補(bǔ)體(本科10)課件

補(bǔ)體系統(tǒng)

complementsystem新疆醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室王松補(bǔ)體系統(tǒng)掌握：補(bǔ)體的概念；補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑；攻膜復(fù)合物的組成和作用；補(bǔ)體的生物學(xué)活性。熟悉：補(bǔ)體的組成；補(bǔ)體三條激活途徑的特點(diǎn)及其在抗感染免疫中的意義。了解：補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)；補(bǔ)體缺陷與疾病的關(guān)系。一、概述二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活三、補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)四、補(bǔ)體的生物學(xué)活性五、補(bǔ)體與疾病的關(guān)系本章主要內(nèi)容1894年,Bordet

霍亂弧菌+新鮮免疫血清細(xì)菌先凝集后溶解霍亂弧菌+新鮮免疫血清細(xì)菌只凝集

(56oC,30min)

細(xì)菌又溶解（新鮮免疫血清）補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)結(jié)論：新鮮免疫血清中含兩種作用于細(xì)菌的物質(zhì)

1、耐熱的、能凝集細(xì)菌的物質(zhì)，即抗體。

2、不耐熱的、能輔助抗體介導(dǎo)的溶解細(xì)菌的物質(zhì)，即補(bǔ)體。發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的溶菌現(xiàn)象后又發(fā)現(xiàn)其溶紅細(xì)胞現(xiàn)象，提出早期補(bǔ)體概念，認(rèn)為補(bǔ)體為單一組分，可被抗原抗體形成的復(fù)合物激活，出現(xiàn)溶菌和溶細(xì)胞現(xiàn)象（即經(jīng)典激活途徑）60年代后證實(shí)補(bǔ)體由多種成分組成70年代發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的旁路激活途徑近年發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的MBL激活途徑補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)

是存在于人和脊椎動(dòng)物血清與組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性、能自我調(diào)節(jié)、具有免疫作用的蛋白質(zhì),包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故又被稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。

補(bǔ)體的概念補(bǔ)體系統(tǒng)的組成和命名補(bǔ)體的固有成分經(jīng)典激活途徑：C1q、C1r、C1s、C4、C2；MBL激活途徑：MBL、MASP；旁路激活途徑：B因子、D因子、P因子；共同末端通路：C3、C5—9補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白C1INH、I因子、C4bp、S蛋白、DAF、MCP等補(bǔ)體受體(CR)CR1～CR5、C3aR、C5aR、C1qR等補(bǔ)體系統(tǒng)的性質(zhì)及來源補(bǔ)體的理化性質(zhì)均為糖蛋白分子量不一（C4bp最大，D因子最?。╇娪敬蠖鄬佴虑虻鞍籽逯泻肯鄬Ψ€(wěn)定(有變化可示疾病)單一組分含量不同（C3最高，D因子最低）極不穩(wěn)定：對溫度、酸堿、Ca、Mg離子、震蕩等敏感血清經(jīng)56oC,30min處理失去溶細(xì)胞活性→血清滅活補(bǔ)體的來源肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生補(bǔ)體的主要細(xì)胞。一、概述二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活經(jīng)典途徑(Classicalpathway,CP)MBL途徑(MBLpathway)旁路途徑(Alternativepathway,AP)三、補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)四、補(bǔ)體的生物學(xué)活性五、補(bǔ)體與疾病的關(guān)系本章主要內(nèi)容經(jīng)典途徑參與的補(bǔ)體成分C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9激活物Ag-Ab復(fù)合物，也稱為免疫復(fù)合物(IC)IgM>IgG3>IgG1>IgG2游離或可溶性抗體不能激活補(bǔ)體。激活過程識別階段活化階段(酶促級聯(lián)反應(yīng))膜攻擊階段(與另兩條途徑共享)識別階段Ca++C1rC1sC1qC1complexC1rC1sC1qC1esteraseC1酯酶Ca++C1rC1sC1q

C4C4ab活化階段

活化階段C4bCa++C1rC1sC1q

C4aC2C2abC2C4bCa++C1rC1sC1q

C4aC2abMg++活化階段C3

C3abC4b2b－－C3convertase(轉(zhuǎn)化酶)C4b2b3b－－C5convertase活化階段bC5bC5a

C3b

C2bC4b膜攻擊階段C5b

C6C7膜攻擊階段C5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9Ag+Ab→Ag-AbC1q→C1qC1r→C1rC1s→C1s識別階段活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成膜攻擊階段攻膜復(fù)合物(MAC)的形成C5b6789n細(xì)胞裂解MACClassicpathwayC1r,C1sMBL(mannose-bindinglectin

