制藥用水的貯存分配和使用

制藥用水的貯存分配和使用1第1頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六1.制藥用水貯存分配系統有效控制微生物、

熱原及其他污染的措施

盡量使用新鮮制備的水；在不利于微生物滋生的條件下保存（熱循環(huán)或冷藏）；貯存分配系統中無死角、盲管和水滯留部位；系統與外界保持有效的隔離；使用無毒、耐腐蝕、不溶解或脫落產生雜質、能經受消毒滅菌的惰性材料；系統始終在有效的監(jiān)控下運行；定期對系統進行消毒/滅菌。2第2頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六2.循環(huán)方式ISPE(國際制藥工程協會)列舉的制藥用水分配方式3第3頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六2.循環(huán)方式ISPE(國際制藥工程協會)列舉的制藥用水分配方式4第4頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六2.循環(huán)方式ISPE(國際制藥工程協會)列舉的制藥用水分配方式5第5頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六2.循環(huán)方式ISPE(國際制藥工程協會)列舉的制藥用水分配方式6第6頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六3.用水點的連接方式美國機械工程師協會

ASMEBPE(2005)推薦的用水點接法7第7頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六3.用水點的連接方式美國機械工程師協會

ASMEBPE(2005)推薦的用水點接法8第8頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六3.用水點的連接方式美國機械工程師協會

ASMEBPE(2005)推薦的用水點接法9第9頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六3.用水點的連接方式醫(yī)藥工藝設計雜志論文作者建議的用水點設計方式10第10頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六使用點短死水段長死水段4.死角、盲管和水滯留部位

由于不流動的水可能形成生物膜，因此制藥用水貯存分配系統應盡量用一切手段去除死角、盲管和水滯留部位。死角、盲管是指長度與直徑的比值超過6倍，循環(huán)不到的死水段支管。水滯留部位是指循環(huán)管路上停止動力后不能自然排盡積水的部位。11第11頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六

衛(wèi)生級管道系統死角控制ASMEBPE2005支管閥門中心到干管表面的距離小于支管直徑的2倍，即2D原則。GB50457-2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》支管閥門中心到干管中心的距離小于支管直徑的6倍，即6D原則。零死水段小于支管直徑D。D閥門中心點6D干管表面干管中心線2D支管路死水段長度管徑比計算4.死角、盲管和水滯留部位12第12頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六2.死角、盲管和水滯留部位

可能出現長死水段的部位：配料、洗瓶等用水點多效蒸餾水機原料水的接入處制水機出水口至貯罐段不合理的純蒸汽接入方式、選用不恰當的貯罐呼吸器、壓力表也會因凝水滴落產生死水。如死水段不可避免時，應有余水排放裝置。

對于洗瓶機之類的需水對象，設備往往布置在洗瓶間中央，循環(huán)干管為布置美觀而靠墻敷設，因此死角很難避免。當洗瓶機停止工作時，會有一段積水，此時應采取特殊的消毒手段或處理措施。至少應在洗瓶機再次啟動時，留出一段沖洗管道的時間，放盡積水后，洗瓶動作再進入正常狀態(tài)。13第13頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六水不會滯留水滯留部位4.死角、盲管和水滯留部位

可能出現的水滯留部位技術夾層中為避讓風管、房梁形成的U形死角。長距離直管無固定裝置而自然下垂。在水平管線上使用軟管連接。水平管路上的大小變徑頭采用同心異徑管而非偏心異徑管。無坡度的水平管道。選用不合適的閥門或安裝方式不恰當等。技術夾層跨越風管形成的U形死角14第14頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六5.材質選用制藥用水貯存分配系統的貯罐、管道、閥門、管配件等，一般應選用優(yōu)質低碳不銹鋼(SUB316L)材質，純化水系統選用SUB304不銹鋼材質也可接受。PVDF(聚偏氟乙烯)管材的化學惰性、耐腐蝕性、抗微生物黏附性均很優(yōu)異，耐溫性和耐壓性也能滿足常規(guī)滅菌條件，且焊接容易、易于安裝、無需鈍化，可用于輸送高純度的制藥用水。PVC、PE、PP、ABS、PTFE等管材，僅限于前處理工序使用。密封墊圈、膜片優(yōu)先采用氟橡膠，PTFE(聚四氟乙烯)，EPDM(三元乙丙橡膠)也可以滿足，但比較容易泄漏。15第15頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六

