(39)-第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥

目的要求掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、禁忌證及用法與療程。

熟悉糖皮質(zhì)激素抗炎作用的作用機制。了解鹽皮質(zhì)激素類藥的藥理作用；促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥。1.球狀帶:鹽皮質(zhì)激素，影響水、鹽代謝；

受RAS系統(tǒng)調(diào)節(jié)2.束狀帶：糖皮質(zhì)激素，影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大物質(zhì)代謝；受促皮質(zhì)素(ACTH）調(diào)節(jié)3.網(wǎng)狀帶：性激素，（雄激素；少量雌激素）受下丘腦-垂體前葉調(diào)節(jié)腎上腺球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯髓質(zhì)【藥物分類】【構(gòu)效關(guān)系】基本結(jié)構(gòu)：甾環(huán)，C3的酮基，C4-5的雙鍵，C20的羰基；糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特征：C17

有羥基，C11

有氧或羥基；鹽皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特征：C17無羥基，C11無氧或有氧與C18結(jié)合；第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥生理特點1.每日分泌總量10mg2.晝夜節(jié)律性3.生成與分泌受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)調(diào)節(jié)皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)下丘腦-垂體前葉-腎上腺【體內(nèi)過程】【吸收】口服、注射均可吸收；【分布】以氫化可的松為例，約10％游離型，90％以上結(jié)合型－－80％與皮質(zhì)激素運載蛋白（CBG）結(jié)合，10％與白蛋白結(jié)合。肝腎疾病時，游離型GC增加。【代謝】肝臟還原代謝，腎臟排泄，合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。肝、腎功能↓時，t1/2↑?！咎瞧べ|(zhì)激素的作用】在生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質(zhì)；超生理劑量時,除影響物質(zhì)的代謝外，還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用。一、對代謝的影響1.糖代謝：增加肝、肌糖原含量，升高血糖機制：①促進糖異生;②減慢葡萄糖分解;

③減少組織對葡萄糖的利用;2.蛋白質(zhì)代謝①促進多種組織蛋白質(zhì)分解→負(fù)氮平衡；②抑制蛋白質(zhì)合成；

注：故用藥后可引起胸腺萎縮，骨質(zhì)形成障礙；影響生長發(fā)育、傷口愈合；皮膚變薄，淋巴組織萎縮；長期治療需合用蛋白質(zhì)同化類激素；3.脂肪代謝：脂肪重新分布，形成向心性肥胖-“滿月臉，水牛背”4.水和電解質(zhì)代謝：①保鈉，排鉀②利尿作用③↓小腸對鈣磷吸收，↓腎小管重吸收，導(dǎo)致低鈣、低磷、脫鈣，骨質(zhì)疏松滿月臉，水牛背，青蛙肚子，仙鶴腿二、允許作用允許作用

（permissiveaction）對有些組織細(xì)胞雖無直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用。例：增強兒茶酚胺的血管收縮作用；胰高血糖素的血糖升高作用。三、抗炎作用非特異性，強，各種原因所致類癥反應(yīng)均有效。A:初期：減少各種炎癥因子釋放，抑制滲出，緩解紅、腫、熱、痛癥狀，改善全身狀況。B:后期：抑制毛細(xì)管和成纖維C增生。延緩肉茅組織的形成，減輕后遺癥。注：抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功能。各種病原體無效，合用足量有效的抗生素；停藥時應(yīng)先停激素后?？股兀豢寡讬C理(1)對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導(dǎo)脂皮素1合成，從而抑制PLA2，影響花生四烯酸代謝，抑制LT3、PG等生成②抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá);③誘導(dǎo)ACE生成，以降解緩激肽(2)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和粘附分子表達(dá)(3)誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡四、免疫抑制作用與抗過敏作用

特點緩解過敏或變態(tài)反應(yīng)癥狀停藥后常復(fù)發(fā)抑制機體的防御能力：小劑量--抑制細(xì)胞免疫大劑量--抑制體液免疫五、抗休克作用

作用機制①抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性—擴血管，改善微循環(huán);②穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶釋放；③擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;④提高機體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但對外毒素?zé)o防御作用。六、退熱作用用于嚴(yán)重的中毒型感染及晚期癌腫的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱作用。機制：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱源的反應(yīng)；穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)源性致熱源的釋放。注意：診斷未明，不能應(yīng)用；七、血液與造血系統(tǒng)

