藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物專(zhuān)家講座

第29章

腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第1頁(yè)腎上腺試驗(yàn)動(dòng)物雙側(cè)腎上腺摘除足以致命藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第2頁(yè)腎上腺髓質(zhì)：NE,AD腎上腺皮質(zhì)：腎上腺皮質(zhì)激素藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第3頁(yè)鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：可松、氫化可松性激素皮質(zhì)外側(cè)內(nèi)側(cè)腎上腺皮質(zhì)激素藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第4頁(yè)化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)必需結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)為甾核C3酮基C4-5雙鍵C20羰基基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲核藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第5頁(yè)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)對(duì)水、鹽代謝作用較強(qiáng)對(duì)糖類(lèi)代謝作用弱藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第6頁(yè)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；含有較強(qiáng)影響糖代謝及抗炎作用對(duì)水、鹽代謝作用較弱藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第7頁(yè)C1-2為雙鍵，則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。人工合成糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第8頁(yè)C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱人工合成糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第9頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素分泌調(diào)整下丘腦垂體前葉腎上腺糖皮質(zhì)激素CRHACTH++---長(zhǎng)負(fù)反饋短負(fù)反饋抗炎、免疫抑制外源性糖皮質(zhì)激素-藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第10頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素分泌晝夜節(jié)律0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，早晨8-10時(shí)最高，此節(jié)律性改變受ACTH影響。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第11頁(yè)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用連續(xù)8-12小時(shí)90%與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合10%為含有活性游離型一、體內(nèi)過(guò)程藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第12頁(yè)影響CBG合成原因

雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可松降低肝、腎疾病時(shí)CBG合成降低，游離型皮質(zhì)激素增多藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第13頁(yè)主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出可松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功效不全者，須給予氫化可松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑適用需加大皮質(zhì)激素劑量藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第14頁(yè)按其作用時(shí)間長(zhǎng)短，分為三類(lèi)：藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第15頁(yè)二、藥理作用

物質(zhì)代謝應(yīng)激保護(hù)“四抗”其它作用藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第16頁(yè)1、對(duì)物質(zhì)代謝影響（1）糖代謝（2）蛋白質(zhì)代謝（3）脂肪代謝（4）核酸代謝（5）水電解質(zhì)代謝（較弱）藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第17頁(yè)（1）糖代謝使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。機(jī)制：①促進(jìn)糖原異生（luconeogenesis）②減慢葡萄糖分解為CO2氧化過(guò)程③降低外周組織對(duì)葡萄糖攝取和利用藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第18頁(yè)（2）蛋白質(zhì)代謝

促進(jìn)蛋白質(zhì)分解；大劑量糖皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡。久用能致生長(zhǎng)減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第19頁(yè)促進(jìn)分解，抑制合成。血膽固醇↑，脂肪重新分布，向心性肥胖，致滿月臉、水牛背、四肢瘦小。（3）脂肪代謝藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第20頁(yè)

誘導(dǎo)特殊mRNA合成轉(zhuǎn)錄一個(gè)抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功效蛋白質(zhì)，抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)攝取，抑制合成代謝。（4）核酸代謝

促進(jìn)肝細(xì)胞各種RNA及蛋白酶合成，影響各種物質(zhì)代謝藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第21頁(yè)

較弱儲(chǔ)鈉排鉀（鹽皮質(zhì)激素樣）作用增加腎小球?yàn)V過(guò)率和拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道吸收和在腎小管重吸收，過(guò)多時(shí)可引發(fā)低血鈣。（5）水電解質(zhì)代謝藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第22頁(yè)

糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其它激素作用發(fā)揮創(chuàng)造有利條件。如：增強(qiáng)兒茶酚胺血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素升血糖作用2.增強(qiáng)對(duì)應(yīng)激抵抗力藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第23頁(yè)四抗作用：抗炎免疫抑制和抗過(guò)敏抗休克、抗內(nèi)毒素藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第24頁(yè)3、抗炎作用超生理劑量時(shí)出現(xiàn)，作用強(qiáng)大。

反抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥早期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;

炎癥后期延緩肉芽組織生成，預(yù)防瘢痕形成

同時(shí)可降低機(jī)體防御功效，造成感染擴(kuò)散、妨礙創(chuàng)口愈合藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第25頁(yè)【抗炎作用機(jī)制】

