治療藥物監(jiān)測新版專家講座

教學(xué)目標(biāo)與要求掌握治療藥品監(jiān)測目標(biāo)和意義；治療藥品監(jiān)測慣用樣品采集和處理；治療藥品慣用測定方法及其分類。熟悉治療藥品監(jiān)測在臨床中應(yīng)用價(jià)值；臨床藥品代謝動(dòng)力學(xué)慣用二種模型；藥品代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及相關(guān)參數(shù)應(yīng)用。

了解臨床中需要監(jiān)測治療濃度藥品類型及主要藥品。1治療藥物監(jiān)測新版第1頁教學(xué)目標(biāo)與要求重點(diǎn)：TDM定義、性質(zhì)；藥品在體內(nèi)基本過程及對(duì)血藥濃度影響。TDM慣用標(biāo)本種類，取樣時(shí)間確定標(biāo)準(zhǔn)及慣用預(yù)處理方法。難點(diǎn)：房室模型及消除動(dòng)力學(xué)模型，表觀分布容積概念及意義。TDM臨床應(yīng)用及依據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整劑量方法。2治療藥物監(jiān)測新版第2頁

治療藥品監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring,TDM）是應(yīng)用當(dāng)代先進(jìn)體內(nèi)藥品分析技術(shù)，測定血液或其它體液中藥品濃度，在藥品代謝動(dòng)力學(xué)原理指導(dǎo)下，使臨床給藥方案個(gè)體化，以提升療效、防止或降低毒副反應(yīng)一門應(yīng)用性學(xué)科。

3治療藥物監(jiān)測新版第3頁治療藥品監(jiān)測目標(biāo)和意義1藥品代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及慣用參數(shù)2治療藥品測定方法與評(píng)價(jià)3需要監(jiān)測治療濃度主要藥品4目錄

小結(jié)與展望5返回總目錄4治療藥物監(jiān)測新版第4頁第一節(jié)治療藥品監(jiān)測目標(biāo)和意義

5治療藥物監(jiān)測新版第5頁一、治療藥品濃度監(jiān)測依據(jù)因?yàn)樗幤反嬖谒幮W(xué)、藥動(dòng)學(xué)或其它原因，需要進(jìn)行TDM。6治療藥物監(jiān)測新版第6頁

（一）藥效學(xué)原因⒈安全范圍狹窄藥品。⒉治療目標(biāo)需要血藥濃度不一樣藥品。⒊使藥品濃度發(fā)生改變藥品。⒋藥品毒副作用與疾病癥狀相同藥品。

7治療藥物監(jiān)測新版第7頁（二）藥動(dòng)學(xué)原因⒈治療血藥濃度范圍內(nèi)存在消除動(dòng)力學(xué)方式轉(zhuǎn)換。⒉患有影響藥品代謝疾病個(gè)體用藥品

。8治療藥物監(jiān)測新版第8頁二、治療藥品濃度監(jiān)測臨床應(yīng)用①為臨床制訂合理給藥方案，對(duì)單個(gè)病人確定最正確給藥方式和治療劑量，這是TDM最主要用途。②對(duì)于出現(xiàn)藥品過量或中毒，可經(jīng)過藥品監(jiān)測明確診療，篩選出中毒藥品；判斷中毒程度并為制訂治療方案提供依據(jù)；同時(shí)可進(jìn)行藥品過量時(shí)臨床藥理學(xué)研究。③確定患者是否按照醫(yī)囑服藥，提升用藥依從性。9治療藥物監(jiān)測新版第9頁三、個(gè)體給藥方案設(shè)計(jì)

1．目標(biāo)血藥濃度范圍2．對(duì)應(yīng)藥品藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)10治療藥物監(jiān)測新版第10頁個(gè)體化給藥公式：D′=D×C′/C

其中:D為原始劑量，C為測定濃度，D′為校正劑量，C′為目標(biāo)濃度。

11治療藥物監(jiān)測新版第11頁使用該公式需滿足條件：①血藥濃度與劑量之間成線性依賴關(guān)系。②采血必須在到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后進(jìn)行。③該法適合于藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。12治療藥物監(jiān)測新版第12頁個(gè)體化給藥方案步驟

返回章目錄13治療藥物監(jiān)測新版第13頁第二節(jié)藥品代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及慣用參數(shù)

藥品代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)方法研究藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄動(dòng)態(tài)改變規(guī)律，簡稱藥動(dòng)學(xué)。

14治療藥物監(jiān)測新版第14頁一、藥品代謝動(dòng)力學(xué)模型

（一）房室模型房室模型（compartmentmodel）是把機(jī)體看成由一個(gè)或幾個(gè)房室組成系統(tǒng)，即含有相同或相近轉(zhuǎn)運(yùn)速率器官、組織便組成一個(gè)房室。15治療藥物監(jiān)測新版第15頁（二）非線性動(dòng)力學(xué)模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)過程指藥品在體內(nèi)某部位轉(zhuǎn)送速度與該部位血藥濃度一次方成正比。16治療藥物監(jiān)測新版第16頁