AISI316LAISI304AISI304LCMax0.030Max0.08Max0.03Fe62~6965~7165~71SiMax1.00Max1.00 Max1.00MnMax2.00Max2.00Max2.00PMax0.040Max0.045 Max0.045SMax0.030Max0.030 Max0.030Cr16.0-18.517.0-19.0 17.0-19.0Ni10.0-15.08.0-11.0 8.0-11.0Mo2.5-3.0

5.材質選用ASMEBPE不銹鋼合金的主要組份16第16頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六

水系統管壁表面質量的重要性

①微生物和雜質在光滑的內壁上不易附著，即使有微生物和雜質附著，也更容易清洗和滅菌。

②內壁光滑，更有利于形成湍流，又可節(jié)約能源。

③不銹鋼材料拋光后抗浸蝕的能力增強。

電拋光前電拋光后

6.表面粗糙度17第17頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六6.表面粗糙度材料表面粗糙度與清洗時間的關系18第18頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六6.表面粗糙度醫(yī)藥工藝設計雜志論文作者建議的表面粗糙度貯罐、管道的內表面：0.6μm過濾器、呼吸器內壁：0.6μm輸送泵浸水部分：0.8μm換熱器內表面：1.0μm備注：一般工程標準的粗糙度在0.25μm-0.8μm,0.25μm可視為鏡面，0.50μm可視為光滑。但粗糙度在0.25μm的造價可以是0.8μm的2-3倍。19第19頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六7.管道連接和安裝管道連接應使用焊接或快開衛(wèi)生接頭，以焊接為主，快開衛(wèi)生接頭為輔。不宜采用螺紋接口，更不得使用油麻絲。兩段連續(xù)的管壁高低偏差不得大于0.5mm。宜使用自動軌跡TIG熱熔焊接，在技術上不允許自動焊接時可采用手工氬弧焊接。應使用純度高、殘余氧含量低的惰性氣體作為焊接保護氣體。20第20頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六7.管道連接和安裝應注意排水點（包括純蒸汽滅菌時所用的疏水器排汽口）防止污物或空氣從排放管路倒灌進入系統（經高溫滅菌畢，冷卻后系統會出現負壓，引起污物或空氣從排放管路倒灌），宜在排水管路中安裝單向閥，隔離系統與大氣的聯系。保溫管道不得有保溫棉外露或脫離。管道應標明管內制藥用水的名稱、流向。21第21頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六

