六、腸道藥物代謝

119April2023第六章.腸道藥物代謝

第一頁，共五十四頁。219April2023近年來，研究小腸黏膜功能及小腸對(duì)口服藥物生物利用度的影響已經(jīng)成為臨床和藥學(xué)的熱點(diǎn)?？诜幬锝?jīng)胃腸道吸收，必須通過小腸壁才能進(jìn)入全身體循環(huán)，從而發(fā)揮藥理作用。小腸不僅僅是口服藥物吸收的主要部位，同時(shí)也是進(jìn)行藥物一相和二相代謝的重要場(chǎng)所。在導(dǎo)致口服藥物生物利用度個(gè)體差異的諸多因素中，小腸的藥物代謝功能起著不可忽視的作用。第二頁，共五十四頁。319April2023對(duì)于大多數(shù)口服給藥制劑，腸道吸收和代謝的主要部位是在近端小腸。近端小腸具有較大的表面積，并含有大量的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及和藥物代謝相關(guān)的代謝酶。有學(xué)者建議將轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與藥物的相互作用，稱為藥物的“第三相代謝”。第三頁，共五十四頁。419April2023能引起藥物口服生物利用度降低的因素：藥物的理化性質(zhì)給藥劑量、腸道的生理功能、腸道內(nèi)容物、藥物相互作用、疾病進(jìn)程肝和小腸引起的“首過效應(yīng)”所有這些因素都在一定程度上影響藥物的臨床療效。第四頁，共五十四頁。519April2023小腸藥物代謝小腸是消化道中最長(zhǎng)的一段，上端起自從幽門，下端經(jīng)回盲瓣與大腸相接，分為十二指腸，空腸和回腸，成人全長(zhǎng)約5～7m。小腸的管壁由內(nèi)向外分為4層：黏膜、黏膜下層、肌層和漿膜第五頁，共五十四頁。619April2023小腸解剖結(jié)構(gòu)第六頁，共五十四頁。719April2023（一）小腸黏膜

食物的消化和吸收主要發(fā)生在小腸的黏膜層，黏膜形成許多環(huán)形皺襞（kerch-ring）和大量的絨毛(villi)。絨毛被以單層柱狀上皮細(xì)胞(epitheliumcell)，其中大多數(shù)為吸收細(xì)胞(enterocyte)，每個(gè)吸收細(xì)胞又含有約3000個(gè)小突起，稱為微絨毛(microvilli)

第七頁，共五十四頁。819April2023絨毛內(nèi)含有豐富的血管、毛細(xì)血管和乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收和粘液分泌的主要部位。黏膜層的特殊結(jié)構(gòu)增大了小腸黏膜的總面積，使吸收效率達(dá)到最大化。第八頁，共五十四頁。919April2023人體小腸絨毛結(jié)構(gòu)第九頁，共五十四頁。1019April2023胃十二指腸空腸回腸結(jié)腸第十頁，共五十四頁。1119April2023第十一頁，共五十四頁。1219April2023二、口服藥物吸收口服給藥是臨床上最常用的給藥方法之一，它簡(jiǎn)便易行，痛苦小，安全性高，在各種疾病的治療中廣泛應(yīng)用。第十二頁，共五十四頁。1319April2023影響口服藥物吸收的因素處方配制、藥物的穩(wěn)定性和溶解性、消化道內(nèi)容物、腸道滯留時(shí)間、小腸被動(dòng)擴(kuò)散速率、小腸代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。第十三頁，共五十四頁。1419April2023口服藥物藥物吸收始于口腔和胃，但大部分由小腸吸收，吸收的最佳位置在近端小腸的小腸絨毛部位。小腸中藥物可以通過跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellulartransport)或細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)(intercellulartransport)等方式吸收進(jìn)入細(xì)胞，或幾種方式同時(shí)發(fā)生。第十四頁，共五十四頁。1519April2023藥物進(jìn)入細(xì)胞的方式：（1）細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)，

