(16)-先導(dǎo)化合物優(yōu)化

先導(dǎo)物優(yōu)化先導(dǎo)物優(yōu)化（Leadoplimization）：經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)剖析與改造，確定與藥理活性有關(guān)的藥效基團(tuán)（Pharmacophore），根據(jù)不同的目的（改善藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)），通過(guò)生物電子等排體（Bioisosterism），前藥原理（Prodrug），拼合原理等等進(jìn)行SAR、QSAR的研究。生物電子等排原理以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)，常導(dǎo)致具有與母體化合物類(lèi)似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用，利用這一規(guī)律設(shè)計(jì)新藥的道理，稱(chēng)為藥物化學(xué)中生物電子等排原理。第一節(jié)生物電子等排原理的發(fā)展演化過(guò)程

一、生物電子等排體的提出與發(fā)展1919年，Langmuir提出化學(xué)電子等排體概念，他認(rèn)為，原子、官能團(tuán)和分子由于類(lèi)似的電子結(jié)構(gòu)，其物理化學(xué)性質(zhì)也相似。這往往發(fā)生在元素周期表中同族的原子中，如Cl和Br的化學(xué)性質(zhì)比C和Cl或Cl和I更相似。Langmuir概念的關(guān)鍵是：外層電子的數(shù)目和排列必須相同。1925年，Grimm提出氫化物取代規(guī)則：依次把前一個(gè)基團(tuán)加上一個(gè)氫原子，置換到右邊橫排的基團(tuán)下，并盡可能連續(xù)延長(zhǎng)這個(gè)過(guò)程。如：生物電子等排體:凡是具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì),又能產(chǎn)生相似生物或相反生物活性的基團(tuán)或分子特點(diǎn):不僅可以具有相同的外層電子數(shù)，還在分子大小、形狀、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共扼效應(yīng)等）、脂水分布系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵形成能力等方面存在相似性。這些參數(shù)并不要求全部相似，僅要求在與生物活性相關(guān)的某些重要參數(shù)上求相近。如：具有相近脂水分配系數(shù)的——等疏水性電子等排體（π）；具有相近電性效應(yīng)的——等電性等排體（σm）；具有相近立體效應(yīng)參數(shù)的——等立體性等排體（Es）生物電子等排體的分類(lèi)（一）經(jīng)典的生物電子等排體1、一價(jià)原子和基團(tuán)2、二價(jià)原子和基團(tuán)3、三價(jià)原子和基團(tuán)4、四取代的原子5、環(huán)系等價(jià)體一價(jià)電子等排體主要包括鹵素和—XHn基團(tuán)，X為C、N、O和S。二價(jià)電子等排體包括R—O—R’、R—NH—R’、R—CH2—R’和R—Si—R’，三價(jià)電子等排體僅限于C和N：R—N=R’和R—CH=R’，與環(huán)內(nèi)有關(guān)