管道安裝完畢后，應對管道內壁進行清洗、鈍化和檢漏。鈍化的目的是在不銹鋼管道內表面形成一層均勻的氧化鉻保護層，以抵抗高速流動的高溫純蒸汽或水沖刷引起的晶間腐蝕。系統檢漏采用水壓試驗，保壓強度一般不得低于工作壓力加上0.3MPa。鈍化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊縫無鈍化保護層CrO鈍化保護層8.管道的清洗、鈍化和檢漏22第22頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六9.貯罐及貯罐附件宜首選占地面積和死水容積小、罐頂噴淋在線清洗效果好的立式貯罐。貯罐容積只要滿足高峰用水量的要求即可，貯罐太大會延長成品水流經使用點的時間，達不到使用新鮮水的要求。同時貯罐中的水是不循環(huán)的，這部分水的量越少越好。注射用水貯罐罐體應能耐受121℃以上熱壓滅菌的蒸汽壓力。如不得不采用多個貯罐以獲得所需的貯水容量時，應避免貯罐之間連接管道上出現盲管。為確保系統安全運行，罐內宜設高低液位報警開關或與輸送泵聯鎖的流量開關。23第23頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六9.貯罐及貯罐附件總回水口必須安裝溫度指示儀表（采用巴氏消毒的純化水系統也應在總回水口處配置溫度指示儀表），最好裝有壓力調節(jié)閥和流量顯示儀表及必要的控制調節(jié)器。注射用水系統運行時，貯罐罐內和總回水口的實際溫度顯示值應不低于設定的警戒或糾偏限度（藥典規(guī)定的合格限度分別為不低于80℃和70℃）?？偝鏊诤涂偦厮诒仨毎惭b取樣閥。如采用電加熱方式時，電加熱管與注射用水接觸的金屬外套也應是SUB316L材質。壓力表、安全閥、溫度和液位指示裝置等計量器具應經檢定（比對）合格并處在檢定（比對）有效期內。24第24頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六9.貯罐及貯罐附件在線清洗裝置(CIP)：立式貯罐頂部設置噴淋球，臥式貯罐頂部設置橫向噴淋管并在各個方向上設置特殊的萬向噴嘴，保證貯罐的每個角落都被淋洗到。回水噴淋約需0.15MPa的工作壓力(參數依噴淋球不同)。噴淋清洗效果還與貯罐內壁粗糙度有關。CIP清洗效果驗證方法25第25頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六9.貯罐及貯罐附件液位指示裝置：應采用電信號水位指示和控制裝置，不得使用玻璃管液位計。純化水罐可用液位開關、電容式液位計、隔膜壓力式、稱重式、雷達液位計等；注射用水罐多采用隔膜壓力式、稱重式等。傳感器的選型應考慮是否符合衛(wèi)生要求和對貯罐內極端溫度、壓力的耐受情況。溫度指示裝置：溫度傳感器應有SUB316L不銹鋼護套并插入水中足夠深度。取樣閥：應選用無死角的取樣閥。罐底排水閥：應能將貯罐內的水全部排空并方便操作，優(yōu)先選用T型閥（零死角閥）。純蒸汽：閥門應近貯罐接入口端，應有排除積存凝水的裝置；保溫應嚴密，不脫落纖維。26第26頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六9.貯罐及貯罐附件壓力表、安全閥：應選用隔膜壓力表和衛(wèi)生級安全閥。普通的壓力表極易積存凝水，應避免使用。人孔蓋：應方便操作、拆卸和清洗。疏水器：疏水器應安裝在最低點位置，疏水器的選型應與蒸汽壓力和凝水流量相對應（若疏水器選用不當，冷凝水不能排出，致使該處不能有效滅菌，系統運轉后可能污染整個系統）。27第27頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六截止閥截止閥浮球閥球閥蝶閥蝶閥罐底閥隔膜閥隔膜閥放氣閥10.閥門制藥用水系統常見的閥門28第28頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六10.閥門閥門優(yōu)先選用隔膜閥。使用點U形閥優(yōu)先選用零死角閥。蝶閥、球閥在純化水系統也可接受。閘閥、截止閥因結構上不能滿足衛(wèi)生要求，不應選用。水平方向上的隔膜閥宜45度角安裝。29第29頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六11.輸送泵制藥用水輸送泵應為316L不銹鋼制造(浸水部分)，電拋光并鈍化處理。應易拆卸，采用易清潔的開式葉輪。在泵體的底部應裝有將泵殼的余水排盡的排水閥。輸送泵的密封宜采用制藥用水自身潤滑沖洗的雙端面密封方式。硬質碳化硅單機械密封用于純化水輸送泵也可接受。泵的出水口采用45°角，使泵內上部空間無容積式氣隙，減少氣蝕發(fā)生。能耐受熱壓消毒的工作壓力，能在含蒸汽的湍流熱水下穩(wěn)定的工作（WFI）。30第30頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六11.輸送泵泵的流量和揚程應能滿足高峰用水量加回水流量要求，一般回水流速應保證在1.5m/s左右，噴淋球CIP至少約需0.15MPa的工作壓力。應選用性能曲線中揚程隨流量變化應較小的泵。高溫輸送注射用水時，應充分考慮吸水壓頭，避免產生汽蝕，影響泵的性能，汽蝕情況嚴重時甚至會危及泵的正常運轉。必要時應采取充氣保護措施。一般采用氮氣保護。如采用空氣保護，應驗證對電導率的影響。氮氣（空氣）必須經過除菌過濾。宜采用變頻泵，通過改變泵的轉速，使回水流速始終保持恒定并達到節(jié)能目的。不能采用備用泵設計，避免死水段帶來的生物污染。多效蒸餾水機和洗瓶機上的純化水泵往往容易疏忽，應特別予以關注。31第31頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六氣室11.輸送泵32第32頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六11.輸送泵

