藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座專家講座

山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所丁華藥品相互作用藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第1頁(yè)概述

藥品相互作用（druginteractions，DI）：某一個(gè)藥品作用因?yàn)槠渌幤坊蚧瘜W(xué)物質(zhì)存在而受到干擾，使該藥療效發(fā)生改變或產(chǎn)生不良反應(yīng)。

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第2頁(yè)

藥品相互作用對(duì)臨床治療影響作用加強(qiáng)或減弱加強(qiáng):療效提升或毒性增加減弱：毒性減小或療效降低療效提升和毒性減小為臨床期望得到藥品相互作用（clinicallydesirabledruginteractions）。毒性增加和療效降低為不良藥品相互作用（adversedruginteractions）藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第3頁(yè)

臨床期望得到藥品相互作用

治療作用增強(qiáng)，不良反應(yīng)降低

多效藥片（polypill）：氨氯地平2.5mg、氯沙坦25mg、氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀40mg。

氫氯噻嗪＋氯沙坦（海捷亞）纈沙坦＋氨氯地平（倍博特）

多巴脫羧酶抑制劑＋L－多巴TMP＋磺胺藥

硝酸酯類＋β受體阻斷劑

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第4頁(yè)不良藥品相互作用

1.藥品治療作用減弱，甚至治療失敗。

2.副作用或毒性增強(qiáng)。

3.治療作用過(guò)分增強(qiáng)，引發(fā)不良反應(yīng)。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第5頁(yè)

DI發(fā)生率：2.2％～70.3％有臨床癥狀DI發(fā)生率：11.1％Manchon追蹤639例65歲以上住院病人，發(fā)覺(jué)每人平均用藥4.4±2.8種，DI發(fā)生率約37％。

1999至年，有二分之一因副作用而從市場(chǎng)上退出藥品真正原因是藥品相互作用。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第6頁(yè)

第一節(jié)藥品相互作用類型

（一）相加（addition）聯(lián)適用藥時(shí)，作用強(qiáng)度等于每種藥品單獨(dú)應(yīng)用時(shí)作用強(qiáng)度之和。效應(yīng)相加:A（1）+B（1）＝2劑量相加:1/2（A)＋1/2（B)＝A（1）或B（1）

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第7頁(yè)（二）協(xié)同（synergism）聯(lián)適用藥產(chǎn)生效果超出單獨(dú)用藥效應(yīng)之和。A（1）+B（1）＞2（三）增強(qiáng)（potentiation）兩種藥品適用時(shí)，一個(gè)藥品可使組織或受體對(duì)另一個(gè)藥品敏感性增強(qiáng)。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第8頁(yè)

（四）拮抗（antagonism）一個(gè)藥品部分或全部阻斷另一個(gè)藥品作用，適用時(shí)引發(fā)藥效降低。1．按藥品作用機(jī)制分為（1）化學(xué)性拮抗（chemicalantagonism）（2）生理或功效性拮抗（physiologicalorfunctionalantagonism）

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第9頁(yè)2．按藥品與受體相互作用

方式分為（1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（competitiveantagonism）（2）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（nocompetitiveantagonism）藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第10頁(yè)

藥品效應(yīng)拮抗作用相互作用藥品結(jié)果口服抗凝藥與維生素K抗凝作用減弱

降糖藥與糖皮質(zhì)激素降糖作用減弱沙丁胺醇與普萘洛爾擴(kuò)張支氣管減弱

頭孢菌素與紅霉素殺菌活性降低阿片類與納洛酮解救阿片類中毒

地西泮與氟馬西尼反抗地西泮中毒藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第11頁(yè)第二節(jié)藥品相互作用機(jī)制

一、藥品代謝動(dòng)力學(xué)方面相互作用

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第12頁(yè)

（一）影響藥品吸收

1．藥品在胃腸道相互作用（1）絡(luò)合作用含Ca2+、Mg2+

、Fe2+

、Al2+藥品可降低四環(huán)素類吸收；消膽胺絡(luò)合洋地黃毒苷和甲狀腺素。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第13頁(yè)藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第14頁(yè)