（1）刺激骨髓造血：紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降；（2）促進血細(xì)胞從外周向淋巴組織重新分布：血液中淋巴細(xì)胞、嗜酸，堿性粒細(xì)胞數(shù)量減少八、其他作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;可誘發(fā)神經(jīng)失常，故精神病、癲癇患者慎用。骨骼：骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍糖皮質(zhì)激素受體的胞內(nèi)作用制機CBG：皮質(zhì)類固醇結(jié)合蛋白S：類固醇激素HSP：熱休克蛋白IP：親免素GR:糖皮質(zhì)激素受體GRE:糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件【臨床應(yīng)用】1.嚴(yán)重感染或炎癥（1）嚴(yán)重急性感染主要用于中毒型感染或同時伴有休克的嚴(yán)重急性感染者；對于多種結(jié)核病的急性期，尤其是以滲出為主的結(jié)核?。辉瓌t①早期、大劑量、短程用藥；②與足量有效抗菌藥合用；③先停激素后?？咕?；④一般病毒、真菌感染不用；

（2）抗炎治療及防治某些炎癥后遺癥重要器官炎癥；炎癥損害或恢復(fù)產(chǎn)生粘連和瘢痕因其功能障礙；非特異性眼炎。用藥原則：早期、小劑量、短程。2.自身免疫性疾病、過敏性疾病、排斥反應(yīng)①自身免疫性疾?。褐痪徑獍Y狀，綜合療法，多發(fā)性皮肌炎首選②過敏性疾病：一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。③器官移植排斥反應(yīng)：環(huán)孢霉素A④支氣管哮喘：效果較好。3.抗休克治療早、短、大量突擊應(yīng)用①中毒性：足量有效抗菌藥合用；②過敏性：首選腎上腺素；③低血容量：補液、補血、糾正電解質(zhì)紊亂效果不佳時；④心源性：針對病因治療。4.血液病兒童急淋，對非淋效果差；再障、粒C減少癥、pt減少癥，過敏性紫癜、易復(fù)發(fā)5.局部應(yīng)用

接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等；肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；6.替代療法【不良反應(yīng)】1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)⑴誘發(fā)或加重潰瘍:胃酸↑,抗膽堿或抗酸藥⑵誘發(fā)或加重感染：抑制機體防御功能⑶Cushion綜合征：物質(zhì)代謝、水鹽代謝紊亂⑷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：鈉水潴留、血脂升高等⑸骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩⑹糖尿??；(7)精神失常、癲癇、白內(nèi)障；2.停藥引起的不良反應(yīng)⑴醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：反饋抑制①緩慢停藥；②減少維持量或隔日給藥；③停GCS后連續(xù)用ACTH7天左右；④停藥1年內(nèi)，如遇應(yīng)激，應(yīng)及時足量給予GCS⑵反跳現(xiàn)象指突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化?！窘砂Y】1.嚴(yán)重的精神病、癲癇；2.活動性消化性潰瘍、新胃腸吻合術(shù)后；3.骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、角膜潰瘍；4.腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥；5.嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦；6.抗菌藥不能控制的感染（水痘、麻疹、真菌感染）；【用法與療程】1.大劑量沖擊療法適用于急性、重度、危及生命的疾病搶救；氫化可的松200－300mg,1g/d3-5d2.一般劑量長期療法：結(jié)締組織病和腎病綜合征；①每日晨給藥法：短效②隔晨給藥法：中效3.小劑量替代療法：用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切術(shù)后可的松12.5-25mg/d,氫可10-20mg/d糖皮質(zhì)激素類藥的停藥指征①維持量已減至正?；A(chǔ)需要量，經(jīng)過長期觀察，病情已穩(wěn)定不再活動者;②治療效果差，不宜再用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)改藥者;③嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者;第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素類藥

醛固酮去氧皮質(zhì)酮1.藥理作用促進腎遠(yuǎn)曲小管對Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，維持機體水、電解質(zhì)代謝2.臨床應(yīng)用與氫化可的松合用作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥第三節(jié)促皮質(zhì)素類藥促皮質(zhì)素（ACTH）特點：①作用、用途、不良反應(yīng)與GCS相似②只在腎上腺皮質(zhì)功能存在