消除動(dòng)力學(xué)（eliminationkinetics）研究體內(nèi)藥品濃度改變速率規(guī)律，用微積分方程表示為：

式中：C為藥品濃度，t為時(shí)間，k為消除速率常數(shù)，n代表消除動(dòng)力學(xué)級(jí)數(shù)。17治療藥物監(jiān)測新版第17頁一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（firstordereliminationkinetics）表示式為：積分式中C0為初始藥品濃度。18治療藥物監(jiān)測新版第18頁零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zeroordereliminationkinetics）表示式為:積分得：19治療藥物監(jiān)測新版第19頁二、治療藥品監(jiān)測慣用參數(shù)

1.消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant,k）表示單位時(shí)間消除藥量與體內(nèi)初始藥量比。k值反應(yīng)體內(nèi)藥品從測量部位消失速度，由藥品代謝和排泄過程決定。k是反應(yīng)體內(nèi)藥品消除快慢主要參數(shù)，k值越大，則表明藥品消除越快。

20治療藥物監(jiān)測新版第20頁

2.消除半壽期(eliminationhalf-life,t1/2）表示體內(nèi)藥量或血藥濃度下降二分之一所需要時(shí)間，簡稱半壽期，又稱半衰期。藥品消除半壽期與消除速率常數(shù)一樣，能夠反應(yīng)體內(nèi)藥品消除速度快慢。

21治療藥物監(jiān)測新版第21頁

3．表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,V）表示當(dāng)藥品在體內(nèi)分布達(dá)平衡后，體內(nèi)藥品按血藥濃度均勻分布所需要體液總?cè)莘e。V=Xt/Ct=X0/C0

式中:Xt為t時(shí)間體內(nèi)藥量，X0為注射量；Ct為t時(shí)間血藥濃度，C0為剛注射完時(shí)初始血藥濃度

22治療藥物監(jiān)測新版第22頁

4．藥-時(shí)曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）指血藥濃度-時(shí)間曲線下圍面積，單位為濃度單位×?xí)r間單位。AUC代表一次用藥后藥品吸收總量，反應(yīng)藥品吸收程度。23治療藥物監(jiān)測新版第23頁

5.生物利用度(bioavailability）指藥品被機(jī)體吸收進(jìn)入體循環(huán)速度和程度，又稱吸收分?jǐn)?shù)（absorptionfraction,F）

24治療藥物監(jiān)測新版第24頁

6.藥品消除率(drugclearance,DC)指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除藥品表觀分布容積。單位為ml/min。DC表示從血液或血漿中消除藥品速率，反應(yīng)藥品排泄器官和代謝器官除去藥品能力，受器官血流量，藥品與血漿蛋白結(jié)合程度及器官功效狀態(tài)等各種原因影響。

25治療藥物監(jiān)測新版第25頁

7.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateplasmaconcentration,Css）穩(wěn)態(tài)血藥濃度是指從體內(nèi)消除藥量與進(jìn)入體內(nèi)藥量相等時(shí)血藥濃度，又稱坪濃度。

26治療藥物監(jiān)測新版第26頁

8.負(fù)荷劑量（loadingdose,D）對(duì)于半壽期長藥品為了能馬上到達(dá)治療藥品濃度而給予超出常規(guī)劑量量為負(fù)荷劑量（X負(fù)荷）：X負(fù)荷=CssV27治療藥物監(jiān)測新版第27頁

9.吸收速率常數(shù)(absorptionrateconstant,ka）表示單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體從用藥部位吸收固定比值，單位為時(shí)間倒數(shù)。反應(yīng)藥品被吸收快慢。28治療藥物監(jiān)測新版第28頁

10.達(dá)峰時(shí)間（timeofthepeakconcentration,tp）血管外用藥時(shí)，其血藥濃度首先上升，到達(dá)某一濃度后轉(zhuǎn)為下降。到達(dá)最高血藥濃度所需時(shí)間即tp。29治療藥物監(jiān)測新版第29頁

11.峰濃度（maximumconcentration,Cmax）指血管外用藥時(shí)所能到達(dá)最大濃度。返回章目錄30治療藥物監(jiān)測新版第30頁第三節(jié)治療藥品監(jiān)測方法與評(píng)價(jià)

一、樣品采集（一）血清樣品采集時(shí)間1．多劑量服藥血樣采集時(shí)間2．急診病人血樣采集時(shí)間3．診療急性藥品中毒血樣采集時(shí)間4．計(jì)算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血樣采集時(shí)間31治療藥物監(jiān)測新版第31頁（二）唾液樣品采集

