非特征性的改變對(duì)的診斷價(jià)值及臨床應(yīng)用

非特征性的改變對(duì)的診斷價(jià)值及臨床應(yīng)用第1頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三IPA的認(rèn)識(shí)歷程及流行趨勢(shì)1.RankinNE,etal.BrMedJ1953;1:918-919;2.Kousha,Metal.EurRespirRev2011;20(121):156–1743.ChamilosG,etal.Haematologica2006;91:986–989;4.NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660;5.MaertensJ,etal.Cancer2009;115(2):355-362;6.NucciM,etal.ClinInfectDis.2010;51(11):1273-12801953年，英國(guó)醫(yī)生RankinNE首次描述了侵襲性肺曲霉?。↖PA）1,2一項(xiàng)在美國(guó)德克薩斯Anderson癌癥中心進(jìn)行的尸檢研究（1989-2003年）顯示：惡性血液病患者中，侵襲性曲霉感染更常見(jiàn)3在所有真菌感染中所占的比例（%）1989-1993年1994-1998年1999-2003年曲霉50.0%63.3%61.3%念珠菌40.6%33.3%29.0%其他9.4%3.4%9.7%IPA的死亡率高442天死亡率：40.8%（MaertensJ,etal.[2009]）590天死亡率：42.0%（NucciM,etal.[2010]）6第2頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三早期常規(guī)CT檢查

顯著縮短IPA診斷時(shí)間，降低死亡率CaillotBD,etal.JClinOncol.1997;15:139-147法國(guó)某醫(yī)院對(duì)37名血液病患者進(jìn)行的回顧性研究：其中23名組織學(xué)證實(shí)、另有14名臨床診斷為侵襲性肺曲霉病。該醫(yī)院在1991年10月以后，對(duì)肺部X線檢查有浸潤(rùn)表現(xiàn)的粒缺伴發(fā)熱患者全部早期進(jìn)行肺部CT檢查，比較不同診斷策略對(duì)患者生存率的影響。第3頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

Thus,medialimagingandserumgalactomannanantigencurrentlyconstitutethebasisofthescreeningapproach,althoughtheybothhavesomelimitationsinspecificity.

影像學(xué)檢查和血清GM抗原檢測(cè)是目前診斷IPA的基礎(chǔ)，盡管它們都尚有不足。DesoubeauxG,etal.MedMalInfect.2014;44(3):89-101IPA的診斷：更新和推薦(2014，法國(guó))

通過(guò)對(duì)現(xiàn)有各種診斷手段進(jìn)行分析，得出結(jié)論：第4頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三回歸臨床，

如何通過(guò)影像學(xué)表現(xiàn)診斷IPA？第5頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三IPA：CT的特征性表現(xiàn)

（2008EORTC/MSGIFD診斷標(biāo)準(zhǔn)&2014中國(guó)血液病患者IFD診療指南）胸部CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一1,2：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征(halosign)；空氣新月征

(Air-crescentsign)空洞形成(Cavity)PauwBD,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–1821;中國(guó)侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志2013年

第52卷第8期第704-709頁(yè);3.ParkSY,JournalofInfection2011;63:447-456ABC第6頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CT的特征性改變對(duì)IPA具有重要診斷價(jià)值結(jié)果顯示：

35例患者后續(xù)組織學(xué)證實(shí)了曲霉感染；

這意味著，特征性CT改變對(duì)IPA的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率高達(dá)90%；YeghenT,etal.ClinInfectDis.2000;31(4):859-68

英國(guó)倫敦某醫(yī)療中心的一項(xiàng)前瞻性研究；87例血液科IPA患者*；39例患者因?yàn)樾夭緾T提示曲霉感染（至少出現(xiàn)以下一種CT改變：HaloSign、空洞等），而進(jìn)行了肺切除術(shù)；IPA診斷：手術(shù)后組織學(xué)診斷，活檢診斷，尸檢診斷；影像學(xué)診斷：有IPA高危因素，同時(shí)胸部CT有≧1項(xiàng)特征性改變，且發(fā)熱對(duì)抗生素?zé)o反應(yīng)；微生物學(xué)診斷：有臨床病程，影像學(xué)表現(xiàn)支持IPA，至少?gòu)奶祷駼AL標(biāo)本中培養(yǎng)出曲霉，但缺乏進(jìn)一步的組織學(xué)證據(jù)；細(xì)胞學(xué)診斷：有臨床病程，影像學(xué)表現(xiàn)與IPA匹配，相關(guān)部位的曲霉細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性，但缺乏進(jìn)一步的組織學(xué)證據(jù)；第7頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