甘露聚糖結(jié)合凝集素)C1qMBL途徑旁路途徑Alternativepathway旁路途徑的激活過程3、補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)C5aC6C7C8C9n(n=12~18)C5C5bC5b6789n(MAC)C4b2b3b(C3bBb3b)

1、激活后才具有酶活性2、嚴(yán)格的級聯(lián)反應(yīng)3、生物放大效應(yīng)4、可通過三條激活途徑發(fā)揮生理或病理效應(yīng)①經(jīng)典途徑②MBL途徑③旁路途徑在進(jìn)化和抗感染中，出現(xiàn)或發(fā)揮作用的順序:旁路途徑→MBL途徑→經(jīng)典途徑補(bǔ)體活化的特點(diǎn)三條補(bǔ)體活化途徑

補(bǔ)體三條激活途徑的比較比較項(xiàng)目經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑激活物Ag-Ab(IC)病原體甘露糖細(xì)菌脂多糖（Ab:IgM、IgG123）凝聚IgA,IgG4等參與的C1-9MBLSPBDP因子補(bǔ)體成分C2-9C3,5-9C3轉(zhuǎn)化酶C4b2b同左C3bBbC5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3b同左C3bBb3b作用參與特異性免疫參與非特異性同左在抗體形成后參免疫，在感染與抗體效應(yīng)階段早期即發(fā)揮作用一、概述二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活三、補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)四、補(bǔ)體的生物學(xué)活性五、補(bǔ)體與疾病的關(guān)系本章主要內(nèi)容C4b、C3b及C5b只有結(jié)合于固相才能觸發(fā)經(jīng)典途徑；即使與細(xì)胞膜結(jié)合的也易衰變；C3、C5轉(zhuǎn)化酶極易衰變；旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶僅在特定的細(xì)胞或顆粒表面才具有穩(wěn)定性。補(bǔ)體的自身調(diào)控調(diào)節(jié)因子的作用1．C1抑制物(C1inhibitor,C1INH)

與活化的C1q、C1r結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物，滅活C1r、C1s。2．C4結(jié)合蛋白(C4bindingprotein,C4bp)

競爭性抑制C4b與C2結(jié)合→阻止C3轉(zhuǎn)化酶形成。3．I因子

具有絲氨酸蛋白酶活性，可裂解C4b和C3b。4．膜輔助蛋白（membranecofactorprotein,MCP）

促進(jìn)I因子裂解C4b和C3b,干擾C4b2b和C3bBb形成。5．衰變加速因子（decay-acceleratingfactor,DAF）

*抑制C4b2b形成；*干擾C3bBb形成（B與C3b結(jié)合↓；C3bBb解離↑）。6．H因子

與B或Bb競爭結(jié)合C3b,促使C3b被I因子酶解失活。7．備解素（properdin,P因子）

與C3bBb結(jié)合,穩(wěn)定其作用。8．補(bǔ)體受體（CR1）

*阻止C4b2b形成（C4b與C2結(jié)合↓；I水解C4b↑）*阻止C3bBb形成（抑制B因子與C3b結(jié)合；促進(jìn)Bb從

C3bBb解離；促進(jìn)I因子裂解C3b）。9．同源限制因子(homologousrestrictionfactor,HRF)即C8結(jié)合蛋白(C8-bindingprotein,C8bp)

干擾C9與C8結(jié)合,抑制MAC形成。10．膜反應(yīng)性溶解抑制物(membranelnhibitorofreactivelysis,MIRL)

阻礙C7、C8與C5b-C6復(fù)合物結(jié)合,抑制MAC形成。CD59分子一、概述二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活三、補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)四、補(bǔ)體的生物學(xué)活性五、補(bǔ)體與疾病的關(guān)系本章主要內(nèi)容溶解細(xì)菌、細(xì)胞和病毒對革蘭陰性菌、異源細(xì)胞、包膜病毒的細(xì)胞毒作用強(qiáng)有免疫保護(hù)和免疫損傷兩種效應(yīng)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒(CDC)補(bǔ)體的溶細(xì)菌作用

