藥物研發(fā)與評價(jià)研討之包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析

主要內(nèi)容前言包裝變更研究的總體思路包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評估及技術(shù)要求存在的主要問題及案例分析結(jié)語現(xiàn)在是1頁\一共有66頁\編輯于星期三一、前言

包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性包裝材料/容器變更的審評情況及研究現(xiàn)狀包裝材料/容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)現(xiàn)在是2頁\一共有66頁\編輯于星期三包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性--容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑--直接包裝和次級包裝--次級包裝用于活性物質(zhì)或制劑的額外保護(hù)--包裝須適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備：

保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性現(xiàn)在是3頁\一共有66頁\編輯于星期三包裝材料/容器變更的審評情況及研究現(xiàn)狀審評情況：2012年1月-2012年12月，化藥變更包裝補(bǔ)充申請審結(jié)504件，不批準(zhǔn)147件，不批準(zhǔn)比例29%現(xiàn)在是4頁\一共有66頁\編輯于星期三研究現(xiàn)狀--變更的理由不充分（未考慮產(chǎn)品的特點(diǎn)）--對變更的風(fēng)險(xiǎn)分析評估不足--變更相關(guān)的研究設(shè)計(jì)不全面（關(guān)鍵性研究缺乏）--研究結(jié)果不能反映變更的合理性--未對研究結(jié)果進(jìn)行分析評估或缺乏支持性依據(jù)現(xiàn)在是5頁\一共有66頁\編輯于星期三包裝材料/容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)包裝材料/容器選擇和變更的原則--應(yīng)圍繞包裝應(yīng)具備的特點(diǎn)--為活性物質(zhì)或制劑提供保護(hù)，盡量避免外界因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響（光照、氧氣、水蒸氣、微生物污染等）--與活性物質(zhì)或制劑具有良好的相容性（即不能引入引發(fā)安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）--符合產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的要求變更包裝重點(diǎn)關(guān)注—-穩(wěn)定性、無菌保證水平和相容性現(xiàn)在是6頁\一共有66頁\編輯于星期三二、包裝變更研究的總體思路1、圍繞變更研究的目的—證明變更的包裝是合理的變更包裝能對保證產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或該作用至少不降低藥品與包裝材料/容器之間具有良好的相容性，未發(fā)生由包裝材料引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)變更包裝未降低無菌藥品本身能達(dá)到的無菌保證水平

歐盟滅菌方法選擇決策樹（1999年8月）--應(yīng)根據(jù)特定處方選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料變更的包裝材料/容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器注冊證現(xiàn)在是7頁\一共有66頁\編輯于星期三2、包裝變更研究的過程：應(yīng)明確變更的理由及變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)針對變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行研究--變更包裝是否會(huì)對產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響（包裝保護(hù)作用、浸出物對產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響）--變更包裝是否會(huì)降低最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平（由材料耐熱性導(dǎo)致的產(chǎn)品無菌保證水平降低，包裝材料與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的匹配性）--變更包裝是否會(huì)引入可能引發(fā)安全性的浸出物（包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安全性）現(xiàn)在是8頁\一共有66頁\編輯于星期三對研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，證明變更未對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響或負(fù)面影響，變更是合理的將變更研究的