凝固性壞死急性出血HaloSign是臨床診斷IPA的特征性表現(xiàn)1.DesoubeauxG,etal.MedMalInfect.2014;44(3):89-101；2.GreeneRE,etal.Clin.InfectDis.200744:373-379；HaloSign的組織學(xué)特征2

法國(guó)醫(yī)生Caillot等人在2001年首先描述了HaloSign1

目前認(rèn)為HaloSign出現(xiàn)早，對(duì)IPA診斷有重要提示意義，特別是粒缺患者1第8頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三文獻(xiàn)報(bào)道IPA患者中Halosign的發(fā)生率1.GreeneRE,etal.ClinInfectDis2007;44(3):373–379;2.BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-18373.CaillotD,etal.JClinOncol.

2001;19(1):253-259;4.CaillotBD,etal.JClinOncol.1997;15:139-147Greene,etal1(N=235)百分比（%）Bergeron,etal2(N=55)Caillot,etal3(N=25)第1天第3天Caillot,etal(N=37)1.235例確診或臨床診斷為IPA的患者，86%為血液學(xué)免疫抑制的患者（白血病：N=116；allo-HSCT：N=57；其他：N=30）2.55例根據(jù)EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（2008），診斷為確診或臨床診斷IPA的患者（急性白血?。篘=22；allo-HSCT：N=23；其他：N=10）3.25例粒缺且手術(shù)證實(shí)為IPA的血液科患者，其中92%為急性白血病4.37例血液病患者的回顧性研究：其中23名組織學(xué)證實(shí)、另有14名臨床診斷為IPA（急性白血?。篘=32）。第9頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三但為何臨床中HaloSign的比例沒(méi)有那么高？

CT檢查的時(shí)機(jī)？

不同的患者類型有不同的CT表現(xiàn)？

醫(yī)生的讀片差異？

其他？第10頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三幾項(xiàng)臨床研究的啟示日本意大利美國(guó)第11頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三美國(guó)研究：評(píng)估非特征性CT改變的臨床意義NucciM,etal.ClinInfectDis2010:51:1273-80美國(guó)阿肯色州大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨髓瘤研究與治療中心進(jìn)行的回顧性研究；2003.1-2009.12間的125例次患者，其中91%為多發(fā)性骨髓瘤；根據(jù)EORTC-MSG標(biāo)準(zhǔn)，分為兩組：對(duì)照組病例組確診或臨床診斷：符合以下任意一項(xiàng)CT的特征性改變：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；

空氣新月征；

空洞形成；血清GM（+）不符合上述3項(xiàng)CT特征性病變，但有肺部侵襲性病變(pulmonaryinfiltrates)：血清GM（+）第12頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三研究結(jié)果1.

CT的非特征性→→特征性改變，普遍存在特征性CT改變（N=83）致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；

空氣新月征

空洞形成非特征性CT改變（N=42）實(shí)變（51%）毛玻璃浸潤(rùn)（66%）胸腔積液（23%）非特征性改變的患者中有26例后續(xù)復(fù)查了肺部CT（平均中位時(shí)間13.5天）：42.3%患者(N=11)變?yōu)樘卣餍愿淖僋ucciM,etal.ClinInfectDis2010:51:1273-80第13頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三研究結(jié)果2.CT非特征改變vs.特征性改變患者的臨床特征基本類似非特征性

vs.特征性粒缺和嚴(yán)重粒缺時(shí)間更短特征性（N=83）非特征性（N=42）第14頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三研究結(jié)果3.

CT的非特征性vs.特征性改變，生存率類似非特征性特征性無(wú)論CT特征性or非特征性改變，最常用的抗真菌藥物是伏立康唑（占62%）90天累積生存率：

非特征性---68%

特征性---53%兩組無(wú)顯著差別（P=0.08）NucciM,etal.ClinInfectDis2010:51:1273-80第15頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三意大利研究：評(píng)估非特征性CT改變的臨床意義意大利某醫(yī)療中心進(jìn)行的回顧性研究；2006.2-2011.1間的109例患者化療的急性髓性白血?。ˋML，N=56）淋巴增生性疾病（LD，N=31）Allo-SCT（N=22）根據(jù)EORTC-MSG標(biāo)準(zhǔn)，分為兩組：GirmeniaC,etal.ClinMicrobiolInfect2012;18:990-996對(duì)照組病例組符合以下任意一項(xiàng)CT的特征性改變：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；

空氣新月征

空洞形成微生物標(biāo)準(zhǔn)：血清GM（+）或培養(yǎng)分離出曲霉不符合上述3項(xiàng)CT特征性病變，但有肺部侵襲性病變(pulmonaryinfiltrates)：實(shí)變

毛玻璃樣改變

小結(jié)節(jié)（<1cm）微生物標(biāo)準(zhǔn)：血清GM（+）或培養(yǎng)分離出曲霉第16頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三研究結(jié)果1.

