注射劑的特點專家講座

注射劑特點

(一)藥效快速作用可靠

(二)適合用于不宜口服藥品

(三)適合用于不能口服給藥病人

(四)能夠產(chǎn)生局部定位作用（五）緩釋1注射劑的特點第1頁缺點

1.使用不便且注射疼痛2.制造過程復(fù)雜2注射劑的特點第2頁給藥路徑

(一)靜脈注射靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注。油溶液和普通混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能造成紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀藥品，均不宜靜脈給藥。(二)脊椎腔注射其滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，體積在10ml以下?？鼓[瘤藥品采取動脈內(nèi)注入，直接進入靶組織，提升了藥品療效。3注射劑的特點第3頁(三)肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射一次劑量普通在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液均可作肌內(nèi)注射。(四)皮下注射注射于真皮和肌內(nèi)之間，藥品吸收速度稍慢，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液。(五)皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，慣用于過敏性試驗或疾病診療，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。4注射劑的特點第4頁注射劑質(zhì)量要求

(一)無菌

(二)無熱原

(三)澄明度

(四)安全性

(五)滲透壓

(六)pH

(七)穩(wěn)定性

(八)降壓物質(zhì)5注射劑的特點第5頁注射用水注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水

純化水為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得供藥用水，不含任何附加劑。不得用于注射劑配制。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得水。滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得水。滅菌注射用水主要用于注射用滅菌粉末溶解或注射液稀釋劑。制藥用水包含純化水、注射用水與滅菌注射用水。6注射劑的特點第6頁注射用水質(zhì)量要求在《中國藥典》年版中有嚴格要求。除普通蒸餾水檢驗項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合要求外，還必須經(jīng)過熱原檢驗。

7注射劑的特點第7頁

熱原性質(zhì)(1)耐熱性(2)濾過性(3)水溶性(4)不揮發(fā)性(5)其它被強酸、強堿、強氧化劑、超聲波破壞。8注射劑的特點第8頁污染熱原路徑

(1)從溶劑中帶入，(2)從原料中帶入(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入(4)制備過程中污染(5)從輸液器帶入9注射劑的特點第9頁熱原除去方法

(1)高溫法(2)酸堿法(3)吸附法(4)離子交換法(5)凝膠濾過去(6)用反滲透法經(jīng)過三醋酸纖維膜除去熱原（7）超濾法也能除去熱原。10注射劑的特點第10頁其它注射用溶劑

(一)乙醇濃度可高達50%，如氫化可松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超出10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。(二)甘油利用它對許多藥品含有較大溶解性特點，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。慣用濃度普通為1～50%。

11注射劑的特點第11頁

(三)丙二醇即1,2-丙二醇，高溫下(250℃以上)可被氧化，其特點是溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。慣用濃度為1%～50%。(四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300,400(此數(shù)字表示平均分子量)，PEG300慣用濃度為1%～50%。(五)苯甲酸芐酯

(六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)

12注射劑的特點第12頁附加劑

增溶劑、助溶劑、濕潤劑或乳化劑：

螯合劑：抗氧劑：抑菌劑：

緩沖劑：助懸劑：等滲調(diào)整劑：填充劑：穩(wěn)定劑：保護劑：局麻劑(止痛劑)：13注射劑的特點第13頁增溶劑、濕潤劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.214注射劑的特點第14頁助懸劑：用量

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.215注射劑的特點第15頁緩沖劑：用量

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.0616注射劑的特點第16頁螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.117注射劑的特點第17頁抑菌劑：用量苯甲醇1～2對羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.0118注射劑的特點第18頁穩(wěn)定劑：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.419注射劑的特點第19頁20注射劑的特點第20頁安瓿質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系

(1)安瓿玻璃應(yīng)無色透明，(2)應(yīng)含有低膨脹系數(shù)這種優(yōu)良耐熱性，(3)要有足夠物理強度(4)應(yīng)含有高度化學穩(wěn)定性(5)熔點較低，(6)不得有氣泡、麻點及砂粒。21注射劑的特點第21頁玻璃組成三種玻璃：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃。中性是低硼硅酸鹽玻璃：作為近中性或弱酸性注射劑容器。含鋇玻璃：可作堿性較強注射劑容器。含鋯玻璃：系含少許氧化鋯中性玻璃，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。22注射劑的特點第22頁

