安維汀轉移性結直腸癌靶向治療專家講座

安維汀

轉移性結直腸癌靶向治療

安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第1頁主要內容抗血管生成治療主要性安維汀作用機制傳統(tǒng)化療藥生存數據比較安維汀治療轉移性結直腸癌主要數據安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第2頁抗增殖類藥品治療改進了生存但依然存在不足抗增殖藥品僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥品遞送↓殘余腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長傳統(tǒng)化療模式只針對腫瘤細胞，遏制腫瘤細胞增殖腫瘤治療另一主要步驟是針對腫瘤微環(huán)境抑制腫瘤血管生成安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第3頁血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展主要過程血管生成是貫通整個腫瘤生長過

程主要特征1在各種腫瘤類型中，血管生成與

腫瘤進展相關2-5

在腫瘤發(fā)展不一樣階段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer;3:401–10安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第4頁正常微血管系統(tǒng)腫瘤血管系統(tǒng)腫瘤血管存在多重異常微動脈毛細血管微靜脈腫瘤血管安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第5頁抗血管生成治療聯(lián)合抗細胞增殖治療，相互填補，最大程度地控制和殺滅腫瘤抗增殖藥品僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥品遞送↓殘余腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長腫瘤血管退化切斷腫瘤細胞

營養(yǎng)供給抗血管生成抗血管生成聯(lián)合抗細胞增殖1＋1>2腫瘤治療新理念存活血管正?；?，血漿滲漏↓組織間壓↓藥品遞送↑

抑制新生和再

生血管生長連續(xù)抑制殘余

和新生腫瘤細胞抗血管生成治療聯(lián)合抗細胞增殖治療

最大程度地控制和殺滅腫瘤安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第6頁腫瘤血管生成非常復雜，包括各種細胞因子腫瘤血管生成非常復雜，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子間失衡是一個關鍵原因VEGF是迄今發(fā)覺最主要、最強有力促血管生成因子血管生成調控

血管內皮生長因子（VEGF）

堿性成纖維細胞生長因子

表皮生長因子（EGF）

轉化生長因子……

血管生長抑制素（AS）

內皮生長抑制素（ES）

凝血栓素……血管生成抑制因子促血管生成因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第7頁VEGF連續(xù)表示在整個腫瘤生長久間起關鍵作用1.Ferrara.EndocrRev;2.Hicklin,Ellis.JCO;3.Jain.NatMed.4.Jain.Science;5.Gerber,Ferrara.CancerRes;6.McDonald,Baluk.ChestVEGF是已知唯一在整個腫瘤生命周期中表示血管生成因子

1微環(huán)境中各種因子均經過上調VEGF合成，促使腫瘤血管生成腫瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使腫瘤血管生成，促進腫瘤生長和轉移VEGF連續(xù)表示，一直是血管生成主要介導因子

2–5伴隨腫瘤深入發(fā)展，可能會激活第二條血管生成通路1VEGF在各種腫瘤中過分表示肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質瘤、

血管瘤、中樞神經系統(tǒng)腫瘤VEGF誘導形成腫瘤血管是異常妨礙抗腫瘤藥品遞送安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第8頁準確靶向VEGF是主要治療策略抑制VEGF制劑包含1抗VEGF抗體可溶性VEGFR抗VEGF受體抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)能準確抑制VEGF制劑僅抑制VEGF介導通路，而對“偏離目標”通路沒有作用2–4抑制受體制劑可能擾亂非VEGF介導通路2–7VEGF受體

抑制VEGF

抗體抑制性抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受體小分子制劑(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist;11(7)753–64;6.Kerbel.Science;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev;7(6):475–85安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第9頁安維汀準確抑制VEGF

是美國FDA第一個同意抗腫瘤血管生成藥品VEGFVEGF受體-2內皮細胞血管生成

主要經過VEGF和VEGF受體-2相互作用介導血管生成VEGFVEGF受體-2血管生成

安維汀抑制細胞外VEGF，抑制血管生成，而不干擾VEGF外其它靶點

細胞外細胞內安維汀Hicklin,Ellis.JCO安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第10頁安維?。阂种芕EGF產生3個效應腫瘤血管退化存活血管正?；种菩律驮偕苌LWillett,etal.NatMed安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第11頁I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管退化一項直腸癌患者I期研究顯示，單劑安維汀注射后能顯著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;,10(2):145–7,每視野血管數患者12345201612840治療前第12天安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第12頁I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管正常化在直腸癌患者中單劑安維汀治療后顯示安維汀使血管正?；档臀⒀苊芏?/p>