CT的非特征性→→特征性改變，普遍存在GirmeniaC,etal.ClinMicrobiolInfect2012;18:990-996中位隨訪15天后，51.5%的非特征性→特征性CT改變，其中：AML（42.9%）、LD（50%）、allo-SCT（63.6%）第17頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三GirmeniaC,etal.ClinMicrobiolInfect2012;18:990-996P=0.2P=1.0P=0.5P=0.071月累積生存率P=0.2P=0.5P=0.7P=0.33月累積生存率研究結(jié)果2.CT的非特征性vs.特征性改變，

1月和3月累積生存率總體相似第18頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三日本研究：

通過(guò)CT發(fā)現(xiàn)HaloSign出現(xiàn)前的影像學(xué)征象KyoK,etal.ProgramandAbstractofthe52°InterscienceCoferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy2012;AbstractM-1226日本廣島某醫(yī)療中心（2010.10-2011.10）進(jìn)行的研究；入選了30例無(wú)IPA病史、接受積極化療的急性白血病患者：臨床診斷為IPA（GM≧0.5，且CT提示IPA）GM：一周2次；CT：1.入院時(shí)/隨訪時(shí)每周1次；2.如發(fā)熱≧38.5℃，24小時(shí)內(nèi)復(fù)查CT；

3.如發(fā)熱沒(méi)有改善，每3天復(fù)查一次CT；4.如GM≧0.4，復(fù)查CT；檢查頻率患者平均進(jìn)行了8次CT檢查；

所有30名(100%)患者起初都表現(xiàn)為非特征性的CT改變（氣道侵襲性）；研究結(jié)果第19頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三小結(jié)：不同的研究，共同的發(fā)現(xiàn)研究患者類型例數(shù)CT的非特征性改變：定義CT的特征性改變：定義非特征性→→特征性百分比（%）美國(guó)1（2010）主要為多發(fā)性骨髓瘤（91%）125不符合EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)，主要是：實(shí)變；毛玻璃浸潤(rùn)胸腔積液（N=42）符合EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（N=83）42.3%（26例后續(xù)復(fù)查CT的患者）意大利2（2011）化療的急性髓性白血病(AML)

淋巴增生性疾病(LD)allo-SCT109不符合EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)，主要是：實(shí)變毛玻璃樣改變<1cm小結(jié)節(jié)（N=33）符合EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（N=76）51.5%在隨訪15天后變?yōu)樘卣餍愿淖內(nèi)毡?（2012）急性白血病30----100%最初表現(xiàn)為氣道侵襲性改變NucciM,etal.ClinInfectDis2010:51:1273-80;GirmeniaC,etal.ClinMicrobiolInfect2012;18:990-996KyoK,etal.ProgramandAbstractofthe52°InterscienceCoferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy2012;AbstractM-1226發(fā)現(xiàn)1.CT的非特征性→→特征性改變：普遍存在發(fā)現(xiàn)2.CT的非特征性&特征性改變：臨床預(yù)后相似第20頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CT的特征性&非特征性改變：

關(guān)系何在？第21頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三一項(xiàng)動(dòng)物研究的啟示免疫抑制的兔模型（阿糖胞苷&甲基潑尼松龍）

往支氣管內(nèi)滴入煙曲霉孢子

取肺組織，進(jìn)行病理切片HopeWW,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;54(11):4879-4886第22頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三肺組織病理切片：

IPA是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，氣道侵襲早于血管侵襲肺泡巨噬細(xì)胞吞噬孢子炎癥浸潤(rùn)、孢子萌發(fā)、菌絲形成肺動(dòng)脈閉塞HopeWW,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;54(11):4879-4886早期炎癥支氣管和肺泡累及血管侵襲肺梗死第23頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氣道--血管侵襲性IPA的演變過(guò)程HopeWW,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;54(11):4879-4886第24頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三IPA的CT表現(xiàn)：血管侵襲性&氣道侵襲性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837血管侵襲性氣道侵襲性至少一個(gè)有halosign的結(jié)節(jié)，無(wú)任何氣道侵襲的特征小葉中心的小結(jié)節(jié)，有或無(wú)樹(shù)芽征，無(wú)halosign的結(jié)節(jié)第25頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三從“病生機(jī)制”到“CT改變”：