唾液樣品特點(diǎn)在于采集簡單方便。值得注意是：唾液分泌量及受機(jī)體功效狀態(tài)影響，測定結(jié)果可出現(xiàn)假性升高或降低。32治療藥物監(jiān)測新版第32頁二、樣品預(yù)處理（一）去蛋白（二）提取1．液－液提取2．液－固提取（三）衍生化處理33治療藥物監(jiān)測新版第33頁三、測定方法與評(píng)價(jià)

（一）色譜法色譜法依據(jù)兩相狀態(tài)可分為氣相層析和液相層析。以氣體作為流動(dòng)相色譜稱為氣相色譜（gaschromatography,GC），以液體作為流動(dòng)相色譜稱為液相色譜（liquidchromatography,LC）。液相色譜中效果很好一個(gè)是高效液相色譜法（highperformanceliquidchromatography,HPLC）。34治療藥物監(jiān)測新版第34頁（二）免疫化學(xué)方法免疫化學(xué)方法分為：放射免疫、酶免疫、發(fā)光免疫等?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析(CLIA)是將含有高靈敏度化學(xué)發(fā)光測定技術(shù)與高特異性免疫反應(yīng)相結(jié)合，可用于半抗原藥品檢測。尤其是熒光偏振技術(shù)（Fluorescencepolarizationimmunoassay）和時(shí)間分辨熒光技術(shù)（Timeresolvedfluorescenceimmunoassay）

在TDM中廣泛應(yīng)用。35治療藥物監(jiān)測新版第35頁（三）其它技術(shù)1．光譜法2．毛細(xì)管電泳技術(shù)3．抑菌試驗(yàn)返回章目錄36治療藥物監(jiān)測新版第36頁第四節(jié)需要監(jiān)測治療濃度主要藥品

37治療藥物監(jiān)測新版第37頁一、強(qiáng)心甙（地高辛）（一）藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍地高辛作用為增加心輸出量，降低竇性節(jié)律，減慢房室傳導(dǎo)等作用。地高辛血清成人治療濃度參考范圍為0.8ng/ml~2.0ng/ml，安全范圍極小，當(dāng)血清濃度超出1.5ng/ml便有部分病人出現(xiàn)毒性反應(yīng)，而超出2.0ng/ml后，毒性反應(yīng)發(fā)生率呈指數(shù)式急劇增加。38治療藥物監(jiān)測新版第38頁（二）藥動(dòng)學(xué)地高辛以口服用藥為主，在胃腸道以被動(dòng)擴(kuò)散方式吸收。V約5~10L/kg體重。地高辛消除屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)，消除半壽期成人約36h（30h~51h），兒童約30h（11h~50h）。60%~90%以原型經(jīng)腎小球?yàn)V過或腎小管分泌。僅有約10%在體內(nèi)經(jīng)過肝臟代謝。當(dāng)患者有腎功效減退時(shí)，其消除半壽期延長，血藥濃度顯著升高。39治療藥物監(jiān)測新版第39頁

（三）其它影響血藥濃度原因1．病理狀態(tài)2．藥品相互作用（四）檢測技術(shù)實(shí)際應(yīng)用中，地高辛樣品均用血清。因?yàn)榈馗咝裂帩舛人降?，臨床中常采取免疫法測定。40治療藥物監(jiān)測新版第40頁二、抗癲癇藥（苯妥英鈉）（一）藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍苯妥英鈉增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸作用等，降低異常高頻放電發(fā)生和擴(kuò)散。血清治療濃度參考范圍為10μg/ml~20μg/ml，最小中毒濃度約20μg/ml。

41治療藥物監(jiān)測新版第41頁（二）藥動(dòng)學(xué)苯妥英鈉口服后，以被動(dòng)擴(kuò)散方式經(jīng)小腸遲緩吸收，tp平均約6h。血漿中苯妥英鈉90%~95%與白蛋白結(jié)合，游離藥品以單房室模型方式快速分布至全身。V平均約0.6L/kg體重。42治療藥物監(jiān)測新版第42頁（三）其它影響血藥濃度原因1．血漿蛋白影響2．藥品相互作用3．肝臟（四）檢測技術(shù)樣品為血清。測定可用光譜法、HPLC、毛細(xì)管電泳（CE）及免疫法。43治療藥物監(jiān)測新版第43頁三、抗情感性精神障礙藥（碳酸鋰）(一)藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍碳酸鋰（Li+）可抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素（NA）釋放及促進(jìn)其再攝取，降低突觸間隙NA濃度；還可抑制α1-腎上腺素受體激動(dòng)后胞內(nèi)信使物質(zhì)cAMP生成，產(chǎn)生抗躁狂癥作用。

