免疫吸附法在風(fēng)濕免疫中的應(yīng)用

免疫吸附療法在風(fēng)濕免疫性疾病的應(yīng)用黃慈波衛(wèi)生部北京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會委員中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕免疫學(xué)分會常委中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫學(xué)分會常委中國老年保健協(xié)會常務(wù)理事中國老年保健協(xié)會骨、關(guān)節(jié)疾病分會組委中國保健協(xié)會科普教育分會副會長北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部風(fēng)濕免疫學(xué)系副主任中國醫(yī)師協(xié)會免疫吸附學(xué)術(shù)委員會主委整理ppt概況1）透析：1950年開展：1980年開始普及；2）血漿置換：1966年開展：1995年開始普及A.單交B.雙重超濾3）免疫吸附：1972年開展：1981年第一次應(yīng)用，2002年普及A.血漿吸附B.細(xì)胞吸附血液凈化－－血液分離（WAA）整理ppt血液凈化技術(shù)包括：血液透析（H,）、血液濾過（HI）、血液透析濾過（H,I）、血液灌流（HF）、血漿置換（PE）、免疫吸附（IA）、持續(xù)性血液濾過（DHI）、持續(xù)性血液透析濾過（DH,I）腹膜透析（F,）整理ppt單重血漿置換（PE）的原理Plasmaflo動脈靜脈廢棄血漿置換液整理ppt

雙重血漿置換（DFPP）的主要原理Plasmaflo動脈靜脈Cascadeflo廢棄血漿置換液整理ppt免疫吸附模式圖Plasmaflo動脈靜脈AdsorptionColumn整理ppt

免疫吸附療法是血液凈化領(lǐng)域中非常重要的組成部分。它是借助體外循環(huán)以及相關(guān)的以及相關(guān)的血漿分離、血漿吸附技術(shù)，指通過聯(lián)結(jié)抗原(或抗體)基質(zhì),從溶液中吸附并去除同種對應(yīng)的抗體(或抗原)的方法，祛除患者血漿內(nèi)致病物質(zhì)，達(dá)到凈化血液目的。在與藥物聯(lián)合治療中，增強(qiáng)機(jī)體對藥物治療的敏感性，使藥物，療效增加、副作用減少、療程縮短、降低復(fù)發(fā)率。甚至對于早期診斷，早期治療的患者可能達(dá)到臨床治愈。

