動脈狹窄），腎小球入球小動脈壓力降低，腎小球濾過率依賴由AⅡ調(diào)節(jié)的出球小動脈收縮狀況ACEI減少AⅡ、增加緩激肽，可引起選擇性出球小動脈擴張→腎小球濾過率降低/可逆性腎功能不全用藥后肌酐水平增高0.5~1.0mg/dl時，可能腎小球出球小動脈擴張而不是腎臟損害最依賴腎素-血管緊張素系統(tǒng)來支持其腎內(nèi)穩(wěn)態(tài)的患者（心功能IV級或低鈉血癥），發(fā)生氮血癥危險最大

第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：腎功能惡化(2)減少利尿劑劑量和暫時放松鈉鹽攝入量限制，使體內(nèi)鈉儲備量增加后，腎功能通常能夠改善，一般不須停止ACEI的治療如患者因嚴(yán)重液體潴留無法減少利尿劑劑量，則應(yīng)征得患者同意，在忍受輕、中度氮血癥的的情況下維持ACE抑制劑治療為了保持無充血癥狀，某些嚴(yán)重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl和肌酐3mg/dl的腎前性氮血癥情況下繼續(xù)使用ACEI第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：腎功能惡化(3)血清肌酐水平輕度增高不是停用ACEI的指征，特別是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起癥狀、尿鈉排泄量并未減少（用或不用利尿劑時）動脈灌注壓維持適當(dāng)情況下，血清肌酐增高1倍以上時可考慮減少ACEI劑量，或用其他血管擴張劑代替

第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：腎功能惡化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有腎功能不全患者雖然更容易發(fā)生腎功能惡化或高血鉀，但仍有必要試用小劑量的ACEI。此時福辛普利可能較合適，其他制劑須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。在很多原發(fā)性腎臟疾病的患者中，ACEI能改善腎功能或減慢腎功能惡化的進程第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：咳嗽(1)Israili收集1992年前400多篇文獻，使用ACEI患者咳嗽發(fā)生率為0%~39%多數(shù)5%~20%＞1000例的10項研究中，咳嗽發(fā)生率1%~7%亞洲華人人群中，有咳嗽發(fā)生率44%的報道女性咳嗽發(fā)生率明顯高于男性心力衰竭患者中咳嗽常見SOLVD治療試驗，安慰劑組31%/依那普利組37%SOLVD預(yù)防試驗，安慰劑27.3%/依那普利33.8%第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：咳嗽(2)無痰陣發(fā)性干咳，常伴咽后壁發(fā)癢感通常在治療最初幾個月內(nèi)發(fā)生若不停藥，持續(xù)存在，鎮(zhèn)咳藥無效停藥后1~14天內(nèi)消失，少數(shù)患者≥4周才停止再次給予同一或另一種ACEI后咳嗽通常復(fù)發(fā)停藥后咳嗽消失，無長期不良后果不會導(dǎo)致肺功能異常哮喘患者并不特別容易發(fā)生ACEI有關(guān)的咳嗽第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：咳嗽(3)考慮其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除識別ACEI咳嗽，避免不必要診斷試驗/治療高血壓患者:可停藥觀察幾天或暫時用另一種降壓藥代替治療停藥后咳嗽消失和再給藥后咳嗽復(fù)發(fā)，強烈提示ACEI是致咳原因慢性咳嗽患者:可能不適宜采用ACEI治療？機制仍不明確，緩激肽或P物質(zhì)積聚有關(guān)？第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：咳嗽(4)目前尚無公認有效的治療藥物有報道稱凝血惡烷A2在由激肽調(diào)節(jié)的咳嗽中起重要作用：9例依那普利引起咳嗽的高血壓患者，在繼續(xù)服用依那普利的情況下，接受凝血惡烷合成酶拮抗劑匹可他胺治療后，72小時內(nèi)8例患者咳嗽完全消失有報道用非類固醇類抗炎藥吲哚美辛或鈣拮抗劑硝苯地平后，ACEI所致咳嗽減輕或消失第39頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：咳嗽(5)AⅡ拮抗劑或肼屈嗪+硝酸異山梨酯替代治療減少ACEI劑量？換用另一種ACEI(福辛普利、咪達普利)?由于長期ACEI治療給心力衰竭患者帶來明確益處，故若咳嗽不很嚴(yán)重，應(yīng)鼓勵堅持服藥部分患者在堅持服用依那普利的過程中，隨著臨床充血癥狀的改善，干咳趨向于減輕第40頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ACEI副作用：血管性水腫(1)發(fā)生率0.1%~0.2%，黑人發(fā)生率較高通常在開始治療后數(shù)小時~1周內(nèi)、也可數(shù)年后發(fā)生嘴唇、舌、口腔、咽喉、鼻或其他臉面部位的局限性腫脹為特征發(fā)病機制涉及免疫過程、介質(zhì)系統(tǒng)（如緩激肽、組胺、P物質(zhì)和前列腺素）、ACE基因多態(tài)性和酶缺陷少見，但可威脅生命，臨床上必須提高警惕發(fā)生血管性水腫的患者，終生避免使用任何ACEI有