（2）pH影響酸酸堿堿時(shí)非解離藥品多，脂溶性高易經(jīng)過(guò)膜擴(kuò)散，吸收率高?？顾崴?、抑制胃酸分泌藥均可影響弱酸性藥品吸收。

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第15頁(yè)

（3）食物影響

普通：食物降低藥品吸收或延緩藥物吸收速度。氨芐西林F可降低22％～50％奶制品使環(huán)丙沙星F降低30％～36％一些藥品與食物同服吸收增加：螺內(nèi)酯、更昔洛韋高脂飲食增加灰黃霉素吸收藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第16頁(yè)

（4）吸附作用白陶土、活性碳、氫氧化鋁凝膠。

（5）胃腸運(yùn)動(dòng)影響抗膽堿藥、鎮(zhèn)痛藥延遲胃排空，降低吸收；增加腸蠕動(dòng)亦減少吸收。

（6）其它三環(huán)類藥引發(fā)口干，減慢硝酸甘油舌下含片溶解。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第17頁(yè)

2．在肺部相互作用吸入麻醉藥攝取與血?dú)夥峙湎禂?shù)、肺

泡通氣量、心排出量、肺泡與靜脈血中麻

醉藥氣體分壓差相關(guān)。麻醉前用藥過(guò)量、過(guò)早給肌松藥可降低

肺通氣量，延遲麻醉藥達(dá)有效濃度時(shí)間。擴(kuò)支氣管藥可加速吸入麻醉藥在肺泡內(nèi)

上升速度。降低心排出量藥品可降低肺對(duì)可溶性

吸入麻醉藥攝取。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第18頁(yè)

（二）影響藥品分布

1．競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織中蛋白結(jié)合部位親和力大藥品經(jīng)過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合或置換，使弱者游離濃度增高。

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第19頁(yè)

（1）競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)水合氯醛、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、長(zhǎng)期有效磺胺血漿蛋白結(jié)合率高，如與口服降糖藥、香豆素類、MTX適用，易致后者游離濃度增高，作用增強(qiáng)。

（2）競(jìng)爭(zhēng)組織蛋白結(jié)合位點(diǎn)奎尼丁可置換與心肌組織結(jié)合地高辛。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第20頁(yè)2.在藥品轉(zhuǎn)運(yùn)中作用三環(huán)類抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，拮抗胍乙啶降壓作用；亦阻斷NA攝取，增強(qiáng)升壓。

3．改變藥品組織分布量NA降低肝血流量，降低利多卡因肝分布和代謝，增強(qiáng)療效。異丙腎上腺素則相反。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第21頁(yè)

（三）影響藥品代謝

CYP酶系被誘導(dǎo)或被抑制是造成代謝性DI主要原因

1．酶誘導(dǎo)（enzymeinduction)藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、水合氯醛、格魯米特、甲丙氨酯、苯妥英、撲米酮、卡馬西平、保泰松、尼可剎米、灰黃霉素、利福平、螺內(nèi)酯

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第22頁(yè)

表1一些酶誘導(dǎo)劑藥品相互作用酶誘導(dǎo)劑（A）聯(lián)用藥品（B）相互作用及后果苯巴比妥口服抗凝藥B加速失效苯巴比妥多西環(huán)素B抗菌作用減效苯巴比妥維生素KB減效可引發(fā)出血利福平口服避孕藥B加速代謝失效苯巴比妥環(huán)磷酰胺B為前藥，加速代謝，細(xì)胞毒性↑藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第23頁(yè)

2．酶抑制（enzymeinhibition)占代謝性DI70％。

藥酶抑制劑：氯霉素、西咪替丁、異煙肼、三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類、保泰松、胺碘酮、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、口服避孕藥、維拉帕米、地爾硫卓。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第24頁(yè)