免疫吸附療法整理ppt作用機(jī)制非特異性的治療作用:IA降低血清中炎癥介質(zhì)如IL,TNF,補(bǔ)體、纖維白原等。通過彌散或?qū)α鳟a(chǎn)生的吸附／濾過作用清除促炎和抗炎性介質(zhì)及血管活性物質(zhì)；清除體內(nèi)多余血脂、膽固醇、糖化血紅蛋白，肌紅蛋白等降低血液溫度，治療發(fā)熱；抗凝可能起到抗炎作用；減輕組織水腫，改善供氧和器官功能；清除乳酸（使用不含乳酸的置換液時）；補(bǔ)充置換液的作用（影響滲透壓）；糾正代謝性酸中毒。整理ppt吸附柱分型葡萄球菌A蛋白吸附柱小牛血清吸附吸附柱多克隆抗人IgG抗體(Ig-Therasorb吸附)吸附柱苯丙氨酸(PH-350和PH-250吸附)吸附柱色氨酸(TR-350吸附)吸附柱MedisorbaMG-50吸附柱硫酸葡聚糖纖維素吸附柱(DSC)多粘菌素B纖維柱(PMX-F,商品名Toraymyxin)直接全血吸附脂蛋白(DALI)的吸附柱DNA吸附吸附柱C1q吸附吸附柱抗LDL抗體吸附LDL吸附柱糖蛋白吸附吸附柱各種解毒、戒毒吸附吸附柱膽紅質(zhì)吸附柱(MedisorbaBL-300)各種細(xì)胞吸附吸附柱活性碳纖維吸附柱整理ppt免疫吸附柱應(yīng)具備的條件整理ppt抗體吸附柱：以吸附致病抗體為主要作用機(jī)制。包括:Ａ蛋白吸附柱DNA吸附柱多克隆抗人IgG吸附柱苯丙氨酸吸附柱（Immu-sorba-PH-350）等。目前比較常用且研究較多的是Ａ蛋白吸附柱:A蛋白A氨基末端有4個高度同源的Fc段結(jié)合區(qū),每個區(qū)有60個左右氨基酸,氨基酸末端有一個活性部分可與人類和其它哺乳動物血清中免疫球蛋白(Ig)分子Fc段結(jié)合,特別是IgG和含IgG免疫復(fù)合物,是一種非免疫反應(yīng)性結(jié)合,具有高度親和力B蛋白A羧基段為非免疫球蛋白結(jié)合區(qū),可以交聯(lián)至各種支架結(jié)構(gòu)上,如與4%瓊脂共價耦合成SPASepharose(Immusorba)吸附柱；C由二氧化硅凝膠做載體，由純化的葡萄球菌Ａ蛋白和硅骨價結(jié)構(gòu)共價偶聯(lián)設(shè)計形成Prosorba,比Immusorba有更好的抗體吸附和免疫調(diào)節(jié)性能。當(dāng)患者血漿通過時,基質(zhì)中蛋白A可與血漿中致病性抗體,特別是IgG型抗體結(jié)合。整理ppt細(xì)胞因子吸附柱：近年來，國內(nèi)外許多研究報道主要通過連續(xù)性血漿濾過吸附（CPFA）方式清除血漿中的細(xì)胞因子及可溶性介質(zhì)的。綜合文獻(xiàn)報道，CPFA對TNF－２α的吸附能力達(dá)67%，但由于其本質(zhì)為非特異吸附，因此無法達(dá)到更好的清除效果。王勤等制成重組人ＴＮＦ－２α單克隆抗體特異性IA柱，對抗原的吸附率均達(dá)到90%以上，說明該柱具有良好的特異性清除TNF－２α的能力。目前，細(xì)胞因子特異性IA柱的研究尚處于實(shí)驗(yàn)階段，臨床尚未應(yīng)用，但由于其吸附的特異性，是一種很有前景的IA類型。整理ppt白細(xì)胞吸附器：1989年，日本Asah醫(yī)學(xué)中心發(fā)明了一種體外白細(xì)胞吸附器（cellsorba），研究認(rèn)為這種濾器只祛除活化的對正常組織有損害的白細(xì)胞，這些白細(xì)胞很快由邊緣池的正常白細(xì)胞補(bǔ)足。應(yīng)用cellsorba做白細(xì)胞吸附廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE及炎癥性腸病的治療，有資料提示對突眼性甲狀腺腫，白塞病有效［14］。整理pptCD4T細(xì)胞、CD20B細(xì)胞、CD40B細(xì)胞、CD16NK細(xì)胞、CD80/CD86抗原呈遞細(xì)胞；