增加周細胞覆蓋組織間壓(IFP)從15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;,10(2):145–7,組織間壓（mmHg）患者-22610141822263034567891011治療前第12天安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第13頁安維汀抑制VEGF抑制血管生成，

連續(xù)抑制腫瘤生長GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細胞后，抗VEGF單抗維持了持久療效多西他賽(最大有效劑量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他賽IgG對照+多西他賽IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 腫瘤體積(mm3)1101001,000安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第14頁早期應用安維汀，及早阻斷腫瘤血管生長當腫瘤體積大于2mm3時，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其快速生長并轉移，所以，應早期應用安維汀抗血管生成治療，及早阻斷腫瘤血管生長，抑制腫瘤生長和轉移腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超出2mm3，處于靜息期腫瘤細胞分泌VEGF等

各種因子，促使供給腫瘤血管生成擁有血供腫瘤快速生長并可發(fā)生侵襲、轉移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第15頁

連續(xù)應用安維汀，取得最大臨床獲益腫瘤血管生成貫通于腫瘤生長全過程，VEGF是已知唯一在整個腫瘤生命周期中連續(xù)過分表示血管生成因子，所以，應連續(xù)應用安維汀抗血管生成治療，以到達最大臨床獲益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第16頁早期效應使現存血管系統(tǒng)退化降低腫瘤血供，增加腫瘤治療有效率使存活血管正常化與化療藥品有效聯(lián)合，增加化療藥品療效連續(xù)效應抑制新生和再生血管生長延緩疾病進展，延長生存安維汀抑制VEGF，抑制血管生成臨床效應安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第17頁CRC藥品治療進展歷程中位生存時間35302520151050Months

19801985 1990 1995 5-FU最正確支持治療依立替康卡培他濱奧沙利鉑

19801985 1990 1995Avastin安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第18頁依立替康：作用機制及慣用聯(lián)合方案×d1,8,15,22

每6周重復0h1.5h24h5-FUbolus500mg/m2LVbolus20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h2hirinotecan180mg/m2

FOLFIRI

IFLLV200mg/m25-FUinfusion600mg/m25-FUbolus400mg/m2×d1,d2每2周重復

XELIRI：Xeloda＋Irinotecan（200-250mg/m2）每3周重復作用機制：喜樹堿半合成衍生物，DNA拓撲異構酶I抑制劑，細胞周期特異性藥品，作用于S期。慣用方案安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第19頁依立替康治療晚期轉移性結直腸癌研究總結一線治療Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比較CF/5-FU±CPT-11作為一線治療晚期結直腸癌療效，結果顯示，兩組有效率（ORR）、中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在顯著差異。EORTC40986比較了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分別為8.5個月和6.4個月，中位OS分別為20.1個月和16.9個月。二線治療CPT-11單藥用于治療5-FU治療失敗晚期結直腸癌，患者中位總生存期較最正確支持治療提升2～3個月。安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第20頁奧沙利鉑：作用機制及慣用聯(lián)合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin劑量為85mg/m2作用機制：鉑類衍生物，細胞周期非特異性藥品，經過產生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯(lián)，抑制DNA合成和復制。慣用方案：安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第21頁奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV一線治療CRCIII期臨床研究22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)方案研究者安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第22頁小腸肝臟Xeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>健康組織XelodaCyDCE腫瘤內/TP-激活口服希羅達Thymidinephosphorylase(TP)CE:羧酸脂酶;CyD:胞苷脫氨酶;TP:胸苷酸磷酸化酶安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第23頁卡培他濱一線治療轉移性結直腸癌療效5-FU/LVn=301卡培他濱