經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第26頁(yè)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)抗炎作用藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第27頁(yè)糖皮質(zhì)激素受體抗炎機(jī)制1.對(duì)炎癥抑制蛋白及一些靶酶影響①誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID作用靶點(diǎn)不一樣）②抑制NO合成酶和COX-2表示藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第28頁(yè)前列腺素代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類(lèi)藥品非甾體類(lèi)抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶

cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第29頁(yè)2.對(duì)細(xì)胞因子作用①抑制各種炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表示③影響效應(yīng)發(fā)揮3.造成炎性細(xì)胞凋亡藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第30頁(yè)非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過(guò)敏）機(jī)制

--與細(xì)胞膜類(lèi)固醇受體相關(guān)，不經(jīng)過(guò)胞漿受體

--細(xì)胞質(zhì)受體受體外成份介導(dǎo)信號(hào)通路

--生化效應(yīng)改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)（不降低細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第31頁(yè)4、免疫抑制和抗過(guò)敏作用

免疫抑制作用①抑制巨噬細(xì)胞反抗原吞噬和處理；②抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)生物合成，加速淋巴細(xì)胞破壞和解體→血中淋巴細(xì)胞降低；③抑制漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化為B淋巴細(xì)胞④干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下分裂和增殖；⑤經(jīng)過(guò)強(qiáng)大抗炎作用介導(dǎo)。

治療量—抑制細(xì)胞免疫；大劑量—抑制體液免疫。

抗過(guò)敏作用降低肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-HT等，降低過(guò)敏介

質(zhì)釋放。

藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第32頁(yè)5.抗休克、抗內(nèi)毒素作用（大劑量）

作用機(jī)制①擴(kuò)張痙攣收縮血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;②抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性—擴(kuò)管，改進(jìn)微循環(huán);③穩(wěn)定溶酶體膜，降低心肌抑制因子MDF形成;MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量降低，內(nèi)臟血管收縮④提升機(jī)體對(duì)Ｇ－內(nèi)毒素耐受力。對(duì)Ｇ＋產(chǎn)生外毒素?zé)o效藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第33頁(yè)6、其它作用（1）退熱作用抑制體溫中樞對(duì)致熱原反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、

降低內(nèi)源性致熱原釋放藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第34頁(yè)

刺激骨骼，造血功效上升，紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提升纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；提升中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功效下降；外周血淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量降低

（2）血液與造血系統(tǒng)藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第35頁(yè)

降低腦中γ–氨基丁酸濃度，提升中樞興奮性，致激動(dòng)、失眠。誘發(fā)精神失常、誘發(fā)癲癇（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)

胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提升食欲，促進(jìn)消化。大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍。（4）消化系統(tǒng)藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第36頁(yè)抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解→骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。（5）骨骼（6）心血管系統(tǒng)增強(qiáng)心血管系統(tǒng)對(duì)其它活性物質(zhì)反應(yīng)性。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第37頁(yè)糖皮質(zhì)激素劑量與作用機(jī)體分泌生理狀態(tài)應(yīng)激狀態(tài)藥理劑量物質(zhì)代謝應(yīng)激保護(hù)作用藥理作用（外源性）藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第38頁(yè)急、慢性腎上腺皮質(zhì)功效減退癥腺垂體功效減退腎上腺次全切除術(shù)后先天性腎上腺增生癥1.替換療法：小劑量三、臨床應(yīng)用藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第39頁(yè)2、感染性炎癥（1）嚴(yán)重急性感染適合用于中毒性感染或同時(shí)伴有休克者。目標(biāo)：緩解癥狀，度過(guò)危險(xiǎn)期；注意：適用足量抗生素，病毒、真菌感染不用。（2）預(yù)防炎癥后遺癥消炎止痛，防治主要器官粘連或產(chǎn)生瘢痕。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第40頁(yè)（1）本身免疫性疾?。猴L(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥；

（2）過(guò)敏性疾?。貉宀。瑒兠撔云ぱ?，頑固哮喘，血管神經(jīng)性水腫；

（3）異體器官移植術(shù)后排斥常與免疫抑制劑適用。3、免疫性疾病藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第41頁(yè)感染中毒性休克---首選

在有效抗菌藥品治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量過(guò)敏性休克---次選，與首選藥腎上腺素適用心源性休克---結(jié)合病因治療低血容量性休克---補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)，適用超大劑量糖皮質(zhì)激素4、抗休克治療針對(duì)病因治療同時(shí)，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量，見(jiàn)效后馬上停藥藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第42頁(yè)急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞降低、血小板降低，停藥易復(fù)發(fā)。5、血液病：藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第43頁(yè)

