(27)-藥物化學(xué)藥物化學(xué)激素

第四節(jié)孕激素天然來(lái)源的孕激素（黃體酮）孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征目前孕激素主要與雌激素配伍用作口服避孕藥，

–也用在雌激素替補(bǔ)治療中，減少副作用黃體酮，口服易被破壞，只能以油劑供注射用。與睪酮的區(qū)別是17β位是乙?；皇橇u基。黃體酮口服無(wú)效，在尋找口服孕激素的研究中，第一個(gè)成為口服有效藥物的不是黃體酮衍生物，而是睪酮衍生物——炔諾酮（17α位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性），炔諾酮17α-羥基黃體酮經(jīng)乙?；罂诜钚栽黾印＜核崃u孕酮為長(zhǎng)效孕激素，其油劑注射一次延效1個(gè)月。乙酸羥孕酮己酸羥孕酮目前常用的孕激素藥物

結(jié)構(gòu)修飾主要在C6及C16位上進(jìn)行，如烷基、鹵素、雙鍵等進(jìn)行取代。醋酸甲羥孕酮6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯

6位α甲基取代，能增加孕激素活性；17位α羥基再進(jìn)行乙?；蛊洚a(chǎn)生口服活性。孕激素的構(gòu)效關(guān)系

第五節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類(lèi)激素。激素分泌減少：虛弱、低血壓、精神壓抑激素分泌過(guò)多：庫(kù)欣綜合癥，骨質(zhì)疏松1927

年腎上腺提取物

主要天然腎上腺皮質(zhì)激素

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧17位含有羥基時(shí)為可的松類(lèi)化合物無(wú)羥基時(shí)為皮質(zhì)酮類(lèi)化合物糖皮質(zhì)激素(同時(shí)具有17-α-羥基和11-位羥基或氧)鹽皮質(zhì)激素(不同時(shí)具有）結(jié)構(gòu)區(qū)別鹽皮質(zhì)激素如醛固酮及去氧皮質(zhì)酮主要調(diào)節(jié)機(jī)體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡臨床用途少代謝拮抗物用作利尿劑，如螺內(nèi)酯鹽皮質(zhì)激素活性：

鈉潴留活力

糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素：主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育等有密切關(guān)系；是一類(lèi)重要藥物。包括絕大多數(shù)皮質(zhì)激素副作用主要為鈉潴留（影響水鹽代謝）、皮質(zhì)激素過(guò)多癥、誘發(fā)精神癥狀、骨質(zhì)疏松等糖皮質(zhì)激素活性肝糖原沉積作用抗炎作用氫化可的松糖皮質(zhì)激素的臨床用途治療腎上腺皮質(zhì)激素紊亂自身免疫性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；變態(tài)反應(yīng)性疾?。喝缰夤芟?、藥物性皮炎、感染性疾病、休克、眼科疾病及皮膚病等。結(jié)構(gòu)修飾集中在如何將糖、鹽兩種活性分開(kāi)，以減少副作用。幾十年來(lái)，經(jīng)過(guò)努力，在甾環(huán)上引進(jìn)過(guò)可能進(jìn)入的各種基團(tuán)。找到了專(zhuān)一性好、副作用小的藥物。

化學(xué)名：11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮?dú)浠傻乃?/p>

HydrocortisoneProgesterone（黃體酮）的11β，17α及21位的三羥基取代物Hydrocortisone是皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的基本活性結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)修飾1.

C-21位的修飾2.

C-1位的修飾3.C-6位的修飾4.C-9位的修飾5.C-17位的修飾在氫化可的松中介紹在醋酸地塞米松中介紹1.C-21位結(jié)構(gòu)修飾用常規(guī)方法進(jìn)行酯化時(shí)，只有C-21羥基能被酯化

C-11位羥基因C-13和C-18角甲基的位阻a

C-17羥基因側(cè)鏈的位阻C-21酯前體藥物均為前藥可延長(zhǎng)作用時(shí)間，增加穩(wěn)定性或增加水溶性，不改變糖皮質(zhì)激素活性2.C-1位修飾以氫化可的松為先導(dǎo)化合物在C1-2位脫氫（在A(yíng)環(huán)引入雙鍵后）得到醋酸潑尼松龍，其抗炎活性增大4倍，而鈉潴留作用不變。