關于回水流速的討論制藥用水的循環(huán)絕對不是有水在流動這么簡單，其最終目的是要達到抑制生物膜形成的效果?；厮魉僭酱螅接欣谝种粕锬さ男纬?。但輸送水泵的功率隨之也會加大，運行費用增加，對有汽蝕發(fā)生的熱注射用水輸送更不易達到。抑制生物膜最低的流速為0.6m/s，因此系統最大用量時，回水的流速也不得低于0.6m/s。ISPE規(guī)定的最小流速為3feet/s(0.914m/s)或雷諾系數＞2100。加大系統水流的速度，可補償經濟型閥門、手工焊接、內表面光潔度不足等因素帶來的對抑制生物膜形成功能的影響。推薦回水流速應不得低于1.5m/s，以滿足抑制生物膜形成、清洗管道和貯罐的流速需要。33第33頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六12.過濾器和呼吸器關于制藥用水系統是否安裝除菌過濾器，目前有兩種截然相反的意見。一種意見認為，在終端安裝除菌過濾器可以減少微生物和內毒素污染的風險；另一種意見認為，應以水系統良好的設計、控制和定期消毒措施而不是依賴終端過濾器來控制微生物和內毒素，同時終端過濾器上積聚的微生物和內毒素因反復停運反而可能給系統帶來更大的污染風險。關于除菌過濾器安裝在哪個位置，目前也有兩種截然不同的意見。一種意見認為除菌過濾器應安裝在貯罐出水口而另一種意見認為應安裝在使用點。本人認為，對上述問題應充分權衡利弊，注射用水系統應以不安裝除菌過濾器為宜；對于前處理和制水工藝控制微生物能力存在不足的純化水系統，應在貯罐出水口安裝除菌過濾器，同時加強過濾器使用的管理。34第34頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六12.過濾器和呼吸器聚偏二氟乙烯(PVDF)：親水性聚丙烯(PP)：具有親水性和親氣性聚砜：親水性尼龍：親水性聚四氟乙烯(PTFE)：同時具有親水性和疏水性金屬復合膜：完全疏水性