44治療藥物監(jiān)測新版第44頁

取樣時(shí)間為用藥后12h取血，測得結(jié)果稱為12小時(shí)標(biāo)準(zhǔn)血清鋰濃度。12h-stSLi+血藥濃度參考范圍為0.8mmol/L~1.2mmol/L，中毒參考值為1.3mmol/L。45治療藥物監(jiān)測新版第45頁(二)藥動(dòng)學(xué)口服吸收完全。呈二室分布模型，V約0.79L/kg體重。Li+幾乎全部從腎臟分泌排泄，消除動(dòng)力學(xué)呈二相，首先為半壽期約24h快消除相，隨即因分布至胞內(nèi)Li+轉(zhuǎn)運(yùn)出，出現(xiàn)半壽期48~72h慢消除相。46治療藥物監(jiān)測新版第46頁(三)其它影響血藥濃度原因①腎功效②合并用藥(四)檢測技術(shù)普通在服藥后12h采血，檢測12h-stSLi+。Li+測定可用火焰發(fā)射光譜法、原子吸收光譜法及離子選擇性電極法檢測。47治療藥物監(jiān)測新版第47頁四、免疫抑制劑

（一）環(huán)孢素1．藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍經(jīng)過下調(diào)IL2及其受體表示，選擇性抑制TH細(xì)胞增殖、活化，以及降低干擾素產(chǎn)生等機(jī)制，產(chǎn)生免疫調(diào)整作用。48治療藥物監(jiān)測新版第48頁

環(huán)孢素抗排斥治療全血穩(wěn)態(tài)谷濃度（免疫法）參考范圍：術(shù)后1月內(nèi)為0.35μg/ml~0.45μg/ml，第2月內(nèi)為0.25μg/ml~0.35μg/ml，第3月內(nèi)為0.25μg/ml~0.30μg/ml，第4月起維持在0.15μg/ml~0.25μg/ml。最小中毒濃度為0.60μg/ml。49治療藥物監(jiān)測新版第49頁

2．藥動(dòng)學(xué)口服及肌肉注射用藥時(shí)吸收遲緩、吸收不完全并無規(guī)律性，所以劑量與血藥濃度間無確定相關(guān)性。Tp約5h，F(xiàn)波動(dòng)在5%~40%，乳劑可達(dá)40%。該藥在血液中95%以上和血細(xì)胞及血漿蛋白結(jié)合。其分布呈多室模型，輕易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。V波動(dòng)大，平均約4L/kg體重。50治療藥物監(jiān)測新版第50頁3．其它影響血藥濃度原因①藥品相互作用②肝、腎功效狀態(tài)4．檢測技術(shù)樣品用肝素抗凝血，作全血藥品濃度測定。取樣時(shí)間普通在連續(xù)用藥5天以上某次給藥前。環(huán)孢素測定方法有HPLC、CE和免疫法，以免疫法慣用。51治療藥物監(jiān)測新版第51頁（二）他克莫司1．藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍他克莫司經(jīng)過抑制細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞形成、抑制T細(xì)胞活化、抑制TH細(xì)胞依賴性B細(xì)胞增殖等，從而抑制移植排斥發(fā)生。腎移植患者單次口服0.10、0.15和0.20mg/kg本藥品，血中峰值濃度分別為19.2、24.2、47.9ng/ml，達(dá)峰時(shí)間從0.7h~6.0h。52治療藥物監(jiān)測新版第52頁2．藥動(dòng)學(xué)他克莫司口服后由胃腸道吸收，在胃腸道吸收差異性大。他克莫司濃度在用藥后1h~3h左右血中可到達(dá)最高濃度(Cmax)。靜脈注射他克莫司時(shí)，輸注完成即達(dá)血漿峰濃度。移植患者靜脈輸注該藥后藥代動(dòng)力學(xué)可描述為二室模型。

53治療藥物監(jiān)測新版第53頁3．其它影響血藥濃度原因①藥品相互作用②肝、腎功效情況4．檢測技術(shù)臨床主要采取全自動(dòng)微粒酶免疫定量分析法(Microparticleenzymeimmunoassay，MEIA)。54治療藥物監(jiān)測新版第54頁六、平喘藥(茶堿)

（一）藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍茶堿用于預(yù)防和治療支氣管哮喘、早產(chǎn)兒呼吸暫停等。茶堿副作用包含心律失常、抽搐等毒性反應(yīng)。血清治療濃度參考范圍：成人及少年為8μg/ml~20μg/ml，新生兒約5μg/ml~10μg/ml。最小中毒濃度成人及少年為20μg/ml，新生兒則為15μg/ml。

55治療藥物監(jiān)測新版第55頁（二）藥動(dòng)學(xué)口服用