過程及結(jié)果在申報(bào)資料中完整體現(xiàn)現(xiàn)在是9頁\一共有66頁\編輯于星期三3、包裝變更研究的主要內(nèi)容對擬變更的包裝材料配方中的成分進(jìn)行毒性評估--必要時(shí)進(jìn)行生物反應(yīng)性試驗(yàn)（參照USP<88>,v類）進(jìn)行穩(wěn)定性研究--證明包裝的保護(hù)作用，并對產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響--影響因素（光、濕、熱等）、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)進(jìn)行滅菌工藝研究（最終滅菌的無菌制劑）--證明包裝材料可以耐受產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的滅菌工藝條件--過度殺滅法或殘存概率法進(jìn)行藥品與包裝材料/容器的相容性研究--證明包裝材料不會(huì)引入引發(fā)安全性的浸出物及其對藥物的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性現(xiàn)在是10頁\一共有66頁\編輯于星期三4、相容性是藥品包裝必須具備的特性之一相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程相容性研究包括二個(gè)方面：--包裝對藥品的影響--藥品對包裝的影響現(xiàn)在是11頁\一共有66頁\編輯于星期三（1）包裝對藥品的影響--提取實(shí)驗(yàn)（發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗(yàn)證材料的配方及工藝）--遷移實(shí)驗(yàn)（監(jiān)測從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平）--吸附試驗(yàn)（監(jiān)測活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量）--安全性評估（評估有效期內(nèi)制劑中浸出物水平的安全性）現(xiàn)在是12頁\一共有66頁\編輯于星期三（2）藥品對包裝的影響--藥品腐蝕包裝材料造成材料功能性改變等

通常除藥品對包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其功能性改變需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要是針對包裝對藥品的影響進(jìn)行遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)可以和穩(wěn)定性試驗(yàn)一同設(shè)計(jì)現(xiàn)在是13頁\一共有66頁\編輯于星期三三、包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評估及技術(shù)要求（一）包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評估（風(fēng)險(xiǎn)來源、風(fēng)險(xiǎn)高低）制劑的特點(diǎn)、材料的特性給藥途徑包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類變更現(xiàn)在是14頁\一共有66頁\編輯于星期三包裝變更風(fēng)險(xiǎn)評估的考慮要點(diǎn)制劑的特點(diǎn)--液體制劑/半固體制劑/固體制劑--無菌制劑/非無菌制劑--無菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法/殘存概率法）材料的特性--玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃）--塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜--橡膠（鹵化橡膠）--金屬（鋁箔）給藥途徑--吸入制劑/注射劑/眼用制劑/口服制劑/外用制劑包裝材料/容器保護(hù)性及與藥品發(fā)生相互作用的可能性。現(xiàn)在是15頁\一共有66頁\編輯于星期三不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級表不同給藥途徑的劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑，注射液和注射用混懸液無菌粉針劑及注射用粉針，吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑低局部用溶液及混懸液局部及舌下用氣霧劑口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑膠囊等固體制劑現(xiàn)在是16頁\一共有66頁\編輯于星期三高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液劑、混懸劑，噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，其與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬Ⅲ類變更?，F(xiàn)在是17頁\一共有66頁\編輯于星期三核心--證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的--根據(jù)制劑的特點(diǎn)、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、無菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度--設(shè)計(jì)并進(jìn)行一系列試驗(yàn)，包括穩(wěn)定性試驗(yàn)、包裝容器密封性和完整性試驗(yàn)、滅菌條件試驗(yàn)、相容性試驗(yàn)（提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)）--對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護(hù)性）、無菌保證水平（材料適應(yīng)性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性）--證明擬變更的包裝材料/容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量變化及安全性風(fēng)險(xiǎn)。（二）變更的技術(shù)要求現(xiàn)在是18頁\一共有66頁\編輯于星期三變更的包裝對藥品具有保護(hù)作用--產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定--可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響變更的包裝與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平相適應(yīng)--產(chǎn)品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（F0≥12），包裝材料也應(yīng)該達(dá)到過度殺滅工藝條件的要求變更的包裝與藥品的相容性良好--包裝材料對活性成分或功能性輔料的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性--包裝材料中成分的溶出不會(huì)導(dǎo)致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)沉淀、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的pH值變化--有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求（根據(jù)浸出物的PDE、臨床最大用量，進(jìn)行安全性評估）現(xiàn)在是19頁\一共有66頁\編輯于星期三四、存在的主要問題及案例分析包裝變更的原因包裝的變更事項(xiàng)變更研究中存在的主要問題案例分析現(xiàn)在是20頁\一共有66頁\編輯于星期三一、包裝變更的原因--根據(jù)國家相關(guān)要求進(jìn)行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞）--貯存過程中出現(xiàn)了需要改善的質(zhì)量問題（藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色等）--降低包裝成本--提高運(yùn)輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋）--更換生產(chǎn)設(shè)備……現(xiàn)在是21頁\一共有66頁\編輯于星期三二、包裝的變更事項(xiàng)--變更包裝材料/容器的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商--變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包裝材料的類型、容器的大小和性狀）--增加包裝系統(tǒng)組件表面復(fù)膜--變更包裝系統(tǒng)中的附屬物--變更次級包裝（增加額外保護(hù)）……現(xiàn)在是22頁\一共有66頁\編輯于星期三三、變更研究中存在的主要問題--變更的理由不合理（未考慮產(chǎn)品自身的特點(diǎn)）--對變更的風(fēng)險(xiǎn)分析評估不足，相應(yīng)的研究設(shè)計(jì)不全面（如，未進(jìn)行藥品與包裝材料/容器的相容性研究）--研究結(jié)果不能支持變更的合理性（關(guān)鍵研究缺乏或不規(guī)范，如，未進(jìn)行相容性研究或研究不規(guī)范，可提取物及浸出物研究不全面，無法判斷變更的合理性）--未對研究結(jié)果進(jìn)行分析估或缺乏支持性依據(jù)（僅給出研究數(shù)據(jù)，未對結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評估；或說明研究結(jié)果證明變更是合理性，卻無相關(guān)支持性依據(jù)）現(xiàn)在是23頁\一共有66頁\編輯于星期三1、變更的理由不合理--因更換生產(chǎn)設(shè)備，所有該劑型品種均變更包裝原玻璃瓶包裝輸液品種全部變更為聚丙烯塑料瓶包裝，該品種原來采用的滅菌工藝條件121℃/15分鐘（F0≥12），變更塑料瓶后變更滅菌工藝為115℃/40分鐘。由過度殺滅法降低至殘存概率法未說明受塑料瓶耐熱性限制，變更包裝并調(diào)整滅菌工藝