這些細(xì)胞異?；罨亲陨砻庖咝约膊“l(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)。是細(xì)胞免疫吸附研究的熱點(diǎn)。1989年，日本theAsahi醫(yī)學(xué)中心體外淋巴細(xì)胞吸附柱（Cellsorba），并開始逐步應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性腸病治療。Cellsorba吸附對淋巴細(xì)胞各亞群無選擇性，特異性不高目前針對自身免疫性疾病異?；罨腡細(xì)胞、B細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、NK細(xì)胞表面分化抗原（CD4、CD20、CD40、CD80/CD86、CD16）的生物靶向治療是臨床研究熱點(diǎn)。特別是細(xì)胞免疫吸附柱的研發(fā)國內(nèi)存在空白。免疫活性細(xì)胞吸附柱：整理ppt1）引入新型與納米技術(shù)結(jié)合的活性碳纖維和磁性涂層碳纖維為載體材料，形成與多種配體鏈接，將這種單克隆的靶向技術(shù)引入免疫吸附領(lǐng)域是一種嘗試。2）基于納米免疫吸附柱載體材料的改進(jìn)，載體與配體鏈接技術(shù)的多樣性，使得制備以免疫活性細(xì)胞白細(xì)胞分化抗原（CD4、CD20、CD40、CD80/CD86、CD16）單克隆抗體為配基的新型納米細(xì)胞免疫吸附柱成為可能。3）特別是免疫活性細(xì)胞分化抗原（CD4T細(xì)胞、CD20B細(xì)胞、CD40B細(xì)胞、CD80/CD86抗原呈遞細(xì)胞、CD16NK細(xì)胞）單克隆抗體鏈接，最終產(chǎn)生多種具有靶向性、特異性的療效更佳和更安全的新型納米細(xì)胞免疫吸附柱應(yīng)用于臨床。免疫活性細(xì)胞吸附柱：整理pptHA280樹脂血液灌流器

HA280樹脂血液灌流器：吸附患者血液中的細(xì)胞因子、抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)整免疫失衡狀態(tài)、重建機(jī)體內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)。整理pptHA樹脂的特點(diǎn)機(jī)械強(qiáng)度高、血液相容性好、吸附容量大。可人為調(diào)節(jié)孔徑，使吸附具有相對特異性；可調(diào)節(jié)樹脂基團(tuán)的親脂疏水性調(diào)節(jié)樹脂包膜性質(zhì)達(dá)到增強(qiáng)對某些物質(zhì)的吸附能力.整理ppt生物親和理化親和抗原、抗體結(jié)合補(bǔ)體結(jié)合Fc結(jié)合疏水結(jié)合靜電結(jié)合

色氨酸（TR-350）苯丙氨酸（PH-350）免疫復(fù)合物，抗DNA抗體類風(fēng)濕因子，抗磷脂抗體抗ENA抗體LDLT4噬菌體DNADNA多聚陰離子聚賴氨酸甲基化白蛋白抗原抗體DNA、胰島素、凝血因子VIIIHBsAb、羊抗人LDL抗DNA抗體，抗胰島素抗體，抗因子VIII體HBsAgLDLC1q+Fc蛋白A免疫復(fù)合物補(bǔ)體及IgG的Fc段吸附原理吸附方式固定的物質(zhì)吸附對象整理ppt血漿凈化療法可治療的疾病各種腎臟疾?。好庖呦嚓P(guān)的腎炎(SLE、紫癜腎、IgA腎)幾乎所有的風(fēng)濕免疫性疾病及免疫相關(guān)的皮膚病消化系統(tǒng)疾病:人工肝暴發(fā)性肝衰竭、肝性腦病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、梗阻性黃疸、急性壞死性胰腺炎；神經(jīng)系統(tǒng)疾病:Guillain-BarreSyndrome,重癥肌無力、脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病變等急診：全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征；擠壓綜合征；慢性心衰、心肺旁路；急性腫瘤溶解綜合征血液系統(tǒng)疾病:冷球蛋白血癥，巨球蛋白血癥（高粘滯綜合癥）、自身免疫性溶貧、MM、TTP等內(nèi)分泌代謝疾病:高脂血癥，甲亢危象，肥胖癥，I型糖尿病、乳酸酸中毒；先天性代謝障礙等中毒：藥物或毒物中毒；有機(jī)磷中毒（鼠藥、666）整理ppt免疫吸附在風(fēng)濕免疫性疾病中的應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎干燥綜合征銀屑病關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性硬化癥多發(fā)性肌炎皮肌炎系統(tǒng)性血管炎脂膜炎成人Still’s病復(fù)發(fā)性多軟骨炎整理ppt風(fēng)濕病骨科皮膚科眼科耳鼻喉科口腔科呼吸內(nèi)科循環(huán)內(nèi)科消化內(nèi)科泌尿內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科血液科婦產(chǎn)科整理ppt風(fēng)濕類疾病免疫學(xué)特點(diǎn)