安瓿檢驗安瓿切割與圓口

安瓿洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理。普通使用離子交換水，質(zhì)量較差安瓿須用0.5%醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。

23注射劑的特點第23頁安瓿洗滌法甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種1.甩水洗滌法甩水洗滌法將安瓿經(jīng)灌水機灌滿濾凈水，再用甩水機將水甩出，如此重復(fù)三次。2.加壓噴射氣水洗滌法它是利用已濾過蒸餾水與已過濾壓縮空氣由針頭噴入安瓿內(nèi)交替噴射洗滌。24注射劑的特點第24頁安瓿干燥或滅菌普通要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌安瓿則須用180℃干熱滅菌1.5小時。

25注射劑的特點第25頁26注射劑的特點第26頁(一)注射液配制1.原輔料質(zhì)量要求與投料計算供注射用原料藥，有時不易取得專供注射用規(guī)格原料。

活性炭要使用針劑用炭。原料按處方要求計算其用量。27注射劑的特點第27頁2.配制用具選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋能夠通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要馬上刷洗潔凈，玻璃容器可加入少許硫酸清潔液或75%乙醇放置。28注射劑的特點第28頁3.配制方法配液方式有兩種，稀配法濃配法配制所用注射用水其貯存時間不得超出12小時。配制油性注射液普通先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進行配制。

29注射劑的特點第29頁劇毒藥品注射液，配制時要尤其細心，有些儀器宜分開使用。對于不易濾清藥液可加0.1%～0.3%活性炭或經(jīng)過鋪有炭層布氏漏斗。也可加入紙漿或紙漿混炭過濾，效果很好。30注射劑的特點第30頁(二)注射液濾過1.濾器種類與選擇(1)垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。依據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號，垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前預(yù)濾。6號作無菌濾過。(2)砂濾棒、板框壓濾器與微孔濾膜濾器31注射劑的特點第31頁微孔濾膜微孔濾膜在注射劑應(yīng)用較多，慣用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜等。濾膜應(yīng)進行相關(guān)性能測定。微孔濾膜性能測定；通常主要測定孔徑大小，孔徑分布、流速等?？讖酱笮y定普通用氣泡法，每種濾膜都有特定氣泡點，它是濾膜孔隙度額定值函數(shù)，是推進空氣經(jīng)過被液體飽和膜濾器所需壓力。32注射劑的特點第32頁安瓿封口要嚴密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡。因為拉封封口嚴密，不會象頂封那樣易出現(xiàn)毛細孔，故當前多主張拉封。粉末安瓿或含有廣口其它類型安瓿，都必須拉封。33注射劑的特點第33頁高純度氮可不經(jīng)處理，純度差氮氣可先經(jīng)過緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%高錳酸鉀溶液處理。

二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液洗氣瓶處理。34注射劑的特點第34頁純度差氮氣緩沖瓶硫酸堿性焦性沒食子酸1%高錳酸鉀安瓿35注射劑的特點第35頁二氧化碳濃硫酸硫酸銅溶液1%高錳酸鉀溶液50%甘油溶液安瓿36注射劑的特點第36頁37注射劑的特點第37頁我國對澄明度檢驗要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢驗判斷標準要求。38注射劑的特點第38頁熱原檢驗

熱原檢驗當前各國藥典法定方法仍為家兔法。選取家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原反應(yīng)和人是相同。詳細試驗方法和結(jié)果判斷標準參看《中國藥典》年版二部附錄。39注射劑的特點第39頁鱟試驗法鱟試驗法：其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)變形細胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間凝集反應(yīng)。因為鱟細胞中含有一個凝固酶原和一個凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成含有活性凝固酶，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。40注射劑的特點第40頁鱟試驗法鱟試劑(普通0.1～0.2ml)供試品(普通0.1～0.2ml)37C水浴中培育60分鐘37C水浴中培育60分鐘觀察結(jié)果41注射劑的特點第41頁42注射劑的特點第42頁注射劑舉例(一)鹽酸普魯卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)處方0.5%2%鹽酸普魯卡因5.0g20.0g氯化鈉8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸適量適量注射用水加到1000ml1000ml制法取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)整pH，再加水至足量，攪勻，過濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當延長滅菌時間(100℃45分鐘)。作用與用途本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導(dǎo)麻醉。注解(1)本品為酯類藥品故易水解。影響本品穩(wěn)定性原因及處理方法參看第五章相關(guān)部分。確保本品穩(wěn)定性關(guān)鍵是調(diào)整pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。(2)氯化鈉用于調(diào)整等滲，試驗表明還有穩(wěn)定本品作用。未加氯化鈉處方，一個月分解1.23%，加0.85%氧化鈉僅分解0.4%。(3)極少數(shù)病人對本品有過敏反應(yīng)，故用藥前問詢病人過敏史或做皮內(nèi)試驗(0.25%普魯卡因溶液0.1ml)。43注射劑的特點第43頁制法取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)整pH，再加水至足量，攪勻，過濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當延長滅菌時間(100℃45分鐘)。