--未考慮產(chǎn)品自身能達(dá)到的無菌保證水平--變更不合理現(xiàn)在是24頁\一共有66頁\編輯于星期三2、變更風(fēng)險(xiǎn)分析評估不足，研究設(shè)計(jì)不全面案例：中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24）250ml含25g（大豆油），25g（中鏈甘油三酸脂），3g（卵磷脂），6.25g（甘油）包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變更申請：將氯化丁基膠塞變更為溴化丁基膠塞研究內(nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對比研究變更后三批樣品（倒置方式）進(jìn)行了6個(gè)月加速和6個(gè)月長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理處方工藝未變，滅菌條件117℃/30分鐘，F(xiàn)0≥12現(xiàn)在是25頁\一共有66頁\編輯于星期三存在問題：--未進(jìn)行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究評價(jià)：該品為注射劑，屬高風(fēng)險(xiǎn)制劑；且為油性溶液，與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大--未進(jìn)行相容性研究，支持其變更的關(guān)鍵性研究缺失處理：應(yīng)根據(jù)溴化丁基膠塞所含組分及添加劑情況，建立靈敏、可行的檢測方法，進(jìn)行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究；可對容器倒置加速或長期試驗(yàn)樣品進(jìn)行浸出物檢測，并對浸出物水平的安全性進(jìn)行評估，同時(shí)應(yīng)有支持浸出物安全性的依據(jù)?，F(xiàn)在是26頁\一共有66頁\編輯于星期三未對研究結(jié)果進(jìn)行分析評估或缺乏支持性依據(jù)案例：XXX氯化鈉注射液包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變更申請：擬變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝研究內(nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對比研究變更后三批樣品進(jìn)行了6個(gè)月加速和6個(gè)月長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理（失水率）列表匯總了擬變更包裝三層共擠輸液膜、聚丙烯組合蓋和聚丙烯接口的組成及添加劑，進(jìn)行了藥品與變更包裝的相容性研究處方工藝未變，滅菌條件121℃/12分鐘，F(xiàn)0≥12現(xiàn)在是27頁\一共有66頁\編輯于星期三遷移試驗(yàn)添加劑檢出量添加劑遷移試驗(yàn)檢出濃度（μg/ml）Irganox1010＜0.02Irgafos168＜0.1Irganox1330＜0.02Irganox1076＜0.1IrgafosP-EPQ＜0.02現(xiàn)在是28頁\一共有66頁\編輯于星期三存在問題：僅羅列了浸出物的檢出濃度，未對結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評估評價(jià)：進(jìn)行了變更包裝的保護(hù)性、滅菌工藝研究與驗(yàn)證、包裝密封完整性試驗(yàn)，匯總了遷移試驗(yàn)制劑中浸出物的種類及水平，但未對結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評估處理：應(yīng)根據(jù)浸出物實(shí)測數(shù)據(jù)，結(jié)合該藥臨床最大用量，計(jì)算人每日最大攝入量；并與各浸出物人每日允許暴露量（PDE）進(jìn)行比較，說明變更包裝引入的浸出物水平是否符合安全性要求。現(xiàn)在是29頁\一共有66頁\編輯于星期三因固體制劑與包裝發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮進(jìn)行相容性研究；該類制劑變更包裝重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性應(yīng)不降低，變更包括對光照的保護(hù)作用，以及對氧氣、水蒸氣、微生物等的隔絕密封作用對高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混選型）、滴眼液（溶液型、混選型）等，因包裝與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，故變更包裝除應(yīng)進(jìn)行包裝保護(hù)性、與工藝適應(yīng)性研究外，還應(yīng)進(jìn)行與藥品的相容性研究現(xiàn)在是30頁\一共有66頁\編輯于星期三相容性研究的六個(gè)步驟1.確定直接接觸藥品的包裝組件（如：鈉鈣玻璃瓶加氯化丁基膠塞）2.了解包裝組件材料的組成及生產(chǎn)工藝3.分別對包裝組件材料進(jìn)行提取研究4.進(jìn)行藥品與包裝容器的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)5.對制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評估6.