免疫功能異常，尤其是多種細(xì)胞因子組成的致炎網(wǎng)絡(luò)在本病發(fā)病中占有重要地位。如RA、AS等與TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子密切相關(guān)。同時患者體內(nèi)也存在大量自身抗體、免疫復(fù)合物。整理ppt風(fēng)濕免疫性疾病傳統(tǒng)治療

風(fēng)濕病傳統(tǒng)治療以激素和免疫抑制劑為主，雖有一定療效，但不良反應(yīng)多，耐受性較差，對于“難治性”風(fēng)濕病患者，激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療往往療效欠佳藥物副作用不容忽視：免疫紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、股骨頭壞死等整理ppt

急重癥、頑固性風(fēng)濕免疫性疾病，即使多種藥物聯(lián)合治療，仍收效甚微。對于病情嚴(yán)重伴有全身系統(tǒng)損害患者，藥物治療很難發(fā)揮較好作用風(fēng)濕免疫性疾病傳統(tǒng)治療整理ppt美國血液凈化學(xué)會（AmericanSocietyforApheresis）綜合評價了500多篇相關(guān)文獻(xiàn)，于2000年在JournalofclinicalAphresis上發(fā)表了他們對風(fēng)濕免疫病血液凈化治療的參考意見[19]。他們將血液凈化的適應(yīng)證分為四類：Ｉ是療效已經(jīng)得到臨床證實(shí)，為首選的標(biāo)準(zhǔn)治療，一旦診斷需立即治療；Ⅱ是臨床有效但非首選，作為輔助或支持性治療，一旦常規(guī)治療無效，即可以作為首選治療；Ⅲ是尚未有足夠的臨床證明有效，但有少量的臨床報道，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)；Ⅳ是目前臨床對照試驗(yàn)無效。整理ppt表1風(fēng)濕免疫病血液凈化治療的適應(yīng)證及證據(jù)類別風(fēng)濕免疫病治療方式證據(jù)類別SLEPEI冷球蛋白血癥PEⅡ特發(fā)性血小板減少性紫癜IAⅡ雷諾現(xiàn)象PEⅢ血管炎PEII自身免疫性溶血性貧血PEI類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎IAⅡ白細(xì)胞吸附IPEⅣ系統(tǒng)性硬化癥PEⅢ整理ppt血液凈化療法治療SLE

在過去的30年間,很多研究證實(shí)血液凈化可有效清除SLE患者血液循環(huán)中的致病抗體及免疫復(fù)合物。然而，這些經(jīng)體外循環(huán)的治療方法至今仍不能作為一線方案被普遍接受，其主要原因可能是目前的對照研究均未證實(shí)其與其它治療方法療效間存在顯著差異。IA比PE具有更多優(yōu)點(diǎn)，但目前，僅有IA可避免體液替代這一優(yōu)點(diǎn)得以應(yīng)用。整理ppt對常規(guī)方法抵抗的嚴(yán)重狼瘡腎/狼瘡腎炎

抗DNA抗體及循環(huán)復(fù)合物與LN的活動度及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),而血液凈化可以有針對性的清除血漿中的上述物質(zhì),在極短的時間內(nèi)使疾病度過病情危重期和免疫風(fēng)暴期，達(dá)到緩解和治療疾病的目的,在許多文獻(xiàn)中已有報道[25-34]。與藥物治療相比，IA在早期清除了致病物質(zhì)，阻止其在血液中循環(huán)，從而使病情改善療效提高[35]。整理ppt血液凈化療法治療SLEDeminAA等研究12例狼瘡性腎炎患者，接受連續(xù)3次的PE聯(lián)合環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松龍靜脈滴注,并以口服環(huán)磷酰胺和強(qiáng)的松龍維持,根據(jù)血白細(xì)胞計數(shù)和內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量,26周后,總有效率達(dá)到83.3%,疾病活動性(SLAM)評分從33.5±2.7降至12.8±2.9[40]。