新《規(guī)范》第九十八條規(guī)定：純化水、注射用水儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。濾芯的材質及特性35第35頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六12.過濾器和呼吸器除材質外，濾芯的孔徑、表面積、制造工藝、接口方式也與使用性能有很大的影響。一旦確定濾芯的供應廠家和型號后，不宜頻繁變更，如更換則需進行再驗證。過濾器和呼吸器均應定期拆卸進行清洗、烘干、消毒(滅菌)和完整性測試(氣泡點試驗)，并根據實際驗證情況制定使用時限或使用次數，到期及時更換。過濾器前后應配置壓力表并記錄壓差值，發(fā)現異常應及時處理。采用在線滅菌的注射用水貯罐呼吸器，出氣口應裝有切斷閥。呼吸器的通量要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝時的最大氣流速度(無正壓保護系統時)。為了避免濾芯被二次蒸汽凝結水結露堵塞、消除通氣局部區(qū)域存在的低溫點，注射用水貯罐宜選用帶加熱裝置的呼吸器。36第36頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六13.換熱器考慮到安全性及衛(wèi)生級結構，用于制藥用水系統的換熱器結構型式有：雙管端板管殼式換熱器(U型或直通)，雙壁板板式換熱器(選型時注意是否有低速區(qū)或無流速區(qū)，選擇湍流充分),衛(wèi)生級套管式換熱器。37第37頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六13.換熱器雙管端板式管殼式換熱器與雙壁板式換熱器都具有相類似的設計原理，均以雙層換熱板代替單層換熱板，當雙板之間穿孔，出現介質泄漏時，介質只能泄漏到板與板之間，再從板與板之間流到外面，可確保冷熱介質無法混淆。若為其它類型的換熱器，則應安裝儀表，連續(xù)監(jiān)測壓差，保證潔凈流這一側總是正壓，避免管壁滲漏污染。換熱器接口為衛(wèi)生型接頭；應通過優(yōu)化入口部分設計造成充分湍流，避免生物膜的形成。管路中殘留的少量水分與空氣結合之后，會使冷卻水一端的不銹鋼管銹蝕。因此，熱交換器不工作時，不宜將冷卻水排出。38第38頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六14.運行控制貯罐內溫度：《中國藥典》2010年版規(guī)定的注射用水靜態(tài)保溫條件為80℃以上或4℃以下?，F場實際控制時應按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行?；厮跍囟龋骸吨袊幍洹?010年版和新《規(guī)范》規(guī)定的注射用水循環(huán)保溫條件為70℃以上或4℃以下?，F場實際控制時應按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行。制水至使用的時限：一般以不超過12小時為宜(當天使用的說法是不嚴肅的)，實際應按工藝規(guī)程中經過驗證的規(guī)定時限執(zhí)行。必要時監(jiān)測送水壓力和回水流速。每天生產結束后應排盡所有用水點和排水點的殘留余水。次日或較長時間間隔的下一個工作日應首先對重要的用水點進行沖洗或消毒。39第39頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六15.制藥用水貯存分配系統常見的問題

（一）貯罐及貯罐附件貯罐內表面光潔度差，無噴淋裝置或選用的噴淋裝置不合適或清洗效果未進行驗證。注射用水貯罐或采用巴氏消毒的純化水貯罐無保溫裝置。實際運行時注射用水貯罐內溫度指示值低于80℃（或高于4℃）。壓力表、溫度計、液位計、呼吸器的選型不合適，或安裝位置、方式不恰當。從貯罐頂部接入純蒸汽時，閥門距離接入端口較遠，或無凝水排放口。多個貯罐串聯時，貯罐之間的連接管道上出現死水或盲管。注射用水或采用巴氏消毒的純化水貯罐總回水口無溫度指示儀表，注射用水總回水口實際運行時溫度指示值超出糾偏限度。40第40頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六15.制藥用水貯存分配系統常見的問題

（一）貯罐及貯罐附件總出水口、總回水口無取樣閥。疏水器選型不恰當，與蒸汽壓力和凝水流量不相適應；疏水器的安裝位置未在最低點。貯罐的排水口與其他排污管道連接或插入地溝液面下。SOP中只籠統規(guī)定制藥用水必須當天使用，未明確規(guī)定是8小時、12小時或24小時。原始記錄內容不全，記錄中未至少包括罐內溫度、總回水口溫度、運行時間和排空時間等重要參數，不能及時反映制藥用水的貯存期限和貯存條件。采用充氣保護時氣源未安裝終端過濾器，或采用空氣保護時未對電導率的影響進行驗證和評估。41第41頁，共45頁，2023年，2月20日，星期六15.制藥用水貯存分配系統常見的問題

（二）分配系統水系統部分管路為非循環(huán)方式，存在死角、盲管(容易出現在出水口與使用點距離較長的洗瓶工序和多效蒸餾水機的使用點)，又未在亞系統上安裝排水口和消毒裝置或采取其他措施。系統存在無法將管路中積水自然排空的水滯留部位，如技術夾層中為避讓風管、房梁形成的U形死角、無固定裝置而自然下垂的長距離直管、在水平管線上使用軟管連接、選用不合適的異徑、閥門或安裝方式不恰當等。管道的焊接或連接方式不恰當，或管道安裝結束未進行清洗、鈍化、試壓檢漏，或缺檢漏、清洗、鈍化記錄。輸送泵(包括多效蒸餾水機和洗瓶機上的純化水泵)的選型不恰當、或安裝位置、方式不合理。如材質不符合使用和消毒