n=301P值總體緩解率（%）15.018.9-至疾病進展時間(月)4.75.20.65中位總生存期(月)12.113.20.33FOLFOX方案XELOX方案HR總體緩解率（%）37%37%至疾病進展時間(月)8.581.04中位總生存期(月)19.619.80.99卡培他濱單藥或聯(lián)合一線治療轉移性結直腸癌療效不亞于5-FU/LV單藥或聯(lián)合VanCutsemetal.JCOCassidyetal.JClinOncol安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第24頁卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療mCRCIII期研究XELOX方案

n=313FOLFOX方案n=314HR中位PFS(月)4.74.80.97中位OS期(月)11.912.61.03ORR15%12%NO16967試驗證實：XELOX方案PFS不劣于FOLFOX組；XELOX總生存期（OS）與FOLFOX相近Rothenbergetal.AnnOncol安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第25頁晚期大腸癌靶向藥品治療所謂靶向治療，是利用腫瘤細胞或腫瘤組織中特殊分子，鎖定這些目標，用專一性藥品攻擊，來到達攻擊并阻斷腫瘤生長目標?？寡軆绕ど梢蜃訂慰寺】贵w：Avastin(Bevacizumab)抗表皮生成因子受體單克隆抗體：Cetuximab(愛必妥)Panitumumab安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第26頁

貝伐珠單抗CRC關鍵臨床研究安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第27頁NCCNguidelinesforfirst-linetherapyofpatientswithmCRC(V1.2011)

NO16966研究AVF2107g研究安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第28頁最新NCCN指南：轉移性結直腸癌治療（V2）初始治療未含貝伐珠單抗，二線治療可考慮用含貝伐單抗方案E3200研究安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第29頁mCRC一線治療：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM*停頓入組（IFL+貝伐珠單抗組被證實安全性良好）未接收過治療

轉移性結直腸癌患者IFL推注+撫慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)5-FU/LV+貝伐珠單抗

(n=110)*疾病進展疾病進展疾病進展

主要研究終點:OS

次要研究終點:PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每七天1次共4周，每6周重復5-FU/LV：5-FU500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每七天1次共6周，每8周重復貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第30頁MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS與單用化療比較，貝伐珠單抗組顯著改進PFS和OSHurwitz,etal.NEJM安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第31頁貝伐珠單抗組顯著提升緩解率Hurwitz,etal.NEJM

IFL+撫慰劑

(n=411)

IFL+貝伐珠單抗(n=402)

ORR(%)95%置信區(qū)間

CR(%)

PR(%)P值

34.830.2–39.62.232.6

44.839.9–39.83.741.00.004

緩解連續(xù)時間(月)95%置信區(qū)間P值

7.16.0–9.1

10.49.3–11.70.001

安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第32頁1.00.80.60.40.20.005 10 1520

Months

5.59.37.413.5不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗治療

均可顯著取得PFS延長HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 2025 Months

IFL+AvastinIFL+placebop=0.0008p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free

Inceetal.JNCI;安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第33頁13.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗都有OS獲益Inceetal.JNCI05 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第34頁K-Raswild-typep=0.006K-Rasmutantp=0.8AVF2107g:不一樣KRAS狀態(tài)緩解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第35頁AVF2107g:安全性概況*p＜0.01，與撫慰劑相比Hurwitzetal.NEJM患者（%） IFL+撫慰劑IFL+貝伐珠單抗（n=397） （n=393）任何3/4級事件70.484.9*造成研究中止事件7.1

8.4造成死亡事件2.82.660天死亡率 4.93.0安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第36頁AVF2107g:貝伐珠單抗安全性良好*p<0.05Hurwitz,etal.NEJM

患者

(%)

IFL+撫慰劑

(n=397)

IFL+貝伐珠單抗

(n=393)