皮膚?。浩ぱ住裾?，肛門(mén)瘙癢等眼部疾病：結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎

肌肉韌帶勞損6、局部應(yīng)用藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第44頁(yè)四、不良反應(yīng)1、長(zhǎng)久大量應(yīng)用引發(fā)不良反應(yīng)消化系統(tǒng)并發(fā)癥；誘發(fā)或加重感染；醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)綜合癥；心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；骨質(zhì)疏松，無(wú)菌性骨壞死；肌肉萎縮，傷口愈合延遲；糖尿病；精神失常；兒童生長(zhǎng)遲緩；眼壓升高，白內(nèi)障。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第45頁(yè)其它：負(fù)氮平衡；骨質(zhì)疏松；食欲增加；低血鉀；高血糖傾向；消化性潰瘍；欣快（有時(shí)出現(xiàn)抑制及情緒不穩(wěn)定）其它藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第46頁(yè)2、停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全：下丘腦垂體前葉腎上腺糖皮質(zhì)激素CRHACTH++---長(zhǎng)負(fù)反饋短負(fù)反饋抗炎、免疫抑制外源性糖皮質(zhì)激素-3-5個(gè)月恢復(fù)6-9個(gè)月恢復(fù)藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第47頁(yè)機(jī)制：長(zhǎng)久大劑量使用GS，反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸，致腎上腺皮質(zhì)萎縮。表現(xiàn)：

減量過(guò)快或突然停藥，尤其又遇上應(yīng)激情況時(shí)，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等。防治：

遲緩?fù)Ｋ?，停藥后連續(xù)應(yīng)用ACTH7天，停藥1年內(nèi)遇應(yīng)激情況，及時(shí)投與足量GS。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第48頁(yè)對(duì)激素依賴(lài)病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥或減量過(guò)快（2）反跳現(xiàn)象防治：加大劑量再進(jìn)行治療癥狀緩解后遲緩減量、停藥藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第49頁(yè)用藥護(hù)理長(zhǎng)久用藥：兩壓：血壓、眼壓兩血：血鈉、血鉀兩便：大便（黑便）、小便（尿糖）飲食調(diào)整二低二高二補(bǔ)低鹽低糖，高蛋白高維生素，補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣防停藥反應(yīng)：不能突停，逐步減量先用抗生素，后用激素先停激素，后停抗生素藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第50頁(yè)五、糖皮質(zhì)激素禁忌證不能對(duì)因治療感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴(yán)重精神病和癲癇、活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦等。病情危急適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過(guò)去后，盡早停藥或減量藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第51頁(yè)垂體前葉功效減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功效不全普通維持量，可松10-20mg/d1.小劑量替換療法六、使用方法與療程藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第52頁(yè)用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克。2.大劑量沖擊療法氫化可松：首劑200～300mg，每日1g，后逐步減量，不超出3天。宜適用氫氧化鋁凝膠防治急性消化道出血。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第53頁(yè)3、普通劑量長(zhǎng)久療法

結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘等慢性病。中效潑尼松口服，顯效后逐步減量，直至最小維持量，療程6－12個(gè)月。維持量使用方法標(biāo)準(zhǔn)：適應(yīng)GS分泌規(guī)律，降低對(duì)腎上腺皮質(zhì)軸抑制作用，將治療作用與副作用分離。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第54頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素分泌晝夜節(jié)律0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，早晨8-10時(shí)最高，此節(jié)律性改變受ACTH影響。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第55頁(yè)維持量使用方法①每日清晨給藥法氫化可松正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period氫化可松氫化可松適合用于短效類(lèi)GS。血漿17-羥類(lèi)固醇ug/100ml藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第56頁(yè)維持量使用方法②隔日清晨給藥法適合用于中效類(lèi)GS。血漿17-羥類(lèi)固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period潑尼松潑尼松藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第57頁(yè)小結(jié)1、GS作用廣泛2、GS臨床應(yīng)用廣泛

---開(kāi)寫(xiě)處方最頻繁藥品3、不適當(dāng)或長(zhǎng)久大量應(yīng)用造成各種不良反應(yīng)

一次單劑量甚至是大劑量時(shí)，安全；短療程（一周以?xún)?nèi)）未必有害；一周以上，不良反應(yīng)呈時(shí)間、劑量相關(guān)性增多。藥理學(xué)皮質(zhì)激素類(lèi)藥物第