此外，國內(nèi)外關(guān)于IA治療LN的個案報道較多，提示IA可明顯改善SLE累及腎臟患者的腎功能情況，從而改善患者預(yù)后[41]。整理ppt彌漫性肺泡出血

肺泡出血在SLE患者中的發(fā)生率約2%,雖然比較罕見,但其死亡率高達(dá)53--86%[42]。PE治療一些類似的情況，如Goodpasture，血管炎相關(guān)的肺毛細(xì)血管病還是有效的，但后者尚無明確證據(jù)支持[43,44]。盡管在ZamoraMR等[42]對15名SLE患者進(jìn)行的研究中，PE并未改善生存率，但目前有大量病例報道說明其療效[45,46]。整理pptNeurolupusandneuropsychiatricSLE——狼瘡腦和神經(jīng)精神狼瘡

SLE患者中出現(xiàn)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的約有14-75%[47]，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)是SLE最主要的死亡原因。神經(jīng)精神性狼瘡Neuwelt[49]回顧分析了26例接受PE聯(lián)合或不聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的神經(jīng)精神性狼瘡病例,結(jié)果發(fā)現(xiàn):改善74%,無變化13%,惡化13%。PE法治療SLE伴有感覺神經(jīng)性耳聾臨床病例顯示,患者聽力獲得戲劇性的改善[51]。整理ppt狼瘡心肌炎

狼瘡心肌炎在SLE患者中的發(fā)病率不足10%，雖然比較罕見，但卻是致命性的，且目前尚無有效治療方法。IoannisGriveas等報道一例狼瘡性心肌炎患者伴心包積液及心源性休克:1)經(jīng)心包穿刺及免疫抑制劑等治療后仍然病情危重，射血分?jǐn)?shù)僅20%2)予免疫抑制劑聯(lián)合6次IA后，病情明顯好轉(zhuǎn)，射血分?jǐn)?shù)增至50%提示免疫抑制劑聯(lián)合IA或可成為治療狼瘡性心肌炎的方法，但尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。整理ppt血栓性血小板減少性紫癜（TTP）TTP是血栓微溶血性貧血（TMHA）的一種，在較年輕的SLE患者中更為多見。部分TTP患者可出現(xiàn)抗磷脂抗體（aPL）陽性。PE+糖皮質(zhì)激素+CTX+免疫球蛋白（靜脈用）+抗凝治療是目前TTP（非SLE）患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Espinosa等[報道，TMHA合并aPL陽性患者（可為SLE或非SLE患者）：1）PE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑好轉(zhuǎn)率70%2）不聯(lián)合應(yīng)用PE組僅為34%,提示SLE出現(xiàn)TTPaPL狼瘡抗凝物患者可能是PE的最佳適應(yīng)癥人選。TTP可威脅生命，但在PE廣泛應(yīng)用后，其病死率明顯降低至目前的10-20%。整理ppt惡性抗磷脂綜合征(CAPS)

APL在SLE患者體內(nèi)的出現(xiàn)是一個不好的信號，提示有血栓、栓塞性疾病、流產(chǎn)、腎損害的可能。Anna-ChristineHauser等對11個病人進(jìn)行了關(guān)于抗心磷脂抗體在IA治療前后變化的一個觀察性研究。結(jié)果：

23673抗體均降低，抗核抗體水平下降65.04%；抗dsDNA水平下降64.67%。CIgG、CIgM水平分別下降62.94%及42.02%,且CIgG在起始濃度高并且IgG低的情況下下降得更快；IgG、IgM水平分別下降58.11%及32.15%；6個月后