表2一些酶抑制劑藥品相互作用

酶抑藥品（A）聯(lián)用藥品（B）相互作用及后果

氯霉素香豆素類B代謝受阻，出血環(huán)丙沙星茶堿代謝受阻，血濃度↑不良反應(yīng)↑紅霉素茶堿同上呋喃唑酮麻黃堿、間羥胺B血濃度上升。血壓↑別嘌呤醇巰嘌呤，硫唑嘌呤A抑制黃嘌呤氧化酶，B代謝受阻，效應(yīng)↑危險(xiǎn)性↑異煙肼卡馬西平A抑制B氧化代謝，Css

提升85％，可中毒藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第25頁(yè)

近期，F(xiàn)DA對(duì)他汀類與HIV和HCV

蛋白酶抑制劑相互作用進(jìn)行了警告。

HIV蛋白酶抑制劑：洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、

沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等HCV蛋白酶抑制劑：波普瑞韋

（boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir）

均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能

增加他汀類血藥濃度，并增加肌肉損傷

風(fēng)險(xiǎn)。

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第26頁(yè)

為控制藥品相互作用帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA

修訂說(shuō)明書除增加了對(duì)于他汀類藥品與HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況

描述外，部分品種還增加了劑量限制，如

與奈非那韋適用，阿托伐他汀日劑量不超

過(guò)40mg；與阿扎那韋/利托那韋適用，瑞

舒伐他汀日劑量不超出10mg。

洛伐他汀和辛伐他汀對(duì)CYP3A4比較敏

感，禁止與HIV或HCV蛋白酶抑制劑適用藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第27頁(yè)

他汀類與其它CYP3A4抑制劑或可

能引發(fā)肌病藥品適用也可能帶來(lái)一樣

風(fēng)險(xiǎn)。

伊曲康唑、

酮康唑、

紅霉素、

克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、

環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第28頁(yè)

1．改變尿酸堿度解離藥品脂溶性低，重吸收少，排泄多堿化尿液促進(jìn)酸性藥品排出2．干擾藥品從腎小管分泌兩種酸性藥或堿性藥同用可相互競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。丙磺舒延長(zhǎng)青霉素作用；雙香豆素加強(qiáng)氯磺丙脲降糖作用。（四）影響藥品排泄藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第29頁(yè)

二、藥效動(dòng)力學(xué)方面相互作用

（一）影響藥品對(duì)靶位作用

1．干擾攝取過(guò)程三環(huán)類抑制胺泵，妨礙神經(jīng)末梢攝取胍乙啶5－HT再攝取抑制劑致5－HT急劇升高，引起精神癥狀和自主神經(jīng)功效紊亂。

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第30頁(yè)

2．抑制代謝酶

MAOI抑制MAO，再用利血平可致躁狂

3．藥品對(duì)受體直接作用

α、β受體阻斷藥適用治療嗜鉻細(xì)胞瘤氯丙嗪翻轉(zhuǎn)腎上腺素升壓作用氨基苷類抗生素阻斷N受體，降低ACh釋放，與肌松藥適用，可致肌肉麻痹和呼吸暫停。

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第31頁(yè)

（二）改變電解質(zhì)平衡排鉀利尿藥增強(qiáng)機(jī)體對(duì)強(qiáng)心苷敏感性。

（三）作用于同一生理體系或生化代謝系統(tǒng)利尿酸、呋塞米、氨基苷類抗生素、紅霉素都有耳毒性，適用毒性增加。

TMP與磺胺藥適用，抗菌作用增強(qiáng)。

藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第32頁(yè)三、藥品體外相互作用（一）配伍禁忌（二）藥品與容器相互作用（三）賦形劑對(duì)藥品作用影響藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第33頁(yè)第三節(jié)藥品相互作用

引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)

一、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）β受體阻斷藥與鈣通道阻斷藥適用

1．β受體阻斷藥與硝苯地平適用,可致血壓過(guò)低,左室功效障礙者不宜。

2．β受體阻斷藥與維拉帕米適用，引發(fā)嚴(yán)重心臟抑制：①負(fù)性肌力相加；②維拉帕米抑制前者在肝代謝。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第34頁(yè)