補(bǔ)體中和及溶解病毒作用

指C3b、C4b和iC3b結(jié)合中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)的補(bǔ)體受體（CR1、CR3、CR4）而加強(qiáng)吞噬細(xì)胞對細(xì)菌等顆粒物質(zhì)的吞噬。類似抗體調(diào)理作用，是抗感染的另一重要機(jī)制調(diào)理作用炎癥介質(zhì)作用1）過敏毒素作用C3a、C4a、C5a能與肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，引起后者釋放組胺等血管活性介質(zhì)而增強(qiáng)血管通透性、平滑肌收縮等。2）趨化作用C5a能吸引具有C5a受體的中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞聚集于炎性部位。3）激肽樣作用C2a使小血管擴(kuò)張、通透性增加，引起炎癥性充血和水腫。C5a的生物學(xué)作用

1.激活中性粒細(xì)胞2.促使中性粒細(xì)胞粘附3.促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移和趨化作用4.激活單核細(xì)胞5.激活肥大細(xì)胞,使之脫顆粒血管平滑肌收縮,血管滲透性增高IC借助C3b吸附于帶有補(bǔ)體受體的紅細(xì)胞、血小板等的表面而最終被巨噬細(xì)胞等清除。異常時(shí)導(dǎo)致Ⅲ型超敏反應(yīng)，如SLE、急性腎小球腎炎免疫粘附功能RBCMΦC3b其它清除凋亡細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫與其它血液級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)的相互作用多種補(bǔ)體成分（如C1q、C3b、iC3b等）均可識別和結(jié)合凋亡細(xì)胞，并通過與吞噬細(xì)胞表面相應(yīng)受體相互作用而參與對這些細(xì)胞的清除。清除凋亡細(xì)胞

1、補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)：C3b等通過網(wǎng)絡(luò)、固定抗原,使抗原易被APC處理與提呈；C3d與CR2結(jié)合促進(jìn)B細(xì)胞活化。

2、補(bǔ)體參與免疫細(xì)胞的增殖分化：與多種免疫細(xì)胞相互作用,調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化；

3、參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段

4、補(bǔ)體參與免疫記憶參與適應(yīng)性免疫

補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)間存在著十分密切的相互影響及相互調(diào)節(jié)關(guān)系，它們相互作用的綜合效應(yīng)是介導(dǎo)炎癥、超敏反應(yīng)、休克、DIC等病理過程發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。與血液中其它級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)的相互作用補(bǔ)體系統(tǒng)小結(jié)掌握：補(bǔ)體的概念；補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑；攻膜復(fù)合物的組成和作用；補(bǔ)體的生物學(xué)活性。熟悉：補(bǔ)體的組成；補(bǔ)體三條激活途徑的特點(diǎn)及其在抗感染免疫中的意義。了解：補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)；補(bǔ)體與疾病的關(guān)系。一、概述二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活三、補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)四、補(bǔ)體的生物學(xué)活性五、補(bǔ)體與疾病的關(guān)系本章主要內(nèi)容補(bǔ)體與疾病一、補(bǔ)體的遺傳缺陷

1、補(bǔ)體組分缺損或異常C1、C2、C4缺損易發(fā)生SLE2、補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子的遺傳缺陷C1抑制物的缺陷→遺傳性血管神經(jīng)性水腫I因子缺陷→嚴(yán)重的反復(fù)細(xì)菌性感染二、補(bǔ)體含量增高

傳染病時(shí)可見補(bǔ)體代償性增高三、補(bǔ)體含量降低

補(bǔ)體消耗增多；補(bǔ)體大量丟失；補(bǔ)體合成不足C1INH缺陷

補(bǔ)體與微生物感染性疾病補(bǔ)體的抗感染作用抗細(xì)菌感染抗病毒感染微生物的入侵策略和逃避機(jī)制通過干擾或應(yīng)用補(bǔ)體抵抗補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷模擬補(bǔ)體蛋白以抵抗補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷利用補(bǔ)體受體從兩種途徑觸發(fā)感染

例1：補(bǔ)體與HIV感染HIV病毒通過抗體非依賴性的補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途徑激活補(bǔ)體HIV病毒顆粒經(jīng)C3片段調(diào)理后，可通過與細(xì)胞表面的受體CR1，CR2，CR3（CD116/CD18）進(jìn)入細(xì)胞。C3片段與受體結(jié)合后，通過NF-KB直接或間接地誘導(dǎo)感染細(xì)胞內(nèi)HIV基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)病毒復(fù)制。HIV病毒顆粒在出芽過程中，可盜取補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白如DAFCD59等，從而抵抗宿主補(bǔ)體的溶破作用例：補(bǔ)體與其它病原感染Mycobacteria,Leis