腫瘤與遺傳課件

第八章腫瘤與遺傳概述1、人類惡性腫瘤中只有少數(shù)幾種是單基因方式遺傳，在人類3000多種單基因遺傳性疾病中，250多種為遺傳性癌前病變，有不同程度的發(fā)癌傾向。2、常見的惡性腫瘤是多基因遺傳，遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者的一級親屬的發(fā)病率顯著高于群體的發(fā)病率。3、先天性的染色體異常與惡性腫瘤的發(fā)生也密切相關。如唐氏綜合征患者易患白血病。一、體細胞突變學說腫瘤是細胞增殖失控造成的。人體基因在各種物理化學因素下會發(fā)生自發(fā)或誘發(fā)突變，如果突變發(fā)生在與細胞增殖有關的基因，就可能導致細胞出現(xiàn)生長和增殖失控，發(fā)生惡性腫瘤。腫瘤可以看成是在個體遺傳素質(zhì)的基礎上，尤其是在個體對腫瘤的遺傳易感性的基礎上，致癌基因引起細胞遺傳物質(zhì)結構或功能異常的結果。這種異常主要是體細胞，不是生殖細胞。因此多數(shù)腫瘤可看成是一種體細胞遺傳病。二、癌基因?qū)W說腫瘤發(fā)生相關基因依據(jù)其功能分成兩大類：一類是癌基因，起到促進細胞的生長和增殖的作用。二類是腫瘤抑制基因或抑癌基因，它們能抑制細胞的增殖和促進細胞的分化，從而抑制腫瘤的發(fā)生。癌基因的激活或抑癌基因的失活都能使細胞的生長和增殖失去控制。癌基因：引起細胞惡性轉(zhuǎn)變的核酸片段，稱為癌基因。來自病毒的癌基因叫病毒癌基因。來自細胞的稱為細胞癌基因，或叫原癌基因。細胞癌基因在正常細胞內(nèi)其表達受到嚴格的調(diào)空，一旦發(fā)生突變可被激活而成為癌基因。按原癌基因的產(chǎn)物將其分為若干類型：

src為代表的酪氨酸激酶類ras為代表的G蛋白類myc為代表的核蛋白類sis為代表的生長因子類erb為代表的生長因子受體類等2、易位激活：易位導致癌基因的重排或融合，產(chǎn)生異常的蛋白而使細胞轉(zhuǎn)化，例如：慢性粒細胞性白血病的t（9；22）易位，形成了一種結構與功能異常的融合基因bcr-abl,它編碼的蛋白能促進細胞的惡性轉(zhuǎn)化。3、癌基因擴增：受外界因素影響，癌基因自身擴增成多個拷貝，由于基因的劑量效應過度表達癌蛋白，引起細胞惡變。例如：肝癌細胞中c-myc癌基因可擴增數(shù)百到數(shù)千倍。第二節(jié)腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素（一）化學致癌物是80-90%人類腫瘤形成的病因。大量的動物實驗證實：腫瘤發(fā)生需要兩個主要階段，即始動階段和促進階段。當細胞暴露于一定量的始動劑可能癌變時，標志始動階段的開始。始動階段通常是快速的，且不可逆轉(zhuǎn)。促進階段的特點是腫瘤細胞（始動細胞）的永生化和克隆化。此外，促進階段的因素（促進劑）不直接影響DNA，故對細胞的影響是可逆的。（二）輻射輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成DNA損傷而引起細胞的惡性轉(zhuǎn)化。

（三）病毒現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過整合到宿主細胞DNA而發(fā)揮作用的。對DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對RNA腫瘤病毒而言，癌基因為病毒的供體，即病毒RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《荆僬系剿拗骰蚪M。常見的DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細胞白血病病毒和人類免疫缺陷病毒。EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種疾病。

（二）腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異。例如，鼻咽癌：中國人13.3：馬來人3：印度人0.4。移居到美國的華人比美國人高34倍。松果體瘤：日本比其他民族高十余倍?！N族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。第四節(jié)遺傳性腫瘤

少數(shù)來源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。

一、遺傳性腫瘤的特點1、癌家族：是指一個家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高（20%），發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳。2、家族性癌：是指一個家族內(nèi)多個成員患同一類的腫瘤。例如：12-25%的結腸癌患者有腸癌家族史。結腸多發(fā)性息肉2、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤：患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤，皮膚上則可見多個淺棕色的牛奶咖啡斑，腋窩有廣泛的雀斑，此腫瘤為良性，但少數(shù)可以惡性變。神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導致惡性腫瘤的發(fā)生。兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，發(fā)生率約1/21000～1/10000

臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤

視網(wǎng)膜母細胞瘤4、Wilms瘤：即腎母細胞瘤，是一種嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤?；颊吒共坑袩o癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結構的蛋白質(zhì)，與早期生長反應基因（EGR-1)的DNA相結合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用。患者的腫瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。Wilms瘤發(fā)生機理可能與視網(wǎng)膜母細胞瘤相同。Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認為11p13位點載有腫瘤抑制基因。同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年齡又不同呢?1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網(wǎng)膜母細胞瘤提出二次突變學說(twohitstheory),解釋這種現(xiàn)象。惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞，結果個體每一個細胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子。在此基礎上發(fā)生的第二次突變是體細胞突變。兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細胞變成惡性細胞。

惡性細胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段,形成惡性細胞克隆。因此，遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細胞突變，而且必須在同一個體細胞中兩次發(fā)生獨立才能完成始動的過程。這種機會比較少，需要經(jīng)過漫長過程的積累。因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性細胞需要兩次以上的突變事件的發(fā)生正常人約有1014個細胞，在人的整個一生中約進行1016次細胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠高于這個數(shù)值。如果單個突變可以致癌，僅據(jù)自發(fā)