（2）跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，（3）胞飲作用，（4）載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)第十五頁，共五十四頁。1619April2023腸中代謝的藥物及其代謝酶底物代謝酶乙酰羥基洋地黃毒甙，普魯卡因脫羥酶阿司匹林，氯貝丁酯，匹氨西林酯酶乙醇醇脫氫酶氨基水楊酸，5一氨基水楊酸，異煙肼，磺胺類藥乙?；傅匚襞撩鱊-脫甲基酶炔雌醇CYP450，硫酸轉(zhuǎn)移酶氟西泮，非那西丁CYP450異丙腎上腺素，撲熱息痛硫酸轉(zhuǎn)移酶嗎啡，睪丸素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶奧索地平，環(huán)孢霉素CYP3A4第十六頁，共五十四頁。1719April2023腸道代謝的特點(diǎn)：(1)腸黏膜藥物代謝大多具有解毒性質(zhì)(2)藥物的腸代謝常常引起“首過效應(yīng)”導(dǎo)致藥物的生物利用度降低。(3)腸黏膜藥物代謝酶具有飽和性和可誘導(dǎo)性。許多肝藥酶誘導(dǎo)劑也可誘導(dǎo)腸黏膜中相應(yīng)酶的活性。第十七頁，共五十四頁。1819April2023肝臟及小腸中細(xì)胞色素P450酶含量的大體比例肝臟中CYP450含量小腸中CYP450含量CYP3A40%CYP3A82%CYP2C25%CYP2C914%CYP2D62%CYP2C192%CYP2A66%CYP2D60.7%CYP2B6<1%CYP2J21.4%CYP2E19%CYP1A218%第十八頁，共五十四頁。1919April2023影響小腸藥物代謝的因素（一）、小腸吸收的效率和程度小腸和肝臟的血管是相互連通的，動(dòng)脈血通過腸系膜動(dòng)脈進(jìn)入小腸，然后由門靜脈流出，其中75%的血液進(jìn)入肝臟小腸的代謝作用和程度直接影響肝臟的首過代謝藥物吸收的位置和形式會(huì)影響其首過代謝的程度在小腸和大腸被吸收的藥物會(huì)進(jìn)入門靜脈在遠(yuǎn)端直腸吸收的藥物能繞過門靜脈，直接進(jìn)入體循環(huán)第十九頁，共五十四頁。2019April2023影響小腸藥物吸收的因素藥物學(xué)因素生理學(xué)因素藥物理化性質(zhì)腸道排空率藥物穩(wěn)定性膜通透性劑型：快速或持續(xù)釋放腸道pH復(fù)方制劑腸蠕動(dòng)能力腸道血流量腸道“首過效應(yīng)”腸內(nèi)容物第二十頁，共五十四頁。2119April2023第二十一頁，共五十四頁。2219April2023（二）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白小腸黏膜中含有兩類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：內(nèi)排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（轉(zhuǎn)運(yùn)方向由腸腔側(cè)到基膜側(cè)）和外排蛋白（轉(zhuǎn)運(yùn)方向從基膜側(cè)到腸腔側(cè)某些藥物進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)被某些特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外排到腸腔，然后又被吸收到小腸上皮細(xì)胞中。這種“吸收－外排－再吸收”的循環(huán)導(dǎo)致藥物與小腸粘膜上的藥物代謝酶接觸的頻率和時(shí)間增多，從而引起藥物代謝量增加。

第二十二頁，共五十四頁。2319April2023小腸上皮細(xì)胞中的和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