對藥品與包裝容器的相容性研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)現(xiàn)在是31頁\一共有66頁\編輯于星期三相容性研究的內(nèi)容--了解包裝容器組件材料的組成及生產(chǎn)工藝（根據(jù)材料配方及工藝信息，評估、判斷材料是否符合安全性要求，并預(yù)測可提取物和浸出物）--進(jìn)行藥品與包裝容器的相容性研究，包裝材料的提取試驗(yàn)、包裝容器的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)--建立可提取物和浸出物測定方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證--對相容性研究結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評估現(xiàn)在是32頁\一共有66頁\編輯于星期三根據(jù)材料配方及工藝信息，評估、判斷材料的安全性--材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性--材料的生物安全性--生物反應(yīng)性試驗(yàn)及結(jié)果判斷可參照美國藥典（USP<88>V類）方法--歐洲藥典（EP）收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、最低限量和測定方法

企業(yè)可參考USP和EP，并根據(jù)對材料配方中成分毒性的認(rèn)知，確定是否選擇使用該包裝材料（早期安全性評估）現(xiàn)在是33頁\一共有66頁\編輯于星期三提醒：獲得詳細(xì)的材料組成及工藝信息是非常重要的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與包裝容器及材料生產(chǎn)商保持密切的聯(lián)系及有效的溝通，以獲得組件材料的配方及工藝信息理想狀態(tài)：材料生產(chǎn)商與藥品生產(chǎn)企業(yè)在協(xié)議下分享材料的配方及生產(chǎn)工藝，包括材料的成分、添加物質(zhì)及相對含量、工藝流程等否則：基于不準(zhǔn)確信息的判斷可能是錯(cuò)誤的現(xiàn)在是34頁\一共有66頁\編輯于星期三藥品與包裝容器相容性試驗(yàn)包括：提取試驗(yàn)（針對包裝組件材料，獲得可提取物）--發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物，驗(yàn)證材料的配方及工藝遷移試驗(yàn)（針對包裝容器，獲得浸出物）--監(jiān)測從包裝容器中遷移進(jìn)入制劑中的物質(zhì)--通過加速或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意制劑應(yīng)與包裝組件材料充分接觸）增加相應(yīng)的檢測目標(biāo)化合物吸附試驗(yàn)（針對包裝容器）--活性成分和/或功能性輔料是否會(huì)被材料吸附或浸入材料而導(dǎo)致制劑質(zhì)量改變--加速和長期穩(wěn)定試驗(yàn)，監(jiān)測活性成分及輔料的含量現(xiàn)在是35頁\一共有66頁\編輯于星期三提取試驗(yàn)：--材料樣品的前處理（洗凈、剪成0.5cm×2cm條狀）--提取溶劑的選擇（與制劑的理化性質(zhì)相同或相似）--提取條件的確定（盡可能多的提取出材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映出浸出物的情況）--建立靈敏、專屬的分析方法（針對材料配方組成及工藝添加物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，方法無需全面驗(yàn)證，但應(yīng)考察靈敏度和專屬性）--匯總可提取物信息并進(jìn)行分析（預(yù)測浸出物）（單體、添加劑、降解物、引發(fā)劑等）現(xiàn)在是36頁\一共有66頁\編輯于星期三提取溶劑的pH、極性及離子強(qiáng)度等與制劑相同或相似通常選擇注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH3.5緩沖液、pH8.0緩沖液、10%或15%乙醇、異丙醇（模仿拋射劑HFA與乙醇共溶物）等根據(jù)制劑臨床用法計(jì)算提取材料與提取溶劑的配比（表面積/重量與提取溶劑的比例）通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，也可參考滅菌工藝條件，適當(dāng)提高加熱溫度或延長加熱時(shí)間現(xiàn)在是37頁\一共有66頁\編輯于星期三遷移試驗(yàn)：試驗(yàn)條件：采用加速和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，故遷移試驗(yàn)通常與穩(wěn)定性試驗(yàn)一起設(shè)計(jì)樣品放置：制劑與包裝容器組件充分接觸（正置/側(cè)置/倒置）考察時(shí)間點(diǎn)：至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)的起始點(diǎn)和終點(diǎn)，中間時(shí)間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整考察項(xiàng)目：根據(jù)可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及包裝材料成分和添加劑的降解物及其與其他成分反應(yīng)生成的新的物質(zhì)現(xiàn)在是38頁\一共有66頁\編輯于星期三建立靈敏、專屬、準(zhǔn)確的分析方法（針對浸出物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，需進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證）匯總浸出物信息并進(jìn)行安全性評估（列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等）現(xiàn