（二）強(qiáng)心苷與其它藥品適用

1．與鈣劑適用尤其是iv鈣劑，可引發(fā)嚴(yán)重危及生命心律失常。

2．與維拉帕米適用Cl降低，Vd減小，地高辛和洋地黃毒苷血藥濃度顯著↑。

3．與奎尼丁適用↓地高辛排泄，改變Vd，致血藥濃度增加，易中毒。

4．與排鉀利尿藥適用低鉀致強(qiáng)心苷毒性增加。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第35頁(yè)

（三）茶堿與其它藥品適用

1．與鈣通道阻斷劑適用肝代謝茶堿↓，血濃度↑，少數(shù)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。

2．與西咪替丁適用前者血藥濃度↑。

3．與紅霉素適用茶堿血藥濃度↑,而紅霉素血藥濃度↓。

（四）單胺氧化酶抑制劑與麻黃堿適用

可致嚴(yán)重胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，甚至高血壓危象。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第36頁(yè)

二、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）嗎啡與中樞抑制藥適用嗎啡與水合氯醛、巴比妥類、苯妥英鈉、苯海拉明、乙醇、全麻藥、吩噻嗪類適用，可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜、麻醉及鎮(zhèn)痛效果，但同時(shí)嚴(yán)重抑制呼吸中樞。

（二）漢肌松與四環(huán)素適用四環(huán)素降低血鈣，加強(qiáng)漢肌松作用，加重呼吸抑制，應(yīng)間隔用藥。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第37頁(yè)（三）氨基苷類抗生素與含有神經(jīng)肌肉阻滯作用藥品適用

1．與鎂鹽適用，神經(jīng)阻滯作用相加，易引發(fā)呼吸抑制。

2．與肌松藥適用，增加神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用，致呼吸麻痹。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第38頁(yè)

三、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）抗凝藥與一些藥品適用

1．與巴比妥類適用，誘導(dǎo)肝藥酶加速抗凝藥代謝，降低其作用。

2．香豆素類與阿司匹林、廣譜抗生素、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁脲、西咪替丁、甲硝唑等適用時(shí)，可增強(qiáng)抗凝作用，易出血。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第39頁(yè)

（二）甲氨喋呤（MTX）與非甾體抗炎藥（NSAID）適用

可致嚴(yán)重骨髓抑制

1.NSAID抑制PGE2合成，↓腎血流，MTX濾過(guò)↓。

2.保泰松、水楊酸鹽競(jìng)爭(zhēng)性抑制MTX在腎小管分泌，↓MTX去除。

3.保泰松和MTX抑制骨髓作用相加。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第40頁(yè)四、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）卡馬西平與紅霉素、異煙肼適用紅霉素、異煙肼均抑制代謝酶，致卡馬西平血濃度↑，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。（二）單胺氧化酶抑制劑與哌替啶適用苯乙肼與哌替啶適用，致CNS過(guò)分興奮，繼而嚴(yán)重抑制。1.5－HT濃度急劇升高。

2.MAOI抑制N－去甲哌替啶代謝。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第41頁(yè)（三）氨基苷類抗生素與萬(wàn)古霉素、呋塞米、依他尼酸適用

耳毒性增加，腎功不良者危險(xiǎn)更大。五、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)氨基苷類抗生素與頭孢菌素、兩性霉素、萬(wàn)古霉素、呋塞米、依他尼酸適用，腎毒性顯著增加。藥物相互作用專業(yè)知識(shí)講座第42頁(yè)不良藥品相互作用預(yù)防

1．詳細(xì)了解病史。2．降低聯(lián)適用藥種類和數(shù)量。3．盡可能防止聯(lián)合應(yīng)用易造成嚴(yán)重不良

相互作用藥品：口服香豆素類者，以對(duì)乙酰氨基酚取代阿