第二十三頁，共五十四頁。2419April2023外排作用小腸黏膜中所含的多種藥物外排蛋白，如P-gp、MRPs、BCRP等等，對(duì)小腸中藥物的代謝起很大作用。一些藥物如速眠安和環(huán)孢菌素，雖然在腸道完全吸收，但它們的生物利用度仍很低，主要原因是它們是P-gp的良好底物，吸收進(jìn)入細(xì)胞的藥物在P-gp的作用下，形成吸收－排出循環(huán)，從而增加了代謝酶對(duì)藥物進(jìn)行代謝的幾率和作用時(shí)間，導(dǎo)致代謝增加，生物利用度降低。中性的黃酮化合物兒茶酮同時(shí)為MRP1和MRP2的底物，從而導(dǎo)致其口服生物利用度較差。第二十四頁，共五十四頁。2519April2023（三）、給藥形式和給藥劑量

小腸中藥物吸收的非線性藥代動(dòng)力學(xué)行為可以用飽和生理學(xué)機(jī)制來描述，包括小腸上皮細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，腸腔外排和小腸代謝。不同的給藥形式或給藥劑量，將會(huì)導(dǎo)致藥物口服生物利用度差異性。第二十五頁，共五十四頁。2619April2023

一天服用４次β-受體阻斷劑普萘洛爾，其生物利用度要比一天服用2次的生物利用度低31.4%（4次和2次給藥的藥物總量一樣）？普萘洛爾緩釋制劑的生物利用度要低于快速釋放制劑的生物利用度：由于緩釋制劑釋放出來的普萘洛爾量不能飽和小腸代謝酶導(dǎo)致藥物代謝量增加。第二十六頁，共五十四頁。2719April2023（四）、小腸血流量血液從小腸經(jīng)門靜脈流入肝臟的速度約為500ml/min，小腸組織中的血流速度影響著藥物在小腸的清除效率。人體攝入食物能引起小腸血流量改變。進(jìn)餐后的小腸血流量可以增加30％到130％。第二十七頁，共五十四頁。2819April2023一些“首過效應(yīng)”較大的藥物飯后服用會(huì)提高生物利用度，如普萘洛爾和美托洛爾飯后服用，其生物利用度可增加40～50％。劇烈運(yùn)動(dòng)可降低小腸的血流量。一項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)表明，健康志愿者口服米達(dá)唑侖后，運(yùn)動(dòng)可影響米達(dá)唑侖的吸收速度，但對(duì)吸收程度無影響。運(yùn)動(dòng)組和非運(yùn)動(dòng)組相比，Cmax從112ng/ml降到76ng/ml，Tmax從73min增加到123min，而AUC并未有顯著改變。第二十八頁，共五十四頁。2919April2023影響小腸代謝的因素和相關(guān)臨床結(jié)果影響因素臨床結(jié)果代謝途徑遺傳因素藥物相互作用:治療指數(shù)藥物相互作用酶抑制生物利用度食物間相互作用酶誘導(dǎo)給藥途徑年齡和疾病情況代謝變化第二十九頁，共五十四頁。3019April2023CYP3A4和P-gp的共同底物種類藥物鈣通道阻斷劑維拉帕米，地爾硫卓，米貝地爾其他心血管類藥物奎尼丁，卡維地洛免疫抑制劑環(huán)孢素，他克莫，抗癌藥多西他賽，依托泊苷，紫杉醇，替尼泊甙，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿皮質(zhì)類固醇類藥物地塞米松，甲基強(qiáng)的松龍他汀類調(diào)脂藥阿伐他汀，洛伐他汀HIV蛋白酶抑制劑茚地那韋，沙奎那韋，利托那韋，安潑那韋其他藥物利福平，阿米替林，伊曲康唑，特菲那定，嗎啡，紅霉素

第三十頁，共五十四頁。3119April2023遺傳多態(tài)性BCRP野生型和突變體有不同的底物譜第三十一頁，共五十四頁。3219April2023轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