CIgG、CIgM水平分別下降42.85%及29.39%；

1年后

CIgG、CIgM水平分別下降63.20%及58.05%。證明IA是快速降低CIgG、CIgM、IgG、IgM、ANA及抗dsDNA抗體水平，并可在較長時間使其維持在一個較低水平的有效方法。整理ppt

高粘滯綜合征高粘滯血癥是SLE非常罕見的并發(fā)癥，導(dǎo)致血中多克隆免疫球蛋白和免疫復(fù)合物濃度增加。通常在PE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素[69]或CTX[70]治療后，血清粘度可顯著降低。

冷球蛋白血癥部分SLE患者血循環(huán)中存在冷球蛋白，但其臨床表現(xiàn)少，僅皮膚血管炎稍多見。PE可有效與之對抗[71]，故推薦用于有癥狀的冷球蛋白血癥[72]。但尚無大規(guī)模研究，其具體指征和遠(yuǎn)期療效尚不明確。整理ppt對抗SSA綜合征中的先天性完全性傳導(dǎo)阻滯的預(yù)防作用一旦發(fā)現(xiàn)胎心出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯，所有治療都為時已晚，不得不安裝起搏器挽救嬰兒生命。有報道[73]在SLE母親妊娠期予PE或IA治療，可有效預(yù)防此病，且參與研究的部分母親曾生育因此病致死胎兒。日本一研究[74]顯示，15位SLE合并SSA和SSB抗體陽性孕婦，每周予PE治療1次，抗體滴度明顯降低，且其中14名患者順利生產(chǎn)健康嬰兒。但PE用于此病的預(yù)防問題還在討論中，即使對于有不良產(chǎn)史的SLE孕婦，目前亦不推薦常規(guī)予PE治療。整理pptSLE相關(guān)性血管炎

部分SLE患者可出現(xiàn)血管炎表現(xiàn)。但癥狀多不重，且多僅累及皮膚，出現(xiàn)皮膚白細(xì)胞血管炎。對于輕癥患者，PE并未顯示更好療效。但有報道[75]，PE+標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療可促使視網(wǎng)膜血管炎好轉(zhuǎn)更快。整理ppt我科免疫吸附技術(shù)的療效觀察系統(tǒng)性紅斑狼瘡

治療前有不同表相如狼瘡腎炎、狼瘡腦病、血液病變、心肺胃腸病變等。有不同程度水腫、蛋白尿、高血壓、低補(bǔ)體、血沉快、C反應(yīng)蛋白及免疫球蛋白高等病情活動指標(biāo)，治療后臨床癥狀體征全部消失，水腫、蛋白尿消退、異常免疫球蛋白降低、抗體轉(zhuǎn)陰率達(dá)91％。隨訪實(shí)驗(yàn)室復(fù)發(fā)率24％，臨床無復(fù)發(fā)。整理ppt免疫吸附技術(shù)治療SLE結(jié)果：常規(guī)組45n聯(lián)合租41nIA組40n治療前12.8513.2513.50第2周8.335.423.45第1月4.352.220.80第3月3.592.480.64第6月6.233.410.52第12月8.252.460.24SLEDAI平均整理ppt免疫吸附技術(shù)治療SLE：（％）：

常規(guī)組45n聯(lián)合租41nIA組40n有效率緩解率有效率緩解率有效率緩解率第2周26.662.2297.5629.2610050第1月77.784.4410053.65100100第3月93.3317.7810063.41100100第6月88.6426.6610068.29100100第12月86.6731.1197.5658.5397.597.55整理ppt治療其他CTD疾病情況:病種例數(shù)總有效率％緩解率％RA3210093.75PM/DM1810094.44SS1710070.59SSC1492.8557.14BS8100100PLT1510093.33血管炎1291.6658.33腸病性關(guān)節(jié)炎910088.89PA7100100RPC58080自免肝