(23)-抗腫瘤藥藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

第九章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents1

癌（cancer），意為螃蟹。擴(kuò)散和浸潤(rùn)異常增生腫瘤概述

腫瘤良性腫瘤和惡性腫瘤

2致癌因素化學(xué)因素物理因素生物因素腫瘤概述致癌因素

1、多環(huán)芳烴

2、亞硝胺類

3、其他化學(xué)物質(zhì)(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)

電離輻射熱輻射機(jī)械刺激1.病毒2.細(xì)菌3.霉菌治療方法：手術(shù)治療放射治療藥物治療（化學(xué)治療）免疫治療抗腫瘤藥是指抗惡性腫瘤的藥物，又稱抗癌藥。抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢(shì)

從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物13抗腫瘤機(jī)制1.細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。故誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用?？鼓[瘤機(jī)制

以DNA為作用靶點(diǎn)：生物烷化劑

DNA嵌入劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑干擾DNA和核酸的合成：抗代謝物以有絲分裂過程為靶點(diǎn)：抗腫瘤植物藥有效成分新型分子靶向抗腫瘤藥物2.按其作用原理和來源可分為：15第一節(jié)生物烷化劑作用靶點(diǎn)為DNA

在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)，

–如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等

–如DNA、RNA或某些重要的酶類發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂。16

按化學(xué)結(jié)構(gòu)又可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、亞硝基脲類、磺酸酯類及金屬鉑配合物類等。

屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也有抑制作用，還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。

惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。17發(fā)現(xiàn)源于芥子氣

第一次世界大戰(zhàn)期間，芥子氣曾作為毒氣，后發(fā)現(xiàn)受難者骨髓及淋巴組織受抑制。1942年耶魯大學(xué)的Gilman等首先將氮芥用于治療淋巴腫瘤一、氮芥類18烷基化部分（雙-β-氯乙氨基）是抗腫瘤活性的功能基載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。R的不同：脂肪氮芥、芳香氮芥氮芥類藥物結(jié)構(gòu)組成（藥動(dòng)團(tuán)）（藥效團(tuán)）19N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽N-methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylaminehydrochloride鹽酸氮芥做成水溶液注射劑使用，但pH值必須保持在3.0~5.0。穩(wěn)定性：20脂肪氮芥烷基化歷程

脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)，烷基化歷程是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2），活潑的乙撐亞胺離子極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用，屬強(qiáng)烷化劑。211、氧氮芥減少了氮上的電子云，形成乙撐亞胺離子的可能性降低，降低了毒性，但也降低了抗腫瘤活性。主要用于治療淋巴肉瘤和霍奇金病。只對(duì)淋巴瘤有效，毒性比較大，不能口服，選擇性很差。為此進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾：222、芳香氮芥芳環(huán)的引入，由于共軛作用，減弱了氮原子的堿性，作用機(jī)制也發(fā)生了變化（SN1），不形成環(huán)狀乙撐亞胺離子，而是形成碳正離子中間體。23羧基與苯環(huán)之間碳原子數(shù)為3時(shí)效果最好引入天然的氨基酸，增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性，提高藥物的療效將氨基進(jìn)行甲?；?，提高了作用選擇性，降低了毒性。導(dǎo)彈式氮芥24代表性藥物--芳香氮芥苯丁酸氮芥(瘤可寧)治療慢性淋巴性白血病的首選藥物臨床上用其鈉鹽，可口服，副作用較輕，耐受性較好25代表性藥物--氨基酸氮芥設(shè)想：腫瘤細(xì)胞在增殖過程中需要蛋白質(zhì)和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使藥物在腫瘤部位聚集，提高組織選擇性，從而降低毒副作用溶肉瘤素(美法侖)注射給藥對(duì)卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等療效較好甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服給藥，對(duì)精原細(xì)胞瘤有顯著療效，選擇性高，毒性低26

環(huán)磷酰胺CyclophosphamideP-[N，N-雙（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物—水合物

特點(diǎn)：氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，含有磷酰胺基的前藥。在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)活化才能發(fā)揮作用。

27膀胱毒性代謝途徑28

本品抗瘤譜廣，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌等治療。是氮芥類的優(yōu)秀代表。29合成路線以二乙醇胺作為原料，用過量的三氯氧磷同時(shí)進(jìn)行氯代和磷?；?，制得氮芥磷酰二氯，再與3-氨基丙醇縮合。30環(huán)磷酰胺注射液異環(huán)磷酰胺，前藥，主要用于骨及軟組織瘤、非小細(xì)胞肺癌等

31

生物烷化劑

藥物在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)進(jìn)行親電反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。作用靶點(diǎn)為DNA,屬于細(xì)胞毒類藥物內(nèi)容回顧32R的不同：脂肪氮芥、芳香氮芥鹽酸氮芥33

環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide特點(diǎn)：氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，含有磷酰胺基的前藥。34(二)乙撐亞胺類--塞替派塞替派含有體積較大的硫代磷?；?，其脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過靜脈注射給藥。進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被肝P450酶系代謝生成替派（P＝O）而發(fā)揮作用，因此，塞替派可認(rèn)為是替派的前藥。在臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱。直接含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)的化合物在氮原子上用吸電子基團(tuán)取代，以達(dá)到降低其毒性的作用35(三)亞硝基脲類

卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀均具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗腫瘤活性。β-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，因此易通過血腦屏障，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。36卡莫司汀1，3-雙（α-氯乙基）N-亞硝基脲，又名卡氮芥結(jié)構(gòu)特征：β-氯乙基亞硝基脲，具有較強(qiáng)的親脂性，易通過血腦屏障，適用于治療腦瘤、及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等。37合成路線38含有糖載體的亞硝基類藥物，如鏈佐星，其水溶性增加，毒副作用降低，藥物選擇性提高。結(jié)構(gòu)中β氨基糖的結(jié)構(gòu)易被胰島β細(xì)胞攝取。39(四)磺酸酯類白消安屬于非氮芥類烷化劑甲磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，生成的正碳離子可與DNA中的鳥嘌呤結(jié)合而產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)，毒害腫瘤細(xì)胞。主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。雙功能烷化劑。主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。40順鉑Cisplatin(Z)-二氨二氯鉑

1969年，美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg首先發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗癌活性．1971年，順鉑首次應(yīng)用于臨床。發(fā)現(xiàn)：一個(gè)錯(cuò)誤的聯(lián)系，導(dǎo)致錯(cuò)誤的思想，一系列錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)，得到驚人的正確的發(fā)現(xiàn)。(五)金屬鉑配合物41穩(wěn)定性

加熱到170℃即轉(zhuǎn)化為反式，失去活性。水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解，生成水合物，進(jìn)一步水解生成無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物。低聚物在0.9%的氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可完全轉(zhuǎn)化為順鉑。

----故針劑要用氯化鈉溶液配制。42作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA停止復(fù)制，阻礙細(xì)胞的分裂

進(jìn)入細(xì)胞后，水解為陽離子的水合物，再解離形成羥基絡(luò)合物。羥基絡(luò)合物與水合物較活潑，在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán)，擾亂了DNA正常的雙螺旋結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞DNA停止復(fù)制。

43臨床應(yīng)用：缺點(diǎn)：

水溶性差，僅能注射給藥伴有嚴(yán)重的腎、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性長(zhǎng)期使用產(chǎn)生耐藥性用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、惡性淋巴癌及白血病等。是公認(rèn)的治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。44鉑配合物研究方向：尋找高效、低毒的藥物卡鉑（Carboplatin)20世紀(jì)80年代開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物?？ㄣK的特點(diǎn)：

①化學(xué)穩(wěn)定性好，②除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。主要毒副作用是骨髓抑制，表現(xiàn)為短暫性的外周血小板減少。③作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療，但與順鉑交叉耐藥。45

尋找比母體化合物（順鉑和卡鉑）療效更好，毒性更低，有較好的口服吸收活性，抗癌譜廣，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥性的新型藥物。奧沙利鉑，1996年上市的第三代鉑類抗腫瘤藥物。第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類藥物。新一代鉑類抗腫瘤藥研究的目的：46[思考題]（1）烷化劑的抗腫瘤機(jī)理是什么？（2）指出溶肉瘤素和氮甲的設(shè)計(jì)思想。（3）為什么說環(huán)磷酰胺是前藥？在體內(nèi)通過代謝成何物質(zhì)而起作用。（4）為什么順鉑針劑要用氯化鈉溶液配制？47第二節(jié)抗代謝藥物

AntimetabolicAgents

抗代謝物是干擾細(xì)胞正常代謝過程的一類化合物。作用方式是干擾代謝物的合成和阻止代謝物的利用。如抑制生物合成酶或代替正常代謝物摻入生物大分子（蛋白質(zhì)、核酸等），形成非功能的大分子，影響細(xì)胞的正常代謝，導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失而死亡。48

它以內(nèi)源性代謝物為先導(dǎo)化合物，利用生物電子等排原理，對(duì)其結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。如以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH，S代替—CH=CH—，N代替—CH=等?？勾x物在腫瘤的化學(xué)治療上占有很大比重，約40%左右。它們與烷化劑都是腫瘤化療常用的藥物。49

由于腫瘤與正常組織之間，核酸合成代謝的拮抗作用并無明顯差別，故抗代謝物的選擇性也比較小，對(duì)增殖較快的正常組織也有毒性。

抗代謝物直接抑制DNA合成的原料嘧啶、嘌呤等核苷途徑。從而抑制了腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。常用的抗代謝物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等。50氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶，5-FU5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮51一、嘧啶拮抗物

尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，根據(jù)電子等排概念，氟的原子半徑與氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C—F鍵的穩(wěn)定性，特別是在代謝過程中不易分解，故氟原子不干擾含氟藥物與相應(yīng)細(xì)胞受體間的相互作用。

能在分子水平代替正常代謝物，欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿?，?dǎo)致“致死合成”。設(shè)計(jì)思想52

本品抗瘤譜比較廣，對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌等有效，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥。臨床應(yīng)用：53合成路線：

54低55鹽酸阿糖胞苷1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽

尿嘧啶4位的氧被氨基取代，以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖。主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病。56鹽酸阿糖胞苷會(huì)迅速被肝臟中的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷。故口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥。為了減輕體內(nèi)的脫氨失活，將其氨基?；缫乐Z他濱、棕櫚酰阿糖胞苷，抗腫瘤活性強(qiáng)而持久。57巰嘌呤6-嘌呤硫醇—水合物以—SH代替次黃嘌呤中的—OH，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔瑥亩种艱NA和RNA的合成。用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎也有效。58二、嘌呤拮抗物溶癌呤(磺巰嘌呤鈉)

腫瘤組織pH值較正常組織低，-S-SO3Na可被選擇性分解為巰嘌呤，含量較高，增加巰嘌呤的水溶性和選擇性。用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。6-巰基嘌呤鈉-S-磺酸鈉59巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA和RNA的合成。用于各類白血病的治療，與阿糖胞苷合用可提高療效。