一個(gè)新的IPA演變模型的提出（2013年）NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660病生機(jī)制CT征象CT非特征性改變（氣道侵襲為主）CT特征性改變（血管侵襲為主）炎癥浸潤(rùn)為主

曲霉侵襲血管

肺梗塞時(shí)間第26頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CT的特征性&非特征性改變：

是何關(guān)系？進(jìn)一步的探索第27頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三血管侵襲性vs.氣道侵襲性CT改變：

一項(xiàng)法國(guó)的前瞻性研究(2012)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837入選根據(jù)EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（2008），診斷為確診或臨床診斷侵襲性曲霉病的患者（N=55）

基線時(shí)所有患者均行胸部HRCT檢查，并在HRCT檢查24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查

研究目的：1.評(píng)估患者特征與HRCT表現(xiàn)的關(guān)系；2.評(píng)價(jià)患者特征與真菌學(xué)檢查的關(guān)系；第28頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CT表現(xiàn)和臨床特征相關(guān)性A：allo-HSCT*(N=23)B：AL(N=22)C：其他(N=10)P=0.0002(Avs.B)P=0.005(Bvs.A)P=0.005(Bvs.C)P=0.0007(Avs.B)P=0.14(Avs.C)P=0.005(Bvs.A)P=0.048(Bvs.C)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837*allo-HSCT的患者：移植到發(fā)生IPA的時(shí)間132天第29頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三胸部CT表現(xiàn)與基礎(chǔ)疾病相關(guān)性CT表現(xiàn)Allo-HSCT(%)AL(%)其他(%)血管侵襲性13%45%10%氣道侵襲性44%14%20%血管&氣道侵襲性13%9%20%非血管&非氣道侵襲性30%32%50%

其他包括：淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、毛細(xì)胞白血病

血管侵襲性：至少一個(gè)有halosign的結(jié)節(jié)，無(wú)任何氣道侵襲的特征，可有其他征象

氣道侵襲性：小葉中心的小結(jié)節(jié)，有/無(wú)樹(shù)芽征，無(wú)halosign的結(jié)節(jié)，可有其他征象

非血管&氣道侵襲性：有/無(wú)halosign的實(shí)變、有空腔形成的實(shí)變、無(wú)halosign的大結(jié)節(jié)，或/無(wú)空氣半月征AL患者為主(P=0.01)非AL患者為主(P=0.049)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837備注：從移植到發(fā)生IPA的中位時(shí)間為132天。第30頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三胸部CT表現(xiàn)與患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)性白細(xì)胞計(jì)數(shù)<100/mm3(N=27)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100/mm3

(N=28)P值血管侵襲性疾病*(N=140)1310.001至少1個(gè)氣道侵襲性征象(N=22)4180.001氣道侵襲性疾病#(N=15)2130.005*：至少一個(gè)有halosign的結(jié)節(jié)，無(wú)任何氣道侵襲的特征#：小葉中心的小結(jié)節(jié)，有/無(wú)樹(shù)芽征，無(wú)halosign的結(jié)節(jié)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837第31頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三83%46%P=0.043至少有1個(gè)氣道侵襲征象的患者曲霉分離率（%）沒(méi)有氣道侵襲征象的患者另外，對(duì)11名有血管侵襲、且有呼吸道標(biāo)本的患者進(jìn)行分析：9人呼吸道標(biāo)本中未分離到曲霉菌只有2人分離到曲霉菌氣道侵襲性CT表現(xiàn)-呼吸道標(biāo)本曲霉分離率更高BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837第32頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三合并IPA的血液病患者，呼吸道標(biāo)本中曲霉菌分離率與基礎(chǔ)疾病和白細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)；CT表現(xiàn)氣道侵襲性疾病，真菌學(xué)檢查更容易為陽(yáng)性結(jié)果。

移植、非急性白血病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100/mm3氣道侵襲性IPA相對(duì)多見(jiàn)；AL合并白細(xì)胞計(jì)數(shù)100/mm3的血管侵襲性更常見(jiàn)小結(jié)：血管侵襲性vs.氣道侵襲性研究結(jié)果BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837第33頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三不同患者類型的氣道--血管IPA的演變模型NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660BronchialphaseAngioinvasivephase第34頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三侵襲性肺部真菌病的診療思考第35頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.重視非特征性CT改變?cè)贗PA診斷中的價(jià)值對(duì)于新提出的