第三十二頁，共五十四頁。3319April2023P-gp二級(jí)結(jié)構(gòu)第三十三頁，共五十四頁。3419April2023P-gp作為膜上的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其作用具有飽和性和較廣的底物譜。如在腸道內(nèi)藥物濃度較低時(shí)，P-gp可將藥物從上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到腸腔內(nèi)若腸道內(nèi)藥物濃度較高時(shí)，這種分泌就被飽和，表面上增加了這種藥物的生物利用度。較廣的底物譜表現(xiàn)在P-gp可以轉(zhuǎn)運(yùn)許多結(jié)構(gòu)和功能均不相同的藥物,這些藥物結(jié)構(gòu)各不相同，有的具有芳香雜環(huán)，有的具有帶正電荷的氮?dú)埢蠖嗍鞘杷衔?。第三十四頁，共五十四頁?519April2023部分P-gp底物和抑制劑

底物抑制劑誘導(dǎo)劑抗癌藥物、免疫抑制劑、降脂藥、類固醇、HIV抑制劑、免疫抑制劑、抗真菌藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶利福平地塞米松心臟藥物、抗腹瀉藥、抗痛風(fēng)藥LY335979利托那韋抗蠕蟲藥、抗結(jié)核藥、抗生素鈣通道拮抗劑金絲桃提取物熒光染料（羅丹明123，H33342）黃體酮拮抗劑安潑那韋第三十五頁，共五十四頁。3619April2023P-gp藥物外排機(jī)制三種假設(shè)模型:（1）

藥物進(jìn)入細(xì)胞后，與P-gp結(jié)合，ATP水解提供能量，將藥物泵出細(xì)胞外；（2）“疏水真空泵”；（3）

藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)先被P-gp泵入胞質(zhì)內(nèi)膜腔，再排到細(xì)胞外。

第三十六頁，共五十四頁。3719April2023P-gp抑制劑抑制劑類型化合物結(jié)構(gòu)式作用特點(diǎn)第一代維拉帕米該類外排泵抑制劑與膜糖蛋白結(jié)合的特異性、親和性不高,在臨床上有各自的適應(yīng)癥且抑制劑量較高,不良反應(yīng)明顯,從而限制了其在臨床上的應(yīng)用。環(huán)孢素A利血平它莫昔芬托瑞米芬第三十七頁，共五十四頁。3819April2023第二代PSC833第二代抑制劑雖然有更好的藥理活性,但仍然有很大的缺陷。如某些第二代P-gp抑制劑,包括PSC833和VX-710,同時(shí)還是細(xì)胞色素氧化酶P4503A4的底物,因此能夠抑制該酶的活性,導(dǎo)致經(jīng)該酶代謝的細(xì)胞毒藥物的體內(nèi)代謝和消除受到抑制,使用藥者體內(nèi)細(xì)胞毒藥物濃度升高而產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。由于這些藥物間的相互作用極其復(fù)雜,在臨床上難以確定安全有效的給藥劑量,限制了第二代抑制劑在腫瘤多藥耐藥性治療中的應(yīng)用VX-710MS-209GF-120918第三十八頁，共五十四頁。3919April2023第三代LY335979該類抑制劑具有較高的抑制活性和選擇性，克服了第二代抑制劑與藥物代謝酶相互作用的缺點(diǎn)，不影響藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，臨床應(yīng)用前景廣泛。XR9576OC144-093第三十九頁，共五十四頁。4019April2023多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1,ABCC1）

MRP1轉(zhuǎn)運(yùn)多種化療藥物同時(shí)，有其重要的生理作用。MRP1轉(zhuǎn)運(yùn)多種有機(jī)陰離子，能轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖醛酸苷結(jié)合物、硫酸酯結(jié)合物、甾體類激素、膽鹽、谷胱甘肽氧化物、半胱氨酸白三烯、活化的黃曲霉素等第四十頁，共五十四頁。4119April2023一些常見的MRP1底物