出血

3/4級

2.5

3.1

任何血栓栓塞事件

動脈

靜脈

16.2

1.0

15.2

19.4

3.3

16.1

深靜脈炎

3級

6.3

8.9

肺部栓塞

4級

5.1

3.6

任何高血壓

3級

8.3

2.3

22.4*

11.0*

任何蛋白尿

2級

3級

21.7

5.8

0.8

26.5

3.1

0.8

安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第37頁AVF2107g:研究結論貝伐珠單抗（5mg/kg，1次/2周）聯(lián)合IFL一線化療方案可顯著改進轉移性結直腸癌患者總生存期和無進展生存期；不論KARS狀態(tài)，患者都有臨床獲益；貝伐珠單抗并不加重IFL毒性；高血壓是最常見不良反應，胃腸道穿孔少見。安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第38頁mCRC一線：NO16966研究主要研究終點貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX/FOLFOX4無進展生存期優(yōu)于XELOX/FOLFOX4Saltz,etal.ASCO最初為2組開放標識研究XELOX+

撫慰劑n=350FOLFOX4+

撫慰劑

n=351XELOX+

貝伐珠單抗n=350FOLFOX4+

貝伐珠單抗n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317當貝伐珠單抗III期數據公布后，方案修改為2x2撫慰劑對照研究年6月–年5月

年2月–

年2月安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第39頁NO16966:連續(xù)治療患者PFS更優(yōu)Saltz,etal.JCO9.48.0PFSestimateXELOX/FOLFOX4+Avastin

513eventsXELOX/FOLFOX4+placebo

547events7.910.4XELOX/FOLFOX4+Avastin

264eventsXELOX/FOLFOX4+placebo

368eventsPFSGeneral

PrimaryendpointPFSon-treatment

SecondaryendpointMonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63

p<0.0001Months05101520051015201.0

0.8

0.6

0.4

0.2

01.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第40頁

FOLFOX4orXELOX+placeboFOLFOX4orXELOX+AvastinAvastin-containingarm:separationoccursbetweentheprogression-freesurvivalforgeneralvson-treatmentpopulationsafter6months(verticalarrow)Ontreatment:HR=0.63(97.5%CI0.52–0.75,p<0.0001)Saltz,etal.JCONO16966:PFS（總體和連續(xù)治療患者）

0 5 10 15 201.00.80.60.40.20Probabilityofbeingprogression-freeProgression-freesurvival(months)General:HR=0.83(97.5%CI0.72–0.95,p=0.0023)安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第41頁NO16966:貝伐珠單抗組總生存期有延長趨勢HR=0.89 p=0.0469XELOX/FOLFOX4+貝伐珠單抗

(n=699)XELOX/FOLFOX4+撫慰劑

(n=701)1.00.80.60.40.20月患者百分比061218243019.921.3Saltz,etal.JCO安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第42頁NO16966:貝伐珠單抗組緩解率較高FOLFOX4/XELOX+撫慰劑FOLFOX4/XELOX+

貝伐珠單抗FOLFOX4/XELOX+

撫慰劑FOLFOX4/XELOX+

貝伐珠單抗研究者(n=701)(%)研究者(n=699)(%)獨立評審委員會(n=701)(%)獨立評審委員會(n=699)(%)完全緩解2.11.11.61.3部分緩解47.145.435.936.2總體緩解49.246.537.537.5疾病穩(wěn)定29.834.637.937.8疾病進展115.29.86.6失訪1013.714.718.2Roche,dataonfile安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第43頁NO16966:結論

NO16966到達主要研究終點：貝伐珠單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎化療方案可顯著改進PFS；維持貝伐珠單抗治療至疾病進展可顯示最正確療效，但即便貝伐珠單抗與化療聯(lián)合應用至6個月,也顯示有統(tǒng)計學差異PFS獲益；貝伐珠單抗安全性特征與既往研究所報道一致，胃腸道穿孔少見安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第44頁二線：E3200研究設計Giantonio,etal.JCO曾接收過治療

轉移性結直腸癌患者(n=829)疾病進展疾病進展疾病進展FOLFOX4

(n=291)貝伐珠單抗單藥治療10mg/kgq2w(n=243)FOLFOX4+貝伐珠單抗10mg/kgq2w(n=286)*年2月停頓入組（中期分析結果顯示與含化療組相比生存更差）Primaryendpoint:overallsurvivalSecondaryendpoint:overallresponserate安維汀轉移性結直腸癌靶向治療第45頁E3200：貝伐珠單抗組顯著延長總生存期中位生存時間患者人數A:FOLFOX4+貝伐珠單抗