)在是39頁\一共有66頁\編輯于星期三如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中半透性材料包裝均應(yīng)進(jìn)行外層油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中的研究現(xiàn)在是40頁\一共有66頁\編輯于星期三吸附試驗(yàn)：試驗(yàn)條件：同加速和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，吸附試驗(yàn)與穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行（也可通過穩(wěn)定性結(jié)果說明吸附情況）樣品放置：同遷移試驗(yàn)考察時(shí)間點(diǎn)：同加速和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目：同穩(wěn)定性試驗(yàn)，增加功能性輔料含量測定分析方法：同制劑質(zhì)量研究方法，建立功能性輔料含量測定方法并進(jìn)行驗(yàn)證空白試驗(yàn)（必要時(shí)）：選擇硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰性容器作對照進(jìn)行平行試驗(yàn)消除干擾（正常消耗量）結(jié)果分析：評估吸附對制劑質(zhì)量、有效性的影響現(xiàn)在是41頁\一共有66頁\編輯于星期三相容性研究結(jié)果的安全性評估：提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息，主要用于預(yù)測浸出物及指導(dǎo)后續(xù)的遷移試驗(yàn)；遷移試驗(yàn)獲得的浸出物結(jié)果才是進(jìn)行相容性研究安全性評估的數(shù)據(jù)依據(jù)依據(jù)制劑臨床使用情況（每日最大用量），由浸出物濃度計(jì)算出人每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允許暴露量（PDE）進(jìn)行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結(jié)論現(xiàn)在是42頁\一共有66頁\編輯于星期三人每日允許暴露量（PDE）由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫獲得浸出物的PDE通過進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)獲得浸出物的PDE由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫無法獲得浸出物的PDE，且又未進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)時(shí)，可采用安全性閾值（SafetyConcernThresholdSCT）進(jìn)行安全性評估（不同給藥途徑的SCT不同）

毒性數(shù)據(jù)可從數(shù)據(jù)庫，如RTECS，TOXLINECORE，TOXLINESPECIAL，T0XBI0和T0XCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得現(xiàn)在是43頁\一共有66頁\編輯于星期三安全性閾值（SCT）：當(dāng)浸出物水平低于這個(gè)值時(shí)，即使具有致癌性，其對安全性的影響也可忽略不計(jì)歐洲藥品局（EMA）和美國FDA推薦遺傳毒性致癌物的毒性閾值（TTC）為1.5ug/日美國產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（PQRI）推薦吸入制劑的SCT為0.15ug/日，注射劑的SCT為1.5ug/日現(xiàn)在是44頁\一共有66頁\編輯于星期三案例分析1.XXX氯化鈉注射液（250ml）變更申請：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋-拉環(huán)式）

變更風(fēng)險(xiǎn)分析：大容量注射劑，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115℃/35min，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋是否可以滿足相應(yīng)滅菌工藝條件要求，且工藝參數(shù)不變？現(xiàn)在是45頁\一共有66頁\編輯于星期三三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達(dá)到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的保護(hù)作用？三層共擠輸液膜袋組件材料配方中含有多種抗氧劑，其含量是否符合安全性要求；是否會(huì)遷移至藥液中產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)；主藥是否被材料吸附，并對制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響？