分類藥物鬼臼乙叉苷類依托泊苷替尼泊苷長(zhǎng)春花屬生物堿長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春堿蒽環(huán)類抗生素阿霉素柔紅霉素伊達(dá)比星喜樹堿類抗生素拓?fù)涮婵礢N－38重金屬制劑砷劑三價(jià)銻劑第四十一頁，共五十四頁。4219April2023MPR1轉(zhuǎn)運(yùn)的一些毒性化合物第四十二頁，共五十四頁。4319April2023乳腺癌耐藥蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP/ABCG2）BCRP二級(jí)結(jié)構(gòu)第四十三頁，共五十四頁。4419April2023BCRP抑制劑化合物結(jié)構(gòu)式起效濃度備注利血平5μM同時(shí)抑制P-gpGF1209180.05μM同時(shí)抑制P-gpFTC1-5μM低P-gp及MRP1抑制活性Ko1340.1μM低P-gp及MRP1抑制活性第四十四頁，共五十四頁。4519April2023P-gp和CYP3A4在小腸藥物吸收過程中的相互作用第四十五頁，共五十四頁。4619April2023轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在血腦屏障中的作用血腦屏障位于血液和腦組織之間，主要由腦微毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，通過緊密連接形成親脂性的生理屏障，阻止藥物分子以被動(dòng)擴(kuò)散的形式進(jìn)入腦部。通常隨著脂溶性的增加，藥物在細(xì)胞膜上的通透性也增加。第四十六頁，共五十四頁。4719April2023許多親脂性很強(qiáng)的藥物，如環(huán)孢菌素、阿霉素、替尼泊苷、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿等卻不能通過血腦屏障。除了受血漿蛋白結(jié)合率、分子量等因素影響外，主要是由血腦屏障上的藥物外排“泵”引起。第四十七頁，共五十四頁。4819April2023血－腦及血－腦脊液屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

第四十八頁，共五十四頁。4919April2023P-gp調(diào)節(jié)藥物在腦部的通透藥物腦部藥物濃度mdr1a(-/-):mdr1a(+/+)藥物用途安潑那韋27HIV蛋白酶抑制劑阿西馬朵林11止痛劑阿扎司瓊7止吐藥卡瑞斯汀8抗組胺藥環(huán)孢霉素17免疫抑制劑地塞米松3糖皮質(zhì)激素地高辛35強(qiáng)心藥阿霉素3抗腫瘤藥依巴斯汀7抗組胺藥格雷沙星3抗菌素印地那韋11HIV蛋白酶抑制劑依維菌素87抗生素類藥洛哌丁胺14止瀉藥嗎啡2鎮(zhèn)痛藥那非那韋36HIV蛋白酶抑制劑奧丹西隆4止吐藥紫杉醇12抗癌藥奎尼丁29anti-arrythmic沙奎那韋7HIV蛋白酶抑制劑tacroliums33免疫抑制劑維拉帕米10免疫抑制劑長(zhǎng)春花堿22抗癌藥第四十九頁，共五十四頁。5019April2023抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白導(dǎo)致藥物間相互作用藥物抑制劑檢測(cè)內(nèi)容作用的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白地高辛奎尼丁，維拉帕米，伊曲康唑血漿藥物濃度，腎臟清除P-gp，OAT非所非那定酮康唑，紅霉素血漿藥物濃度P-gp，OAT他林洛爾維拉帕米血漿藥物濃度或，腸分泌P-gp洛哌丁胺奎尼丁中樞毒性反應(yīng)P-gp多菲菜德西咪替丁AUC，腎臟清除OCT，OAT普魯卡因胺西咪替丁AUC，腎臟清除OCT，OAT左氟沙星西咪替丁AUC，腎臟清除OCT，OAT青霉素丙磺舒腎臟清除，

t1/2延長(zhǎng)OAT血管緊張素轉(zhuǎn)化酶丙磺舒腎臟清除，t1/2延長(zhǎng)OAT抗病毒藥丙磺舒腎臟清除，t1/2延長(zhǎng)OAT第五十頁，共五十四頁。5119April2023P-gp和CYP3A在小腸中相互