9α-氟-11β，17α，21-三羥基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯醋酸地塞米松

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在孕甾烷的母核上，幾乎在可能被取代的位置上都引入了取代基目前最強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素之一，而鹽皮質(zhì)激素活性副作用大為減弱。3.C-9位修飾強(qiáng)效皮質(zhì)激素幾乎都有C-9F取代

–9α-氟代氫化可的松作用強(qiáng)抗炎活性和糖元沉積活性比皮質(zhì)醇大10倍未能成為內(nèi)用藥物，只能作為外用皮膚病治療藥

–由于鈉潴留作用增加更多（50倍）在患腎上腺癌病人的尿中發(fā)現(xiàn)氫化可的松的16α羥基衍生物，它的糖皮質(zhì)激素活性依然保留，而鈉潴留的副作用明顯降低。在C-9引入氟的同時(shí)再在C-16上引入基團(tuán)，可消除鈉潴留的作用。

C-16甲基的引入使17α羥基及C-20羰基在血漿中的穩(wěn)定性增加，其抗炎作用比氫化可的松大20倍，抗風(fēng)濕性大30倍。4.C-16位的修飾從代謝產(chǎn)物中尋找新的藥物5.C-6位修飾在C-6位引入氟原子后可阻滯C-6氧化失活其抗炎及鈉潴留活性均大幅增加，而鈉潴留活性增加得更多只能用于外用作為皮膚抗過(guò)敏癥

–醋酸膚輕松（FluocinonidAcetate）構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)修飾與活性關(guān)系復(fù)習(xí)思考題1、雌甾烷與雄甾烷在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的區(qū)別是A.雌甾烷具18甲基，雄甾烷不具B.雄甾烷具18甲基，雌甾烷不具C.雌甾烷具19甲基，雄甾烷不具D.雄甾烷具19甲基，雌甾烷不具E.雌甾烷具20、21乙基，雄甾烷不具2、雌二醇17α位引入乙炔基，其設(shè)計(jì)的主要考慮是A.在體內(nèi)脂肪小球中貯存，起長(zhǎng)效作用 B.可提高孕激素樣活性C.阻止17位的代謝，可口服 D.設(shè)計(jì)成軟藥E.應(yīng)用潛伏化設(shè)計(jì)3、可以口服的雌激素類(lèi)藥物是雌三醇B.炔雌醇C.雌酚酮D.雌二醇E.炔諾酮一、選擇題4、未經(jīng)結(jié)構(gòu)改造直接藥用的甾類(lèi)藥物是A.黃體酮 B.甲基睪丸素C.炔諾酮 D.炔雌醇E.氫化潑尼松5、在氫化可的松的結(jié)構(gòu)改造中，哪個(gè)位置引入雙鍵可增強(qiáng)抗炎作用1位B.5位C.9位D.16位E.17位6、對(duì)枸櫞酸他莫昔芬的敘述哪項(xiàng)是正確的A.順式幾何異構(gòu)體活性大B.反式幾何異構(gòu)體活性大C.對(duì)光穩(wěn)定D.對(duì)乳腺細(xì)胞表現(xiàn)出雌激素樣作用，因而用于治療乳腺癌E.常用做口服避孕藥的成分7、下列藥物結(jié)構(gòu)中，含有雄甾烷母核的藥物是A.苯丙酸諾龍B.丙酸睪酮C.炔諾酮D.他莫昔芬E.己烯雌酚二、配比選擇題A.17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮B.11β，17α，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯C.雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇D.17α-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯E.(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺雌二醇的化學(xué)名 甲睪酮的化學(xué)名3.他莫昔芬的化學(xué)名 4.醋酸潑尼松龍的化學(xué)名5.醋酸甲地孕酮的化學(xué)名1.潑尼松 炔雌醇C.苯丙酸諾龍D.甲羥孕酮E.甲睪酮1、雄激素類(lèi)藥物 2、同化激素3、雌激素類(lèi)藥物4、孕激素類(lèi)藥物5、皮質(zhì)激素類(lèi)藥物2.三、寫(xiě)出下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要用途

炔諾酮醋酸地塞米松抑制胃酸分泌，保護(hù)胃粘膜用于消化道潰瘍和妊娠早期流產(chǎn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制孕激素黃體期和妊娠期的激素，妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)。主要用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病，嚴(yán)重的支氣管哮喘，皮炎等過(guò)敏性疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等?？诜茉兴幩?、寫(xiě)出下列藥物的名稱(chēng)及主要用途

丙酸睪酮：