變更研究：--明晰包裝組件材料配方，進(jìn)行材料使用安全性早期評估--變更包裝滅菌工藝驗(yàn)證、容器密封完整性驗(yàn)證--相容性研究（遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)、安全性評估）--穩(wěn)定性試驗(yàn)（低濕條件下失水率）現(xiàn)在是46頁\一共有66頁\編輯于星期三三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息現(xiàn)在是47頁\一共有66頁\編輯于星期三三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，符合EP規(guī)定；每種樹脂中添加抗氧劑的種類不超過3種，總量不超過0.3%三層共擠輸液用膜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯示其適應(yīng)性試驗(yàn)溫度為121℃/15min，組合蓋和接口為115℃/35min，變更包裝可耐受該滅菌條件--進(jìn)行了全面的滅菌工藝驗(yàn)證，包括空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、滅菌前微生物污染水平監(jiān)測及生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)半透性容器的保護(hù)作用（水蒸氣密封性）現(xiàn)在是48頁\一共有66頁\編輯于星期三變更包裝三批樣品在加速試驗(yàn)條件下水蒸氣透過量現(xiàn)在是49頁\一共有66頁\編輯于星期三相容性研究1.遷移試驗(yàn)--加速、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品--針對材料配方中的添加物，選擇HPLC、GC-MS和ICP法，進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括專屬性、線性、精密度、回收率、最低檢測限和最低定量限--檢測結(jié)果列表，進(jìn)行安全性評估2.吸附試驗(yàn)--加速、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品--考察主藥含量等指標(biāo)，與原玻璃包裝產(chǎn)品進(jìn)行對比（消除空白干擾）現(xiàn)在是50頁\一共有66頁\編輯于星期三現(xiàn)在是51頁\一共有66頁\編輯于星期三由上表可看出，浸出物抗氧劑1010＜0.05μg/ml,其余四種抗氧劑均未檢出；苯乙烯單體（三層共擠輸液膜內(nèi)層、中層、外層除聚丙烯外，還有SEB，SEB是苯乙烯、乙烯、丁烯共聚物）＜0.6ng/ml，鋁、鎂含量均＜0.2μg/ml用法用量：成人一般一次250ml~500ml一日1~2次。即成人每日最大使用體積為1000ml.抗氧劑1010每日攝入量為50μg，苯乙烯0.6μg，鋁、鎂均為200μg；各添加物的遷移量遠(yuǎn)小于其每日允許暴露量（PDE），符合安全性要求?，F(xiàn)在是52頁\一共有66頁\編輯于星期三案例分析2.XXX葡萄糖注射液變更申請：在原包裝基礎(chǔ)上，增加初級膜袋外加用于避光和物理保護(hù)的初級鋁箔包裝包裝組件：初級膜袋、注塑模管制、蓋帽、鋁箔外袋變更風(fēng)險(xiǎn)分析：①無菌保證水平（過度殺滅法）；②包裝保護(hù)性（產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性）和容器密封完整性；③包裝與藥品的相容性變更研究：現(xiàn)在是53頁\一共有66頁\編輯于星期三包裝組件材料的組成及安全性評估--初級膜：＞60%聚丙烯和＜40%熱塑彈性體，單體包括乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑；--注塑模制管：＞85%聚丙烯和＜15%熱塑彈性體，單體包括乙烯、丙烯、丁烯、1,3-丁二烯、苯乙烯和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑；--蓋帽：含有＞90%聚丙烯和＜10%熱塑彈性體，添加色素；用于密封初級袋，不接觸藥物，屬次級包裝；現(xiàn)在是54頁\一共有66頁\編輯于星期三直接接觸藥品包裝材料配方中成分的限度要求（內(nèi)控）現(xiàn)在是55頁\一共有66頁\編輯于星期三歐洲藥典中列出的聚烯烴材料添加劑及限量要求添加劑名稱對應(yīng)歐洲藥典編號歐洲藥典限量季戊四醇[3-（3,5-二-叔丁基-4-羥苯基）丙酸鹽]（商品名-Irganox1010）歐洲藥典塑料添加劑90.3%2,2‘，2’‘，6,6’，6‘’-己-叔丁基-4.4‘，4’‘-[（2,4,6-三甲基-1,3,5-三苯基）三亞甲基]-三酚（商品名-Irganox1330）歐洲藥典塑料添加劑100.3%十八烷基3-（3,5-二-叔丁基-4-羥苯基）丙酸鹽（商品名-Irganox1076）歐洲藥典塑料添加劑110.3%三[2,4-二（1,1-二甲基乙基）苯基]亞磷酸鹽（商品名-Irgafos168）歐洲藥典塑料添加劑120.3%烷基酰胺：N,N’-乙烯二硬脂酰胺（EBS，Irgawax280），以硬脂酸計(jì)歐洲藥典塑料添加劑031%鋁碳酸鎂（羥基碳酸鎂/鋁）歐洲藥典添加劑0.5%脂肪酸酯：單硬脂酸甘油酯（GMS），以硬脂酸計(jì)歐洲藥典添加劑0.5%硬脂酸鈣，以硬脂酸計(jì)歐洲藥典添加劑0.5%氧化鎂歐洲藥典添加劑0.2%PEP-Q歐洲藥典塑料添加劑180.1%現(xiàn)在是56頁\一共有66頁\編輯于星期三另，采用四種不同的提取介質(zhì)，0.9%氯化鈉、5%乙醇氯化鈉注射液，聚乙二醇、植物油，121℃/1小時(shí)制備提取物，按照USP關(guān)于V類塑料材料的要求進(jìn)行了生物反應(yīng)性試驗(yàn)，結(jié)果均通過試驗(yàn)，證明材料的毒理學(xué)是安全的?，F(xiàn)在是57頁\一共有66頁\編輯于星期三無菌保證水平--最終滅菌工藝（F0＞1