鈣通道阻滯藥CalciumChannelBlockers課件

第22章鈣通道阻滯藥CalciumChannelBlockers鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers）

是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物,又稱鈣拮抗藥(Calciumantagonists)?！锯}通道的生理意義及分類】1.Ca2+的生理意義：參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。一、概述Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞過程與鈣拮抗藥的效應(yīng)

組織細(xì)胞

細(xì)胞過程

鈣拮抗藥的效應(yīng)

竇房結(jié)、房室結(jié)除極抑制竇房結(jié)起搏，抑房室結(jié)傳導(dǎo)心臟工作肌除極,收縮抑制動(dòng)作電位2相，降低收縮性動(dòng)脈(冠狀,外周)收縮降低外周阻力，解冠脈痙縮，降肺動(dòng)脈阻力靜脈收縮減少靜脈回流支氣管,胃腸道,收縮緩解哮喘,食管痙攣,膽絞痛,痛經(jīng),泌尿道,子宮解輸尿管,膀胱疼痛平滑肌胰腺,腦垂體,分泌減少胰島素，垂體激素，腎上腺髓質(zhì)兒茶酚胺的分泌唾液腺,淚腺,胃黏膜分泌減少唾液,淚,胃液的分泌肥大細(xì)胞組胺釋放抑制脫顆粒多形核白細(xì)胞運(yùn)動(dòng),釋溶酶體酶抑制中性白細(xì)胞的激活血小板聚集,收縮,胞排抑制血小板的激活神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放減少遞質(zhì)釋放3.Ca2+通道的類型與分子結(jié)構(gòu)：受體操縱性（Receptoroperatedchannel），電壓依賴性（Voltagedependencechannel，6亞型）:

L型（Longlasting，5亞基),T型（transient),

N型（Neuronal),P型（Purkinjecells）,Q型，R型。亞基：

貫穿細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)，是主要功能單位—與鈣拮抗藥結(jié)合—通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化---阻礙Ca2+經(jīng)過通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（非藥物單純阻塞通道所致）。

概述【鈣拮抗藥的分類】

1.選擇性:

1)苯烷胺類:維拉帕米(verapamil),

2)二氫吡啶類:硝苯地平(nifedipine),

尼莫地平(nimodipine),氨氯地平(amlodipine);

3)地爾硫卓類:地爾硫卓（diltiazem）；

2.非選擇性：1)氟桂嗪類:氟桂利嗪(flunarizine),桂利嗪(cinnarizine);2）心可定類:普尼拉明（prenylamine）；3）其它類---哌克昔林（perhexiline）概述【鈣拮抗藥的作用方式】決定選擇性的因素

1．通道的機(jī)能狀態(tài)與藥物的理化性質(zhì)：靜止態(tài):通道關(guān)閉,但可被激活；激活態(tài):通道開放,Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn);維拉帕米,地爾硫卓具有親水分子降低開放速率失活態(tài):通道關(guān)閉,不能被激活。

硝苯地平：具有疏水分子延長(zhǎng)失活時(shí)間概述

Nif失活態(tài)(d=1,f=0)

細(xì)胞膜外側(cè)

細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài)(d=0,f=1)

電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極化復(fù)極化(復(fù)活)

(失活）

Ca2+激活態(tài)(d=1,f=1)Ver二、藥理作用及應(yīng)用【藥理作用】（一）對(duì)平滑肌的作用：1.松弛血管平滑肌：作用特點(diǎn)：

擴(kuò)張小動(dòng)脈＞靜脈—外周阻力↓—降低后負(fù)荷↓;

對(duì)痙攣性收縮的血管擴(kuò)張作用更強(qiáng)；亦可舒張外周血管；腦血管亦敏感；

硝苯地平（5）＞維拉帕米（4）＞地爾硫卓（3）

2.松弛其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宮平滑肌。

鈣拮抗藥CM（鈣調(diào)蛋白）Ca2+通道開放×

細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑激活4Ca2+CMMLCK(肌凝蛋白輕鏈激酶)

MIC(肌凝蛋白輕鏈磷酸化)Actin(肌纖蛋白)與肌動(dòng)蛋白作用肌絲滑動(dòng)肌肉收縮

鈣拮抗藥對(duì)平滑肌的松弛作用原理

三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負(fù)性肌力作用142負(fù)性頻率作用155負(fù)性傳導(dǎo)作用054舒張血管作用5430--5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度

3.保護(hù)缺血時(shí)的心?。盒募∪毖俟嘧p傷：缺血,缺氧心肌細(xì)胞能量代謝障礙線粒體氧化磷酸化↓耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)↑細(xì)胞內(nèi)Ca2+積儲(chǔ)--“Ca2+超載”.激活磷脂酶A2脂質(zhì)分解↑游離脂肪酸,花生四烯酸生成↑PG,TXA2,白三烯,自由基生成↑局部缺血,脂膜溶解↑損傷細(xì)胞DNA及膜結(jié)構(gòu)蛋白細(xì)胞壞死,

“心肌缺血后鈍抑”（postschemicstunning）。4.延緩心肌肥厚的產(chǎn)生：二氫吡啶類；(三)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：機(jī)制尚無定論。減輕鈣超載所致動(dòng)脈壁損害；抑制平滑肌細(xì)胞移行和增殖；(四)改善組織血流作用：抑制血小板激活過程，抗血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度【臨床應(yīng)用】

（一）心絞痛:

1.變異性心絞痛:冠狀動(dòng)脈痙攣所致,硝苯地平效佳;2.

穩(wěn)定性(勞累型)心絞痛:維拉帕米,地爾硫卓—負(fù)性頻率,負(fù)性肌力—心率,心收縮力↓—心耗氧量↓,舒張血管—冠脈流量↑—與硝酸酯類合用，效佳；硝苯地平—慎用—與阻斷劑合用3.不穩(wěn)定性心絞痛：

維拉帕米，地爾硫卓—療效較好（負(fù)性頻率），

硝苯地平—慎用—與阻斷劑合用。

（二）心律失常：維拉帕米:陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速—首選藥物地爾硫卓：亦有效，弱于維拉帕米；硝苯地平：反射性心率↑—不宜應(yīng)用。（三）高血壓：適用于輕中度高血壓。

二氫吡啶類—擴(kuò)張血管作用強(qiáng)—效佳。兼有冠心病者—硝苯地平為宜；伴有腦血管病者—尼莫地平；伴有快速性心律失常者—維拉帕米；（四）腦血管疾病：氟桂利嗪類,尼莫地平,對(duì)腦血管有選擇性擴(kuò)張作用—改善腦循環(huán)（五）外周血管痙攣性疾?。?/p>

血栓閉塞性脈管炎：間歇性跛行（局部缺血期）

休息痛（營(yíng)養(yǎng)障礙期）干性壞疽（壞死期)

末梢動(dòng)脈痙攣?。ɡ字Z氏病）。二氫吡啶類，氟桂利嗪—擴(kuò)張外周阻力血管，解除痙攣

（六）其他：支氣管哮喘，偏頭痛，肺動(dòng)脈高壓，急性胃腸痙攣等。鈣拮抗藥的治療應(yīng)用比較表疾病維拉帕米硝苯地平地爾硫卓心絞痛穩(wěn)定型++++++++

變異型+++++++不穩(wěn)定型++++++++心律失常陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速+++--++心房顫動(dòng)、撲動(dòng)