作用與用途

本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導(dǎo)麻醉。44注射劑的特點第44頁注解(1)本品為酯類藥品故易水解。確保本品穩(wěn)定性關(guān)鍵是調(diào)整pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。(2)氯化鈉用于調(diào)整等滲，試驗表明還有穩(wěn)定本品作用。未加氯化鈉處方，一個月分解1.23%，加0.85%氧化鈉僅分解0.4%。(3)極少數(shù)病人對本品有過敏反應(yīng)，故用藥前問詢病人過敏史或做皮內(nèi)試驗(0.25%普魯卡因溶液0.1ml)。45注射劑的特點第45頁

維生素C注射液(抗壞血酸)(VitaminCinjection處方維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml46注射劑的特點第46頁制法在配制容器中，加配制量80%注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)整藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮氣流下灌封，最終用100℃流通蒸氣15分鐘滅菌。47注射劑的特點第47頁(1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以防止疼痛。同時碳酸氫鈉起調(diào)整pH作用，以增強本品穩(wěn)定性。(2)維生素C水溶液與空氣接觸，自動氧化成脫氫抗壞血酸。(3)本品穩(wěn)定性與溫度相關(guān)。，故以100℃15分鐘滅菌為好。但操作過程應(yīng)盡可能在避菌條件下進行，以防污染。48注射劑的特點第48頁輸液種類1.電解質(zhì)輸液2.營養(yǎng)輸液

3.膠體輸液

4.藥品輸液

49注射劑的特點第49頁正常人體液中陽離子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5mEq/L)、K+(5mEq/L)、Mg2+(3mEq/L)，共產(chǎn)生149mmol/L滲透壓，故體液(包含血漿)滲透壓平均為298mosm，正常范圍為280～310mosm。50注射劑的特點第50頁例1要制備等滲氯化鈉注射液1000ml，需要多少克氯化鈉：因為1mMNaCl可產(chǎn)生2mosm。產(chǎn)生298mosm,需要XmMNaCl,則1mM:2mosm=X:298mosmX=149mMNaCl重量=毫克分子數(shù)毫克分子量=14958.5mg=9g故0.9%氯化鈉注射液，就是等滲溶液。51注射劑的特點第51頁輸液生產(chǎn)工藝

52注射劑的特點第52頁輸液瓶應(yīng)用硬質(zhì)中性玻璃制成，物理化學性質(zhì)穩(wěn)定。除玻璃輸液瓶外，現(xiàn)已采取聚丙烯塑料瓶。此種輸液瓶耐水耐腐蝕，含有沒有毒、質(zhì)輕、耐熱性好、機械強度高、化學穩(wěn)定性強特點，能夠熱壓滅菌。還有采取塑料袋作輸液容器，該袋由三層塑料膜組成，內(nèi)層為聚乙烯，中層為聚酰胺，外層為聚丙烯。使用時不需加通氣管，降低了污染。53注射劑的特點第53頁橡膠塞質(zhì)量要求：①富于彈性及柔軟性；②針頭刺入和拔出后應(yīng)馬上閉合，能耐受屢次穿刺而無碎屑脫落；③具耐溶性，不致增加藥液中雜質(zhì)；④可耐受高溫滅菌；⑤有高度化學穩(wěn)定性；⑥對藥液中藥品或附加劑吸附作用應(yīng)達最低程度；⑦無毒性，無溶血作用。54注射劑的特點第54頁橡膠塞橡膠塞組成