(3.10)-第三十九章抗菌藥物概論

第三十九章

抗菌藥物概論第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制第三節(jié)細(xì)菌耐藥性第四節(jié)抗菌藥物合理應(yīng)用原則重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握抗菌藥物相關(guān)術(shù)語?？咕幬镒饔脵C(jī)制。細(xì)菌對(duì)藥物的耐藥性；抗菌藥物合理應(yīng)用原則；抗菌藥物的發(fā)展簡史?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語第一節(jié)1935年，Domagk發(fā)現(xiàn)橘紅色染料百浪多息（prontosil）的抗菌作用。1929年，F(xiàn)leming、Florey和Chain發(fā)現(xiàn)青霉素。19世紀(jì)60年代以來，半合成抗生素蓬勃發(fā)展。19世紀(jì)70年代以后，喹諾酮類和新的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素?？咕幬锇l(fā)展簡史藥理學(xué)（第9版）抗菌藥（antibacterialdrugs）

藥理學(xué)（第9版）1.抗菌藥的定義對(duì)細(xì)菌有抑制和殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等）。2.抗菌藥的分類（1）抑菌藥（bacteriostaticdrugs）：僅具有抑制細(xì)菌生長繁殖而無殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。（2）殺菌藥（bactericidaldrugs）：具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等。藥理學(xué)（第9版）3.抗菌譜的定義抗菌譜（antibacterialspectrum）是指抗菌藥物的抗菌范圍，包括廣譜和窄譜兩種。廣譜抗菌藥指對(duì)多種細(xì)菌有效的抗菌藥，如四環(huán)素類，窄譜抗菌藥指僅對(duì)一種細(xì)菌或局限于某屬細(xì)菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼?？咕幬锏目咕V是臨床選藥的基礎(chǔ)。4.抗生素的定義抗生素（antibiotics）是由各種微生物產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其他微生物的物質(zhì)。分為天然抗生素和人工半合成抗生素。藥理學(xué)（第9版）5.抗菌活性抗菌活性（antimicrobialactivity）是指抗菌藥抑制或殺滅病原菌的能力。體外抗菌活性常用以下指標(biāo)表示：（1）最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）：在體外培養(yǎng)細(xì)菌18～24小時(shí)后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。（2）最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration，MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。藥理學(xué)（第9版）6.化療指數(shù)的定義化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）是評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)，常以化療藥物的半數(shù)動(dòng)物致死量（LD50）與治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）之比來表示。7.首次接觸效應(yīng)首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）指抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再次接觸時(shí)不再出現(xiàn)該強(qiáng)大效應(yīng)，或連續(xù)與細(xì)菌接觸后抗菌效應(yīng)不再明顯增強(qiáng)的現(xiàn)象。藥理學(xué)（第9版）8.抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降低于MIC或消失后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。（1）濃度依賴性抗菌藥：具有PAE，藥物濃度越高，抗菌活性越強(qiáng)，如氨基糖苷類、喹諾酮抗生素。（2）時(shí)間依賴性抗菌藥：無明顯PAE，其抗菌效力主要與藥物濃度在一定范圍內(nèi)持續(xù)時(shí)間有關(guān)，如β-內(nèi)酰胺類抗生素?？咕幬锏淖饔脵C(jī)制第二節(jié)藥理學(xué)（第9版）1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮作用。機(jī)制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（pennicilinbindingprotein，PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了多糖肽的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁破損，喪失屏障作用，使細(xì)菌腫脹、變形、破裂而死亡。藥理學(xué)（第9版）2.改變胞漿膜的通透性多肽類抗生素如多黏菌素E，含有多個(gè)陽離子極性基團(tuán)和一個(gè)脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損，細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸等外漏，造成細(xì)胞死亡?？拐婢幬镏泼咕睾蛢尚悦顾谺能選擇性與真菌胞漿膜的麥角固醇結(jié)合而形成孔道，增加胞漿膜通透性，損傷膜功能而殺菌。藥理學(xué)（第9版）3.抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三個(gè)階段。代表藥物為氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、氯霉素等。人類和細(xì)菌核糖體的區(qū)別核糖體亞基人類80S60S40S細(xì)菌70S50S30S藥理學(xué)（第9版）4.影響核酸和葉酸代謝通過影響核酸和葉酸代謝而發(fā)揮抗菌作用的藥物代表藥物靶點(diǎn)喹諾酮類DNA回旋酶（gyrase）利福平細(xì)菌DNA依賴的RNA多聚酶磺胺類二氫葉酸合成酶甲氧芐啶二氫葉酸還原酶對(duì)氨基水楊酸二氫葉酸合成酶細(xì)菌耐藥性第三節(jié)細(xì)菌耐藥性（bacterialresistance）

藥理學(xué)（第9版）1.細(xì)菌耐藥性的定義是細(xì)菌對(duì)抗菌藥物不敏感的現(xiàn)象，產(chǎn)生原因是細(xì)菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。2.耐藥性的種類（1）固有耐藥（intrinsicresistance）：由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會(huì)改變，如鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素天然耐藥。（2）獲得性耐藥（acquiredresistance）：由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。藥理學(xué)（第9版）3.耐藥機(jī)制（1）產(chǎn)生滅活酶：細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶而使抗菌藥物失活是耐藥性產(chǎn)生最重要的機(jī)制之一。如β-內(nèi)酰胺酶、鈍化酶。（2）抗菌藥物作用靶位改變：細(xì)菌可通過改變靶蛋白結(jié)構(gòu)而降低與抗生素的親和力，產(chǎn)生新的靶蛋白而使抗生素不能與之結(jié)合，或增加靶蛋白數(shù)量來維持細(xì)菌正常形態(tài)功能，從而產(chǎn)生耐藥性。（3）改變細(xì)菌外膜通透性：細(xì)菌可通過改變孔道蛋白的性質(zhì)和數(shù)量而降低外膜通透性，從而產(chǎn)生獲得性耐藥。（4）影響主動(dòng)流出系統(tǒng)：通過過度表達(dá)外排泵而將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，從而產(chǎn)生耐藥性。藥理學(xué)（第9版）4.耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（1）突變（mutation）：突變可能改變靶蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)。（2）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：由噬菌體完成。（3）轉(zhuǎn)化（transformation）：細(xì)菌將環(huán)境中游離DNA摻進(jìn)敏感細(xì)菌DNA中，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)生部分改變。（4）接合（conjugation）：細(xì)胞間通過性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞的過程。這是耐藥擴(kuò)散的極其重要的機(jī)制之一。藥理學(xué)（第9版）5.多重耐藥與對(duì)策細(xì)菌對(duì)多重抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥（multi-drugresistance，MDR），又稱多藥耐藥。超級(jí)細(xì)菌（superbug）泛指臨床上出現(xiàn)的對(duì)多種抗菌藥物均耐藥的細(xì)菌，如新德里金屬－β－內(nèi)酰胺酶1（NDM-1）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）。衛(wèi)生部于2004年制訂《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》?？咕幬锖侠響?yīng)用原則第四節(jié)盡早確定病原菌

按適應(yīng)證選藥抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用防止抗菌藥物的不合理使用患者的其他因素與抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用原則